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发表于 2018-10-28 00:14:08
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来自: 中国上海
Tepotinib(EMD1214063)
cMET扩增是EGFR-TKI耐药的第二种类型,约占20%左右,这是很庞大的患者群体。临床前数据显示,tepotinib可以克服MET异常活化引起的晚期NSCLC患者对EGFR-TKI的获得性耐药
2018年8月30日,JCO杂志在线发表的一项我作为PI的Ⅰb/Ⅱ期研究显示,联合EGFR抑制剂吉非替尼和cMET抑制剂capmatinib(INC280)可以达到47%的有效率。
我们开展了全球第一项比较tepotinib联合吉非替尼与化疗用于伴MET过表达(IHC3+)和/或MET扩增的EGFR突变型NSCLC复发患者的Ⅱ期随机试验,其临床意义非常显著。
研究筛选患者的生物标志物主要有两个:MET IHC3+和MET扩增。MET扩增患者包括两种:MET基因拷贝数≥5,MET/CEP-7比值≥2。这项研究发现,tepotinib联合吉非替尼在MET IHC3+和MET扩增患者中的治疗有效率分别为68.4%和66.7%。
在PFS方面,MET抑制剂使MET扩增患者的PFS达到21.1个月(化疗组4.2个月)。
这项研究的不足之处是试验提前终止。原本计划纳入156例患者,这项研究开始时,我们还不能使用二代测序技术,由于患者的检测手段较复杂,患者入组困难,在纳入55例患者后试验终止。
这项II期试验纳入MET+/EGFR+T790M–局部晚期或转移性Ⅳ期NSCLC亚洲患者,试验组患者口服 tepotinib(500mg,QD)和吉非替尼(250mg,QD),对照组静脉注射培美曲塞+顺铂化疗分层因素为MET阳性类型(IHC2+ vs IHC3+ vs MET扩增)和既往EGFR-TKI治疗。主要研究终点是研究者评估的无进展生存(PFS),次要终点为客观缓解率(ORR)和安全性。
最初计划入组156例患者,在入组55例患者后,由于识别符合标准的患者非常困难,试验提前终止。MET扩增定义为平均基因拷贝数≥5和/或MET / CEP-7拷贝数比≥2。
在意向性治疗(ITT)人群中,研究者评估的tepotinib+吉非替尼组的中位PFS为4.9个月,化疗组为4.4个月(HR=0.71; 90%CI: 0.36~1.39),PFS无明显改善。
tepotinib+吉非替尼使MET IHC3+亚组患者的中位PFS达到8.3个月,优于化疗组的4.4个月(HR=0.35; 90%CI: 0.17~0.74)。
在MET扩增患者中,tepotinib+吉非替尼组的中位PFS达到化疗组的5倍,分别为21.2个月和4.2个月(HR=0.17; 90% CI: 0.05~0.57)。
tepotinib+吉非替尼组和化疗组的ORR分别为45.2%和33.3%。MET过表达和MET扩增患者中观察到更高的ORR,MET IHC3+亚组的ORR分别为68.4%和33.3%;MET扩增亚组为66.7%和42.9%。
两组有100%的患者出现了治疗相关不良反应(TEAEs),但大多数AE为轻度至中度,严重TEAEs发生率分别为35.5%和34.8%。tepotinib+吉非替尼组有3例(9.7%)患者因TEAEs停止治疗,1例(3.2%)死亡,死亡与研究治疗无关。化疗组1例(4.3%)因TEAEs停止治疗,0例死亡。
研究结论:
tepotinib+吉非替尼组MET扩增患者的PFS优于化疗组(HR=0.17 [90% CI: 0.05~0.57]);可考虑MET扩增作为生物标志物筛查tepotinib治疗的患者。
tepotinib+吉非替尼组的ORR高于化疗组(45.2% vs 33.3%),MET IHC3+和MET扩增肿瘤的ORR最高(分别为68.4%和66.7%)。
tepotinib联合吉非替尼的耐受性良好,大多数AEs为轻度至中度。
Tepotinib:针对MET14,Tepotinib是美国默沙东公司研发的高选择性c-Met小分子抑制剂。
今年ASCO报告了Tepotinib治疗MET外显子14跳跃突变的研究数据。该研究纳入具有MET14跳跃突变但不具有EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者,首次接受治疗或曾接受治疗均可。
28例患者中,42.9%的患者获得部分缓解、21.4%的患者病情稳定。客观反应率为42.9%,疾病控制率为64.3%。反应的持续时间为12.39个月。从结果来看,Tepotinib治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者安全有效并且疗效与安全性均衡
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