为母添寿，坚持到底！母肺腺癌，骨转，脑转，靶向轮换，拼搏第一个5年！

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加油

猫有九条命

化疗相关乙肝病毒再激活的治疗

目前对于癌症患者抗乙肝病毒的药物主要是核苷及其类似物，包括：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和特诺福韦，但均无法完全清除 ＨＢＶ。

接受化疗的癌症合并慢性乙肝患者，抗 病 毒治疗的目的是在化疗开始前尽可能地减少 ＨＢＶ复制水平。大量临床研究及荟萃分析，证实：预防性应用拉米夫定可显著降 低 ＨＢＶ 再激 活、ＨＢＶ相关肝炎、ＨＢＶ 相关暴发性肝 炎 的 分 先 和 ＨＢＶ相关 死 亡 率。但 随着治疗时间的延长，ＨＢＶＤＮＡ 聚合 酶 ＹＭＤＤ 区域 发 生 突 变，可 产生继发耐药。研究显示，拉米夫定单药用于慢性乙肝患者（非癌症患者），１年后耐药率为２４％，５年后为６５％～７０％，因此不推荐用于长程治疗。对那些化疗时间短、肿瘤负荷低、乙肝无症状ＡＬＴ 正常的慢性感染者，预计只需要治疗很短的时间，可以使用拉米夫定。但 对 于 需 要 对 ＡＬＴ和 ＨＢＶＤＮＡ 水平随访６～１２个月后，才停止抗病毒治疗的患者，化疗期间拉米夫定的基因型耐药率（基因突变导致的耐药）高达１５％，可发生严重 ＨＢＶ 再激活肝炎和肝功能衰竭。

新型抗病毒药（恩替卡韦、阿德福韦、替 诺 福韦）在癌症 患 者，尤 其 是 高 ＨＢＶ ＤＮＡ 水平 患 者中，是很有前景的预防性治疗药物，均可通过抑制 ＨＢＶ ＤＮＡ 聚合 酶 等 环 节 干 预 ＨＢＶ 的复制，其巨大优点是耐药率几乎 为０％。特别 对于基线 ＨＢＶ ＤＮＡ 水平 较 高，预 计 化 疗 时 间 较长，而需要长程抗病毒治疗的患者，这种优点尤为突出。恩替卡韦相比拉米夫定抗病毒效力更好，病毒学突破发生率和耐药率更低。据报道，淋巴瘤伴 ＨＢＶ 感染患者接受恩替卡韦治疗，ＨＢＶ 再激活、推迟化疗发生率均接受比拉米夫定治疗者明显降低。但同时也发现，恩替卡韦与撤药后ＨＢＶ 感染 复 发 密 切 相 关。我国《慢 性 乙 型 肝炎防治指南（２０１０年）》建议对于预期疗程小于等于１２个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定；对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦。

接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，停 用 核苷类药 物，有 可 能 ＨＢＶ 复发，甚 至 病 情 恶 化，导致肝衰竭，成为一个不可忽视的问题。目前使用预防性抗病毒药物的持续时间尚未定了。目前认为，抗病毒治疗持续时间的长短取决于抗病毒药物和免疫抑制剂的强度和计量，以及宿主和病毒因素。大多数认为，应提供抗病毒治疗直到宿主的免疫系统完全恢复。

Ｈｕｉ等进 行 一 个 前 瞻 性 研 究，４６ 名 ＨＢ－ｓＡｇ阳性的血液系统恶性肿瘤患者，接 受 拉 米 夫定预防治疗持续到化疗结束后３个月，在拉米夫定撤药后乙 肝 病 毒 再 激 活 发 生 率 为 ２９％。分析这项研 究 发 现，ＨＢＶ ＤＮＡ≥２０００ＩＵ／ｍＬ 的患者，与＜２０００ＩＵ／ｍＬ 患者 相 比，再 激 活 风 险 更高（５０％ｖｓ１０％）；ＨｂｅＡｇ阳性患者在拉米夫定撤药后，更易发生 ＨＢＶ 再激活。由此可见，预防疗法不能在化疗停止后立即结束，长程的预防疗法可以防止病毒重燃。目前推荐：当抗病毒药物持续到化疗 完 成１２个月 后、原 本 升 高 的 ＡＬＴ恢复到正 常 水 平、ＨＢＶ ＤＮＡ 转阴 后，可 以 考 虑停止抗病毒药物。我国《慢性乙型肝炎防治指南（２０１０年）》建议化疗和免疫抑制剂治疗停止后应根据患 者 病 情 决 定 停 药 时 间：对 于 基 线 ＨＢＶＤＮＡ＜２０００ＩＵ／ｍＬ 的患者，在化疗或免疫抑制剂治疗后，应当持续治疗６个月；对于基线 ＨＢＶＤＮＡ≥２０００ＩＵ／ｍＬ 的患者，

应当持续治疗到和免疫功能 正 常 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 同 样 的 停 药 标准。而 欧 洲 《慢 性 ＨＢＶ 感 染 的 管 理 （２０１２年）》推荐治疗终止时间为免疫抑制剂治疗结束后１２个月。

