为母添寿，坚持到底！母肺腺癌，骨转，脑转，靶向轮换，拼搏第一个5年！

猫有九条命

弥散功能下降, 导 致低氧血症。 慢性反

复感 染及一长期低 氧血 症引起 肺血 管

收缩, 血管壁 增厚, 肺 血管 闭塞, 血 管床

面积 减少, 导致肺 动脉高 压和肺 心病。

胸廓 畸形使支 气管扭 曲、 狭窄, 呼吸

道分 泌物 不易排 出,使 气道 阻力增 高,

加重 低 氧血症。

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胸廓畸形 与呼吸衰竭

  胸廓 畸形所 引起 的肺心病 呼吸衰竭临

床并 非罕见, 同慢性 阻塞性肺疾病所致

的呼 吸衰竭在 病理生 理和 临床处 置等

方面有所不 同胸廓畸形 患者 由于肺血管

结 构改变造成通气 血流 比例 失调, 与其

它原因所致 的呼 吸衰竭相 比较, 病情进

展快, 治疗 难度 大, 预后不 良本组 且 例

胸 廓畸 形中, 男 3 例, 女 8 例 ; 年龄 4

一 70 岁, 平 均 62.3 岁 ; 发生 胸廓 畸

形 的年 龄 13 一 64岁, 平均 36.7 岁。

胸廓畸形的种类: 左侧胸廓塌 陷合 并鸡胸

1 例, 左侧胸廓塌陷合并脊柱右侧弯曲 2

例, 脊柱后凸右侧弯曲 l 例,脊柱后 凸右侧

胸廓塌 陷 l 例, 右侧胸 廓塌 陷合并 脊柱

左侧弯 3 例,右侧胸 廓塌 陷合并 右上肺

实变 1 例, 右侧胸廓塌 陷胸膜广泛 肥厚

粘连 2列 。 此组 患者均 有慢性 咳嗽

咳痰,病程 4 一 40 年。 导致胸 廓畸形的

病因: 肺结核 5 例, 结核性胸膜炎 3 例,原

因不 明 3 例。6 例有吸烟 史。X 线 检

查仅显示右下肺 动脉干 增宽 2cml 例, 显

示心影狭 长 2 例, 其 余因胸膜肥厚钙化

及纵隔移位,心 影及大 血管形状不规 则显

示不清。6 例心电图出现典 型改变 (肺型

P 波, 电轴右偏,顺钟向转位, 右室肥厚 ),2

例顺钟向转位,3 例心电图仅表 现为窦速偶

发房 性 早 搏、 低 电 压改 变。9 例 血

气 分 析 aP C姚 21 一72 m m 飞。 全

部患 者住 院时 均有右 心衰体征。 确诊

肺 心病至死亡时间:2 年 2 例, 其余 9 例

均 于人 院时确诊为肺心 病,人 院至死亡

时间为 6 h 一 2 4 d (平均 8s d )。讨论 胸

廓 畸形通常是 由于脊柱韧带、 肌 肉等

支持结构遭受损 害, 使机体的重力和机械

的支持力失 去平衡 所致。 常见的病 因有

( l) 特 发性: 常发 生于儿 童期 ;( 2) 先 天

性: 常伴有其它先天性畸形,如脊柱裂、 肋

骨缺 如等 ;( 3) 遗传性: 属 于染色体显性

或隐性 遗传性 疾病 ;

( 4) 继 发性: 脊柱 结核、 脊髓灰质炎后

胸 膜广 泛纤维 化、 强制性脊柱炎后。胸

廓畸形 所致 呼 吸衰 竭 的病理 生 理:

胸 廓 畸形 尤 其是后、 侧弯 曲同时存在

对呼 吸循环功 能影 响较大, 一般 多 同

时伴有漏斗胸, 更加重对 呼吸循环功能 的

损 害。 本组 6 例严 重胸廓畸形伴脊柱后

凸或侧弯, 入 院时确诊 为肺 心病, 均 于

人院 6 一 24 h 内死亡。 胸廓畸形 引起

严重通气 功能 障碍, 主要以限制性通气功

能障碍为 主。 胸廓畸形使气管 扭曲变形,

肺内气体 分布不均, 血 管扭 曲变 形, 甚

至闭塞, 血流灌 注不均,造成局部 V / Q 比

例失调。 此外, 肺 内气体交换面积减少,

弥散功能下降, 导 致低氧血症。 慢性反

复感 染及一长期低 氧血 症引起 肺血 管

收缩, 血管壁 增厚, 肺 血管 闭塞, 血 管床

面积 减少, 导致肺 动脉高 压和肺 心病。

胸廓 畸形使支 气管扭 曲、 狭窄, 呼吸

道分 泌物 不易排 出,使 气道 阻力增 高,

加重 低 氧血症。

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治疗HER2突变肺癌
（含HER220ins）
招募了30名HER2突变体患者,其中26例患者为HER2突变的患者（25例患者为外显子20插入突变和1例患者为错义突变）和4例HER2扩增的肺癌患者。
HER2外显子20突变的肿瘤的26例患者中有3例患者具有部分反应PR，反应持续时间分别为3个月，11个月和14个月。 4例HER2扩增肿瘤患者未发生部分反应。 对于HER2突变患者，中位总生存期为dacomitinib开始后9个月，扩增时间为5至22个月。
20ins精准疗效分析
  该研究检测了44例EGFR外显子20插入突变患者，以及47例HER2基因20外显子插入突变的患者。44名EGFR基因20外显子插入突变患者中19种不同的插入突变类型，最常见的是768位至770位氨基酸重复（D770_N771insSVD）,其次突变是767位到769位氨基酸重复（V769_D770insASV）,这两种突变占比达到了36%。
在这些EGFR基因20插入突变中，一名患者是D770delinsGY，该患者使用达克替尼治疗产生部分应答。HER2的外显子20插入突变类型较少，最常见的是772位到775位氨基酸重复（A775_G776insYVMA），该突变占比是68.8%。这些HER2突变的患者，使用达克替尼治疗，仅有两名患者产生部分应答，他们的突变形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。
  另携带携带EGFR罕见 H773L/V774M复合突变NSCLC患者可使用奥西替尼并获得显著和持续疾病控制。
近日，由宁波第二医院赵国芳教授团队与世和基因合作在Lung Cancer（IF=4.294）杂志上，发表了一篇关于一例携带EGFR H773L/V774M罕见复合双突变的NSCLC患者，使用奥西替尼获得显著和持续疾病控制的病例报道，
文章首次描述了一例有30年吸烟史的50岁男性IV期肺腺癌患者，经NGS检测发现EGFR H773L/V774M复合突变，相比于EGFR 20外显子短片段插入的变异形式， 20外显子内的错义突变更为罕见，根据文献报道，773和774位氨基酸的复合突变只在大约1%的EGFR突变NSCLC中发现，这种突变类型的患者对于TKIs的响应情况目前尚不清楚，患者在前期化疗进展、吉非替尼单药治疗进展和吉非替尼联合贝伐单抗获得疾病稳定近10个月再次进展后，服用奥西替尼联合贝伐单抗疾病控制显著，观察到持续12个月的有效控制。
EGFR第 20外显子突变主要为插入突变，对一代EGFR-TKI如吉非替尼和厄洛替尼不敏感，对二代TKIs如阿法替尼中度敏感。除插入突变外，20外显子还包括S768I、V769L和R776H等错义突变，但它们对于EGFR功能的改变和临床意义仍大部分未知。EGFR H773L/V774M位于与20外显子插入突变相同的环区域，代表了一小部分EGFR突变的患者，并且这种EGFR突变尚未得到充分地研究。本研究报道了一例携带EGFR H773L/V774M复合突变的患者对不同的EGFR-TKI显示出了不同的临床响应：这种突变可能对一代TKI吉非替尼不敏感，但可以被三代TKI 奥西替尼抑制。

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卡博替尼用于经克唑替尼治疗后耐药的ROS1融合肺癌患者

  ROS1 融合是继 EGFR 突变、ALK 融合肺癌之后又一类可以从 TKI 治疗中获益的肺癌分子亚型，在全部肺癌患者中占比 1-2%。
  ROS1融合：染色体重排导致 ROS1 与多种不同结合体发生融合，产生有持续活性的激酶，从而激活 MAP 激酶、STAT3、和磷酸酰肌醇 3- 激酶（PI3K）通路，其中包括了细胞转化。
                    案例一