问题与展望化疗可能导致乙肝病毒再激活，引起 严 重 肝损伤，影响化疗进程，甚至危及生命。化疗前应用抗病毒药物预防治疗，可以预防这种潜在的致命性的并发症。因此接受化疗治疗的病人，应常规筛查 ＨＢＶ。目前关于抗病毒预防治疗的 研 究 大部分是关于拉米夫定的。尽管拉米夫定疗效好，但是长期 应 用 后 耐 药 的 发 生 导 致 再 激 活 不 容 忽视。虽然恩替卡韦的出现部分解决了长期用药耐药的问题，但撤药后的病毒再激活问题随之出现。

虽然目前有大量临床研究，但多集中在血液系统肿瘤，其他肿瘤的病毒再激活规律，用药时机，药物选择，停药时机的选择等多方面问题，有待进一步的探索。

桃子爸爸

你好，请问你妈妈骨转有骨痛感受吗，吃易瑞沙对骨痛有效吗

猫有九条命

桃子爸爸 发表于 2018-12-16 21:18
你好，请问你妈妈骨转有骨痛感受吗，吃易瑞沙对骨痛有效吗

我家一开始用易有效，
实际如易无效骨转多数还有一个原发met扩增存在！连合克挫替尼就好  ，比较简单！

猫有九条命

1型呼吸衰竭和2型呼吸衰竭
1型呼吸衰竭和2型呼吸衰竭在症状表面上没有太大的区别，都是会造成换气障碍和二氧化碳潴留，想要有效对其进行对应分类，就必须要通过内部二氧化碳的潴留情况，以及氧气压和二氧化碳压力性的指标变化进行对应了解后，也就能够进一步有效判断。

呼吸衰竭是指身体由于各种原因导致肺勇气以及换气功能存在明显的障碍后，使气体在进行交替期间出现异常损害，并且会导致身体内部容易出现缺氧性异常或是导致二氧化碳潴留情况，从而在后期对于生理功能上造成极大的影响，同时在代谢功能上也会存在极大的紊乱现象。
呼吸衰竭是可以分为1型和2型这两种不同类型，而这两种类型在本质上虽然会有所不同，但是对于换气状态的影响都是很严重的，所以在处于病变这个过程中，如果单纯靠症状进行判断的话，是无法区分1型呼吸衰竭和2型呼吸衰竭的。毕竟它们在细节上的某些方面是有所不同，但是表现症状却是一致的，所以想要针对病变情况有效治疗和处理，必须要通过详细的检查而了解并判断个人的类型，才能使治疗效果更为显著。
1型呼吸衰竭和2型呼吸衰竭虽然症状基本无差别，但是它们两者间的区分有：1型指的是缺氧并不伴二氧化碳潴留，并且氧分压小于60毫米贡汞柱;2型在缺氧期间也会伴有二氧化碳潴留，氧分压虽然与1型的压力性指标一致，但是二氧化碳分压却是大于50毫米汞柱。想要更好地判断类型，自然就需要在细节上有所注意才可以进行区分，并在后期能够对应治疗。
由上述可知，1型呼吸衰竭和2型呼吸衰竭在表面症状没有太大的区别变化，所以在判断它们的具体类型时，必须要根据是否伴随二氧化碳潴留的情况，同时在氧分压和二气化碳分压的指标不同而做出对应的判断，才能有效区分是1型还是2型，然后根据个人的情况而做好治疗措施，并最终取得根治性效果。

猫有九条命

如何正确使用家用氧气机
1.把主机装轮作落地式或装挂架贴墙悬挂在室外,装上采气过滤器。
2.按需要在墙上或支撑物上钉上供氧器插扣板,然后挂上供氧器。
3.用输氧管连接供氧器出氧接口,把供氧器的12V电源线与主机的12V电源线连接,如多个供氧器串联,只需增用三通接头即可,把管线用线扣固定。
4.把主机的220V电源线插入墙上插座,供氧器红灯亮。
5.请在湿化杯内加纯净水至指定位置。再把它装到供氧器出氧口上。
6.请将输氧管套到湿化杯出氧口上。
7.按下供氧器启动按钮,绿色指示灯亮,制氧机开始进入工作状态。
8.按医生之医嘱,调节流量至所需位置。
9.按吸氧面罩或鼻吸管包装说明图解挂好鼻插管或戴好面罩吸氧。
制氧机使用注意事项
(1)购买制氧机的病人应仔细阅读说明书后再使用。(2)使用制氧机时要避开明火,避免发生火灾。(3)在没有安装过滤器和滤网的情况下禁止开机。(4)清理制氧机、过滤器等或更换保险时切记切断电源。(5)制氧机要放置平稳,否则会增加制氧机运转的噪声。(6)湿化瓶中的水位不宜太高(水位以瓶体的一半为宜),否则瓶中的水易逸出或进入吸氧管。(7)制氧机较长时间不用时,请切断电源,倒掉湿化瓶中的水,制氧机表面擦拭干净,用塑料罩罩好,置于无阳光照射的干燥处保存。(8)制氧机开启工作时,切勿使流量计浮球置于零位上。(9)制氧机工作时,尽量置于室内清洁位置,距离墙壁或周围其它物体的距离不小于20厘米。(10)病人使用制氧机时,为防万一出现断电等故障,影响病人用氧而出现不测,请预备其它应急措施。(11)用制氧机灌装氧气袋时要特别注意,氧气袋灌满后一定要先拔掉氧气袋插管后,再关闭制氧机开关,否则易造成湿化瓶的水负压反吸进入制氧机,造成制氧机故障。(12)在运输和存放过程中,严禁横放、倒置、潮湿或阳光直射!随着便携式供氧装置的面世和家庭用氧源的发展,一些慢性呼吸系统疾病和持续低氧血症的病人可以在家中进行氧疗。家庭氧疗一般采用氧气瓶和制氧机,对改善病人的健康状况,提高他们的生活质量和运动耐力有显著疗效。但在家中进行氧疗时须注意以下问题: 1、合理选择吸氧时间。对严重慢性支气管炎、肺气肿,伴明确肺功能异常、氧分压持续低于60毫米汞柱的病人,每日应给予15小时以上的氧疗;对部分病人平时无或仅有轻度低氧血症,在活动、紧张或劳累时,短时间给氧可减轻“气短”的不适感。 2、注意控制氧气流量。慢阻肺病人一般为1~2升/分钟,且应调好流量再使用。因为高流量吸氧可加重慢阻肺病人的二氧化碳蓄积,引发肺性脑病。 3、注意用氧安全最重要。供氧装置应防震、防油、防火、防热。氧气瓶搬运时要避免倾倒撞击,防止爆炸;因氧气能助燃,故氧气瓶应放于阴凉处,并远离烟火和易燃品,至少距离火炉5米,距暖气1米。 4、注意氧气的湿化。从压缩瓶内放出的氧气湿度大多低于4%,低流量给氧一般应用气泡式湿化瓶,湿化瓶内应加1/2的冷开水。 5、氧气瓶内氧气不能用尽,一般需留1mPa,以防再充气时灰尘杂质进入瓶内引起爆炸。 6、鼻导管、鼻塞、湿化瓶等应定期消毒。
吸氧时机
血液是人体把营养物质及氧送抵全身各个组织的唯一手段,所以评价血氧中的含氧量就成为人体缺氧与否的重要手段。了解心血管如何完成将氧送达全身的工作可以帮助我们更好的掌握合理的吸氧时间。正常人的耗氧量在一天当中受各种因素影响变化很大,为了简单起见我们先排除其他外来因素只考虑正常人一天中氧气消耗和血氧浓度变化的特点。上图中可以看到,血氧饱和度在一天中,饭后和睡眠时会出现低谷。饭后的氧消耗量会比较大,因为肠胃蠕动剧烈,氧需求量比较大肠胃的血液供给相对平时要大很多,从而削弱了其他器官的血液供给,同时心脏的负荷变大。所以,我们饭后容易犯困特别是饱食后更容易犯困,而心脏不好的人会容易出现心悸,心率不齐的情况。此时可以适当吸氧,但是更重要的是合
理饮食7成饱对健康更有利。睡前吸氧是一天中的最好时机,首先从预防角度看,心血管疾病常常在深夜或者凌晨发作,睡前吸氧可以有效地预防心血管疾病的发作。其次利用氧气的镇静作用可以改善睡眠,尤其是精神紧张、大脑疲劳过度引起的失眠。

猫有九条命

蒙脱石散：使用“三讲究


蒙脱石散为肠黏膜保护剂和吸附剂，有吸附肠道毒素和保护肠黏膜的作用，临床可用于治疗急性或慢性腹泻，或辅助用于食管、胃、十二指肠疾病引起的相关疼痛症状。那么，此药的药理特点是什么？怎样正确服用？与其他药如何联用？可用于哪些特殊人群呢？

吸附特性

该药可吸附大肠埃希菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、金葡菌、轮状病毒及胆盐。

固定特性

蒙脱石散可对消化道内的病毒、细菌及其产生的毒素有强固定、抑制作用。

胃肠黏膜保护和修复特性

此药对消化道黏膜有覆盖能力，并可与黏液糖蛋白相互结合，进而增加黏液量、改善黏液质量及提高黏液内聚力和弹性，从而提高肠黏膜屏障对攻击因子的防御能力，最终发挥对消化道黏膜的保护和修复作用。

止痛特性

蒙脱石散有局部止痛的作用

此外，该药口服后不进入血液循环，和固定的攻击因子一起排出体外。其不改变大便颜色，也不改变正常的肠蠕动。但不可过量服用，否则易引起便秘。

一．用法用量的讲究

①用法：蒙脱石散会与食物黏附，而降低其附能力，因此建议饭前服用

②特殊用量：用于急性腹泻时，可减少腹泻次数与腹泻时间，但首次剂量需加倍。可将1袋即3g倒入50毫升温水中，搅匀后服用，但注意药物浓度不可过高或不均匀，以免影响疗效

二．与其他药联用的讲究

①与抗菌药联用：建议先用抗菌药，再服蒙脱石散，两药间隔至少1小时

原因：蒙脱石散一方面可对细菌、病毒及胆盐起有吸附作用，另一方面还可对消化道内的病毒、细菌及其产生的毒素有强固定、抑制作用。所以，先用抗菌药杀灭病原微生物后，再使用蒙脱石散吸附细菌或各种毒素，尤其是致病性革兰阴性菌内毒素。

②与微生态制剂（益生菌制剂）联用：建议先用蒙脱石散，再用微生态制剂（益生菌制剂），两药间隔至少1小时。

原因：蒙脱石散可将胃肠道内的细菌或病毒吸附掉，同时对消化道黏膜具有保护和修复作用，再服益生菌制剂恢复肠道正常菌群，改善菌群的紊乱。

若上述3种药联合，可先服抗菌药，再用蒙脱石散，最后用益生菌制剂，3药用药间隔至少1小时。

猫有九条命

贝伐单抗治疗恶性肿瘤相关不良反应的发生机制及处理方法

肿瘤生长和增殖过程中需要新生血管的形成，而血管内皮生长因子(VEGF)在其中起重要的作用。VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-BVEGF-C、VEGF-D 等多个相关因子，而在肿瘤新生血管形成中最重要的是 VEGF-A 因子，它可促进血管内皮细胞生长、增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体相结合，激活下游信号转导通路，最终促进新生血管的生成。贝伐单抗是与 VEGF 结合的重组人源化单克隆抗体，能与 VEGF-A 结合，阻止其与 VEGF 受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长。临床试验已证明，贝伐单抗与化疗联合可以显著提高转移性 的有效率，并延长患者的无进展生存期和总生存期。

因此，美国食品和药品管理局(FDA)于 2004 年批准用于临床，成为首个用于临床的靶向 VEGF 药物。随后的研究表明，贝伐单抗联合化疗对非小细胞肺癌、转移性乳腺癌及转移性肾癌等多种实体瘤有效。我国于 2010 年获批转移性结直肠癌的适应证。尽管国外的研究已经证明，贝伐单抗临床使用安全性良好，严重不良反应发生率低，相关不良反应与细胞毒药物无重叠，但是贝伐单抗作为靶向VEGF 药物，其特有的相关不良反应(如出血、胃肠道穿孔、动脉血栓等)发生率虽然低，但对极少数患者可能是致命的。为了使中国的肿瘤内科医生能及早认识贝伐单抗的不良反应，更好地在临床安全使用，我们对贝伐单抗在国内外临床应用后出现的相关不良反应的发生情况、可能机制、风险因素和临床处理措施等进行了综合分析，并报告如下。
高血压是贝伐单抗治疗中最常见的相关不良反应，发生率为 8％一 67％。但是，在所有的临床研究中，并无因高血压致死的病例报道。在贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的研究中，按美国癌症研究所的常规毒性判定标准，4 级高血压的发生率仅为 l％。在一项包含了 7 个临床研究的 Meta 分析中，高血压的总体发生率<16％。由于高血压的发生可增加其他不良反应(如血栓、蛋白尿及出血)的发生风险，因此，临床应用贝伐单抗时，需要重点关注相关高血压的预防和治疗。
贝伐单抗引起高血压的机制尚不明确，可能与外周循环阻力的增加有关，其作用机制可能为降低内皮细胞一氧化氮(NO)含量、降低外周微血管密度和促进肾微小动脉血栓形成。
血管内皮细胞合成和释放的 NO 是血管舒张因子，可作用于血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，血管扩张，从而起到调节血压的作用。VEGF—A 可作用于内皮细胞，促进 NO 的合成。而贝伐单抗作为 VEGF-A 抗体，阻碍了 NO 的合成，导致外周血管舒张功能障碍，外周循环阻力相应增加，进而引起血压升高。影响外周血管阻力的主要因素是外周小动脉和微动脉的血流阻力，其中毛细血管数量和面积的大小对其有显著影响。贝伐单抗抑制新生血管的形成，可降低外周微血管密度，从而增加外周血管阻力，使血压升高。有研究显示，25 例患者在贝伐单抗治疗 1个月后，其肱动脉内 NO 含量较治疗前明显降低。Mourad 等也证实，贝伐单抗可引起血管内皮系统功能障碍，导致微血管密度降低。18 例患者接受贝伐单抗治疗 6 个月后，均发生了内皮功能障碍和微血管密度降低，并伴随血压升高。贝伐单抗还可引起肾小球微血管血栓的形成，使肾小球入球和出球小动脉的血管张力
失去平衡，通过肾素．血管紧张素系统增加外周循环阻力，从而导致血压的升高。
有 6 例患者在接受贝伐单抗治疗后出现肾小球血栓性微血管病，停用贝伐单抗治疗后，患者症状均有所改善。在一项应用小鼠模型进行的研究中，当肾小球足细胞(分泌 VEGF 的主要细胞)的 VEGF 基因被敲除后，实验小鼠均发生了肾小球损害，出现了蛋白尿和高血压，病理提示为肾小球血栓性微血管病表现，这为贝伐单抗所致肾小球损害的机制提供了直接的实验室证据。
高血压的发生风险可能与以下因素有关：

(1)与患者年龄相关。患者年龄越大，发生风险越高。通过对 60 例 65 岁以上非小细胞肺癌患者接受贝伐单抗治疗后高血压的发生情况进行分析，结果显示，CTC 3 级以上高血压的发生率在年龄>75 岁组为 29％(6／21)，在 70～74 岁年龄组为 11％(2／19)，在 65—69 岁组为 lO％(2／20)。

(2)与贝伐单抗的使用剂量有关。在各个单独的临床研究中，并未观察到高血压的发生率与贝伐单抗剂量的相关性。但是 Meta 的分析表明，小剂量(每 2 周3.0 mg／kg 或 7.5mg／kg)贝伐单抗治疗时，发生高血压的相对风险比为 3.0；而大剂量(每 2 周 10 mg／kg 或 15 mg／kg)治疗时，发生高血压的相对风险比升至 7．5。因此，临床医生应更多的关注高龄(>75 岁)和接受大剂量贝伐单抗治疗患者的血压情况。
国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现高血压的处理方法：

(1)贝伐单抗不能用于未控制的高血压患者。对于既往有高血压病史的患者，在开始贝伐单抗治疗前，应保证血压控制在 150／100 mmHg 以下；对于有糖尿病或肾脏疾病(包括肾癌)的患者，血压应控制在 130／80 mmHg 以下。

(2)虽然贝伐单抗引起的高血压常发生于治疗的第 1 年，但也可以发生于治疗的任何时期，因此，在治疗期间内应持续监测血压。

(3)对治疗期间出现高血压的患者，应采用美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告(JNC7)指南进行评估和分级。

(4)基线检测患者的肾功能，包括尿蛋白和肌酐清除率，在最初治疗的 8 周内，需要每周检测 1 次，并在治疗过程中，每次用药前检测 1 次。

(5)应根据患者临床情况选择和调整降压药物。如果患者存在蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征，应给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素2 抑制剂；接受 CYP450 抑制剂治疗的患者不宜选择非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。

(6)硝酸异山梨酯(5 一 lO mg／d)可用于治疗新发的高血压，也可尝试用于之前控制欠佳的高血压患者。

(7)患者治疗过程中出现 CTC 2～3 级高血压，应暂停贝伐单抗，并给予降压药物治疗，直到血压恢复到治疗前水平或低于 160／100 mmHg，方可重新开始贝伐单抗的治疗。如患者的 CTC 3 级高血压经治疗 1 个月仍未控或出现高血压危象，则应永久停用贝伐单抗。
蛋白尿也是贝伐单抗治疗中常见的不良反应，多为无症状性蛋白尿。其在贝伐单抗低剂量组(每次<10 mg／kg)的发生率为 21％～4l％，在高剂量组(每次>lO mg／kg)的发生率为 18％一 63％，重度蛋白尿(CTC 3—4 级)的发生率<3％。但是在肾细胞癌中，3～4 度蛋白尿的发生率较高，为 6．5％一 7％。有研究显示，在贝伐单抗治疗后，黑种人高血压和蛋白尿的发生率为 50％，白种人为 33％。

在疗效上，黑种人的临床获益率为 67％，而白种人仅为 33％。
蛋白尿的发生机制与肾脏对蛋白的滤过功能有关。肾小球滤过膜是滤过作用的主要部位，由脏层上皮细胞、基底膜和内皮细胞组成。脏层上皮细胞又称为足细胞，胞体伸出伪足覆盖于肾小球基底膜，两相邻足突间的裂隙上覆有裂孔膜，其上分布许多小孔，仅可允许水和小分子物质自由透过，而大分子物质(如血浆蛋白等)不能自由通过。因此，裂孔膜的完整性是维持肾小球滤过屏障的主要决定因素。足细胞产生的 VEGF 对维持裂孔膜的完整性有重要作用。而贝伐单抗则通过抑制足细胞 VEGF 的表达，引起多种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增高，肾小球滤液中的蛋白质增多，如果超过了肾小管的重吸收能力，还可导致肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终导致蛋白尿。贝伐单抗引起蛋白尿的另一个机制是因其所致的高血压导致肾小球内压增高，滤过膜的通透性增加。
虽然贝伐单抗引起 4 级蛋白尿(即肾病综合征)的发生率较低，但由于这种肾损伤为不可逆的，临床上需严密监测，及时处理。影响蛋白尿的危险因素主要包括既往高血压病史或在使用贝伐单抗过程中出现相关的高血压、糖尿病病史以及针对肾细胞癌的治疗等。
国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现蛋白尿的处理方法：(1)定期检测尿常规或 24 h 尿蛋白定量：如贝伐单抗每 2 周给药 1 次，则每月检测；如每 3 周给药1 次，则每次给药前检测。(2)出现 CTC l 级蛋白尿可继续贝伐单抗治疗。(3)出现 CTC 2—3 级尿蛋白，需行 24 h 尿蛋白定量检测。当 24 h 尿蛋白≤2 g，可继续贝伐单抗治疗；24 h 尿蛋白>2 g，暂停贝伐单抗治疗；24 h 尿蛋白持续>2 g超过 3 个月，永久停用贝伐单抗。(4)出现 4 级蛋白尿(肾病综合征)，则永久性停用贝伐单抗。

血栓栓塞是肿瘤患者最常见的并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。贝伐单抗的使用进一步增加了血栓栓塞的风险。一项包含 5 个贝伐单抗临床试验、共 1745 例肿瘤患者的 Meta 分析结果显示，贝伐单抗组的动脉血栓事件发生率为 3.8％，对照组为 1.7％；贝伐单抗组脑血管意外和心肌梗死的发生率分别为 2．3％和 1．4％，而对照组分别为 0．5％和 0．7％。采用 Kaplan-Meier生存曲线法估计，加用贝伐单抗后，增加了动脉血栓栓塞事件的发生风险。一项包含 15 项随机对照研究、共 7956 例进展期恶性肿瘤患者的 Meta分析结果表明，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生率为 11．9％，重度栓塞(CTC 3～5 级)的发生率为 6．3％。与对照组相比，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生风险明显增加。进一步的分析表明，贝伐单抗治疗后，静脉血栓栓塞的发生风险主要与肿瘤类型有关，而不是贝伐单抗的使用剂量。贝伐单抗每周 2.5 mg／kg 剂量组的职1.3l(P=0.007)，每周 5 mg／kg 剂量组的 RR为 1.3l(P=0.04)。其中结直肠癌的静脉血栓发生率最高，为 19.1％(95％CI6.8一 19.9)；而肾癌的静脉血栓发生率最低，为 3％(95％CI1.6～5.5)。血栓栓塞发生率的增加与贝伐单抗引起内皮细胞改变、细胞因子释放及其他细胞的相互作用相关。贝伐单抗引起内皮细胞凋亡并抑制内皮细胞的再生，从而破坏了内皮细胞的完整性，血管内皮下的促凝血磷脂暴露和多种细胞因子的聚集可促进血栓形成；贝伐单抗引起 NO 和前列环素水平的降低，可促使血小板聚集；贝伐单抗通过介导产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度，从而增加血栓风险；贝伐单抗还能通过促进肿瘤组织释放促凝血物质，增加致炎细胞因子的释放，导致损伤和原位血栓形成。
针对发生动脉血栓的风险因素分析显示，既往有动脉血栓史的患者或年龄>65 岁的患者，应用贝伐单抗后，发生动脉血栓栓塞的风险增高。

因此，对于曾患动脉血栓和年龄>65 岁的患者，应慎用贝伐单抗。一项包含 3 个临床试验的回顾性分析表明，在贝伐单抗治疗的同时，使用小剂量阿司匹林治疗动脉血栓并不会增加患者的出血风险。另据 Meta 分析表明，贝伐单抗治疗的同时使用小剂量阿司匹林，虽然可能引起极轻微的出血反应，但可有效的预防动脉血栓形成。由此认为，在贝伐单抗治疗的同时，使用小剂量阿司匹林和全量华法令是安全的。但是，由于相关的数据较少，在临床使用抗凝药物的同时，应严密监测患者的状况。
国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现血栓栓塞的处理方法：(1)贝伐单抗治疗期间出现任何级别的动脉血栓栓塞，均应永久停用贝伐单抗。(2)对静脉血栓的处理应依据 2007 年美国临床肿瘤学会(ASCO)发布的静脉血栓预防和治疗指南。

(3)贝伐单抗治疗的患者，除外有出血或出血倾向者，可给予预防性抗凝治疗(低分子肝素钠或华法令)，并保持 INR 值<1.5。(4)一旦发生静脉血栓，应给予低分子肝素 5～10 d。如需长期抗凝，低分子肝素可使用 6 个月，保持 INR 值为 2～3。(5)在抗凝治疗过程中，应严密监测患者的出、凝血功能，并依据 INR 调整抗凝药物得使用剂量，以避免出血。

贝伐单抗导致的出血反应可发生于治疗的任何时期，主要为轻度的皮肤黏膜出血和与肿瘤相关的出血。轻度的皮肤黏膜出血大多为 CTC 1 级的鼻衄、牙龈出血或阴道出血，发生率为 20％一 40％；而与肿瘤相关的出血较少见，多发生于肺鳞癌及转移性结直肠癌，有时为重度，可致患者死亡。在相关的临床研究中，CTC 3-5 级出血反应的总发生率为 0.4％～5.O％。一项贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究中，重度出血反应的发生率为 9％(6／66)，其中发生治疗相关性死亡 4 例。分析原因，鳞癌是导致出血反应的主要原因。肺鳞癌易发生坏死和空洞，并且肿瘤常临近大血管，在贝伐单抗治疗前或在治过程中，可能存在相关的出血风险。为此，在随后进行的Ⅲ期非小细胞肺癌的临床研究中，肺鳞癌及有既往出血病史的患者被排除，结果显示，重度出血的发生率降为 1．9％。转移性结直肠癌的出血反应常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的Ⅲ期临床研究中，CTC 3—4 级出血反应发生率为 2．6％，其中原发灶位于直肠的出血反应发生率高于结肠(4％和 2％。

(1)一般认为，VEGF 刺激内皮细胞增值。导致凝血，或直接作用于血小板；而贝伐单抗抑制 VEGF，使受创伤后的内皮细胞更新能力下降，血管更易出血。

(2)VEGF 可以增加纤维蛋白酶原的表达和组织型纤溶酶原的活性，而贝伐单抗抑制 VEGF，可能造成凝血功能障碍。

(3)血小板是 VEGF 的载体，而贝伐单抗抑制 VEGF，可以直接导致血小板功能障碍而干扰止血。

(4)肿瘤相关的出血往往与肿瘤原发病灶的类型及浸润深度相关。

出血反应的高危因素还包括抗炎药物和(或)抗风湿药物治疗、抗凝治疗、既往放疗、动脉粥样硬化和中枢神经系统转移。一项回顾性的研究结果显术，85 例伴有中枢神经性转移的非小细胞肺癌患者在全脑放疗或手术后接受贝伐单抗治疗后，无中枢神经系统出血发生。另有研究表明，阿司匹林和华法林等抗凝药物的使用，并不增加 3—4 级出血反应的发生。
国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现出血反应的处理方法：

(1)贝伐单抗不能用于肺鳞癌或既往有出血病史(一次出血量多于半茶匙)的患者。

(2)对于有中枢神经系统转移的患者，在接受贝伐单抗治疗前，需进行针对
性预处理(手术或放疗)。

(3)对于出血体质或后天凝血功能障碍的患者，要慎用贝伐单抗。

(4)在使用贝伐单抗治疗过程中需定期检测出、凝血功能。
贝伐单抗治疗各类适应证肿瘤时，胃肠道穿孔的发生率为 0.3％-2.4％，其中转移性结直肠癌患者的胃肠道穿孔发生率可达 2％。在严重胃肠道穿孔患者中，约 l／3 者可导致致命的后果，占所有贝伐单抗治疗患者的 O.2％～1.O％。在中国进行的贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中，有 1 例患者出现 3 级胃肠道穿孔，发生率为 0．7％。一项包含 17 个贝伐单抗临床试验(其中 6 个结肠癌、4 个乳腺癌、2 个胰腺癌、2 个肾癌和 3 个非小细胞肺癌)、共 12 294 例患者的 META分析中，胃肠道穿孔的总发生率为 O．9％，贝伐单抗引起的相关不良反应的相对风险比为 2．14。胃肠道穿孔在肾癌中的发生率最高，在乳腺癌中的发生率最低。
胃肠道穿孔可能发生于胃、小肠或结肠的任何一个部位。一项结肠癌的回顾性研究结果显示，胃肠道穿孔与肿瘤坏死、胃溃疡、肠道憩室、肠道血管栓塞或化疗引起的肠炎等疾病有关。众所周知，贝伐单抗的作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，降低渗透性和组织间隙的压力，增加化疗药物的疗效，进而促进肿瘤
的退缩和坏死。如果在接受贝伐单抗治疗时，肿瘤已侵犯至胃肠道的浆膜层，那么后续的贝伐单抗治疗可引起肿瘤坏死改变，也就可能引起胃肠道穿孔。另一方面，贝伐单抗通过对胃肠道血管的抑制作用，导致缺血性胃肠道穿孔。有实验结果显示，在大鼠中使用 VEGF 抑制剂，可以显著降低小肠绒毛层的血管密度，导致肠壁微小穿孔的发生。此外，贝伐单抗也可以阻碍胃溃疡或肠道憩室的恢复。

目前，贝伐单抗引起胃肠道穿孔的确切原因还不清楚。对结肠癌单变量的分析表明，原发肿瘤未切除、贝伐单抗治疗前 1 个月内曾行结肠镜检查、或既往有局部放疗史等，都可能会增加胃肠道穿孔的风险。研究还表明，贝伐单抗引起的相关胃肠道穿孔与贝伐单抗的剂量有关。当贝伐单抗剂量为每周 2.5mg／kg 时，其风险比为 1．61；而贝伐单抗剂量每周为 5 mg／kg 时，其风险比为 2．67。穿孔风险与肿瘤的分期也有关。结肠癌患者接受贝伐单抗治疗后，胃肠道穿孔的风险最高，风险比为 3.1；而转移性结肠癌的风险比为 3.68。转移性结肠癌风险比升高的原因可能与肿瘤沿肠道生长的位置、既往肿瘤放疗野的炎症反应、手术或内镜对局部的创伤等有关。
虽然贝伐单抗引起胃肠道穿孔的发生率低，但死亡率较高，应引起临床重视。

首先，要确认患者是否存在胃肠道穿孔的高发风险，包括仔细询问患者既往病史中有无溃疡、憩室、放疗史及近期肠镜检查史原发病灶是否切除、是否存在胃肠道梗阻或既往多次手术史；其次，确认患者目前的肿瘤情况，包括了解肿瘤侵及血管壁的程度、腹部转移情况；再次，在使用贝伐单抗过程中，应严密监测，及早发现穿孔相关临床症状。因为穿孔多发生在贝伐单抗治疗的早期，通常是在使用贝伐单抗的前 6 个月内发生。如果患者一旦被确诊为胃肠道穿孔，应及时进行手术治疗。多数患者不需要手术治疗也无生命危险，但应注意及时给予胃肠减压、静脉营养支持和静脉输注抗生素等治疗。

FDA 对贝伐单抗引起的相关胃肠道穿孔的处理中明确提出，肿瘤患者一旦出现胃肠道穿孔，将永久停用贝伐单抗。但是，导致胃肠道穿孔的原因较多，并非都与贝伐单抗相关。多项研究结果表明，单纯化疗者也有胃肠道穿孔反应的发生。

所以，对部分患者而言，停用贝伐单抗，就意味着降低了患者的生存获益。因此，如果贝伐单抗确实已给患者带来生存获益，那么在处理好其潜在的风险疾病(如治愈溃疡，切除孤立的肿瘤和单个憩室)后，可以重新开始贝伐单抗的治疗。另外，有研究也表明，降低贝伐单抗的剂量也可以降低穿孔的风险。所以，对于重新开始贝伐单抗治疗的患者，要考虑降低贝伐单抗的剂量。
伤口愈合是一个复杂生物学过程，是由内皮细胞、血小板、凝血机制及新生血管形成等多个因素共同作用完成。VEGF 是参与组织修复和伤口愈合的重要因素，而抗 VEGF 治疗则会阻止新生血管的形成，从而导致术后伤口愈合的延迟以及伤口愈合综合征的发生。与贝伐单抗相关的伤口愈合综合征包括手术愈合伤口的裂开和手术伤口愈合的延迟。转移性结直肠癌的临床试验显示，在贝伐单抗开始治疗前 28—60 d 内接受过大手术的患者中，术后出血或伤口愈合综合征的发生风险并未见增加。但是，如果患者在手术的同时接受贝伐单抗的治疗，则在大手术后的 60 d 内，出血或伤口愈合综合征的发生率就会明显升高，发生率达10％～20％。为预防伤口愈合综合征的发生，在术后 28 d 内，不应开始贝伐单抗的治疗。虽然在停止贝伐单抗治疗与手术之间的最佳时间尚未确认，但是根据
贝伐单抗的半衰期(大约 20 d)及各项临床研究的数据，推荐贝伐单抗停用 5 周后再择期手术 r 川。贝伐单抗使用期间如需进行急诊手术，应详细评价手术可能对患者带来的获益和风险，并严密监测患者术后伤口愈合情况。
可逆性后脑白质病综合征是由于大脑半球后区脑白质血管源性水肿而引起的一系列临床症状，包括剧烈头痛、呕吐、意识模糊、双眼视力障碍和癫痫发作等，其诱发因素主要为急性血压升高(高血压脑病)、肾脏疾病、免疫抑制药物治疗以及化疗。头颅 MRI 为重要的诊断方法，其典型的表现为顶枕部白质水肿，T1低密度灶，12 高密度灶，皮层灰质有时也会受累。病变大多为双侧，极少数为单侧，一般无明显梗塞病灶。
贝伐单抗引起的可逆性后脑白质病综合征的发生率<0．1％，且文献均为个案报道。引起可逆性后脑白质病综合征的发生机制目前尚不明确，可能与贝伐单抗所致内皮细胞功能障碍、血脑屏障障碍及血管通透性增加有关，但也可能与贝伐单抗导致的高血压和血管痉挛有关。

由于可逆性后脑白质病综合征的临床和影像改变可以完全可逆，而重度后脑白质病综合征可能并发脑出血或脑梗死，因此，早期的诊断和治疗非常重要，一旦明确诊断，应立即停用贝伐单抗，并积极控制血压，大部分患者能完全恢复。
充血性心力衰竭即 CTC 2—4 级的左心室收缩功能异常。贝伐单抗引起充血性心力衰竭的总发生率为 1．7％，绝大部分患者为无症状的左心室射血功能下降。一项针对转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究结果表明，贝伐单抗联合化疗组的3～4 级充血性心力衰竭发生率为 0.8％，单纯化疗组为 O.3％。而在转移性结直肠癌的所有临床试验中，均无发生充血性心力衰竭的报道。分析认为，引起充血性心力衰竭的高危因素有心力衰竭病史、葸环类药物应用史和既往胸部放疗史。
据国外研究报道，如果患者在治疗中出现充血性心力衰竭，则应永久停用贝伐单抗。

临床研究报道，贝伐单抗引起的皮疹发生率为 34％～46％，表现为头部及后背部的红色丘疹，主要出现在贝伐单抗的输注过程中，无需处理，输注结束后能自行消失。但在所有的Ⅲ期临床研究中，均无类似的报道。
贝伐单抗引起输注过敏反应的发生率<3％，严重输注过敏反应发生率<0．2％。

药品说明书建议初次使用时，输注时间应>90 min，第 2 次输注时间>60 min，如均无过敏反应发生，此后输注时间可缩短为 30 min。Reidy 等认为，贝伐单抗使用剂量为 5m∥kg 时，输注时间>10 min 即安全可行。如治疗过程中出现输注过敏反应，应立即停止输注。
对于轻、中度的输注反应，可采取适当的对症和支持治疗；重度反应可能会引起致命的后果，一旦发生，应立即采用肾上腺素、静脉皮质激素和抗组胺药等治疗。
贝伐单抗治疗中还有一些罕见的严重不良反应，包括非穿孔性瘘管形成(食管气管瘘、气管胸腔瘘、胆瘘、阴道瘘及膀胱瘘)、下颌骨坏死、鼻中隔穿孔以及联合酪氨酸激酶抑制剂治疗时可能发生的微血管病溶血性贫血；其他罕见的、非严重不良反应有乏力、疼痛、腹泻、消化不良、口腔炎和厌食等。由于以上不良反应发生率极低，处理原则无特殊性。

迄今为止，全球已有 800 000 例患者接受过贝伐单抗的治疗。贝伐单抗治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和转移性肾癌等肿瘤的安全性已经得到多个大型临床研究的证实。总的来说，贝伐单抗引起的相关严重不良反应的发生率较低，但对胃肠道穿孔和动脉血栓等可能致命的不良反应，只要临床选择合适的患者，做好不良反应的预防，就可以有效地避免和减少其发生。高血压和蛋白尿等不良反应可能对贝伐单抗的疗效预测起到一定作用。另外，由于疾病进展是导致晚期结直肠癌患者死亡的首要原因，其影响远远超过药物的不良反应，而贝伐单抗显著的抗肿瘤效果和降低疾病进展风险的益处应该远远大于其不良反应带来的风险。因此，我们应该重视贝伐单抗的不良反应，但也要考虑到贝伐单抗给患者带来的获益，只有充分认识到这类药物的利弊，在临床制定治疗方案时，就不至于产生畏惧心理，而能从容决策。