病情导入：70岁，男性，轻吸烟史，Ⅲb 期非小细胞肺癌。

治疗经过：患者先经过放疗和卡铂+紫杉醇，后来改用顺铂+培美曲塞+贝伐珠单抗。诊断两年后，FISH 检测显示 ROS1 基因融合，开始进行克唑替尼治疗，PFS 为 11.2 个月。 2015 年耐药后换用色瑞替尼，但疾病继续进展。遂加入一个 TKI 一期临床试验但疾病进展。随后开始服用卡博替尼（40mg），6.5 个月后患者获得部分缓解。之后因为非靶标病灶的增大调整剂量为 40/60mg 隔天轮换。
  在这期间患者共接受卡博替尼治疗 13.8 个月直到疾病进展，仅有的治疗相关副反应为轻微中性粒细胞减少，并在 4 个月后自行缓解。
行缓解。
                    案例二

  病情导入：45岁，女性，不吸烟，Ⅲa 期非小细胞肺癌。
治疗经过：患者先经过放疗和卡铂+紫杉醇，15 个月后，因发展出脑转移灶，患者接受全脑放疗和卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗，后疾病进展，FISH 检测显示 ROS1 重排，开始克唑替尼治疗。13 个月后，患者脑转移加重，遂于 2015 年换用色瑞替尼，但疾病继续进展。遂加入一个临床试验，接受一个新的化疗药物治疗，随后用培美曲塞+贝伐珠单抗和脑转移灶定向放疗。7 个月后，随着颅内及全身疾病的恶化，患者开始服用卡博替尼（40mg）。治疗过程中，两个小的脑转移灶消失，两个体积减小，另有两个病灶维持稳定。经卡博替尼治疗，患者得 4.9 个月的疾病稳定期，直到发展出新的肺结节并最终死于治疗无关因素。治疗相关的副反应为一级皮肤干燥和肺栓塞。
                    案例三

  病情导入：52岁，男性，轻吸烟史，Ⅳ 期非小细胞肺癌，脑、骨、肌肉转移。
治疗经过：患者先经过顺铂+培美曲塞和脑转移灶定位放疗。疾病进展后，随着 ROS1 重排的发现，开始服用克唑替尼治疗，PFS 为 10 个月。然后于 2017 年改用色瑞替尼，但疾病依然进展。遂又改用卡博替尼（40mg），患者获得全身及颅内疾病稳定，维持了 7.4 个月，直到肺部的两个结节稍有进展。针对这些病灶，患者接受了定向消融放疗并取得很好的治疗效果。随后患者继续接受卡博替尼治疗，治疗期接近 15 个月，期间脑转移一直处于稳定状态。唯一的治疗副反应为一级皮肤角化症。
                       案例四
  病情导入：68岁，女性，无吸烟史，Ⅳ 期非小细胞肺癌，骨转移。
治疗经过：患者先是接受卡铂+培美曲塞联合肺部、胸骨病灶放疗。疾病进展后，基于 ROS1 重排阳性开始克唑替尼治疗。直到 35 个月后，患者肺部疾病恶化，开始接受卡博替尼（40mg）治疗。患者维持了 2 个月的疾病稳定期，但由于头晕及肺栓塞，转而换回用可耐受的克唑替尼，之后疾病一直处于缓慢进展状态。
                           结论探讨
  1.对于克唑替尼耐药的患者，色瑞替尼可能不是很好的选择：四位患者中有三位是克唑替尼出现耐药后转而使用色瑞替尼，但无一例外结果无效，疾病持续进展。所以，色瑞替尼虽然用于一线治疗 ROS1 融合肺癌效果显著，但对克唑替尼耐药的患者，可能不是很好的选择。

  2.卡博替尼对克唑替尼耐药的患者存在潜在的治疗价值：四位患者最后都有尝试卡博替尼治疗。仅从这四位患者来看，疾病控制率达到 100%，其中一位患者达到客观缓解（25%）。无进展生存为 4.9 至 13.8 个月不等，显示卡博替尼在这群患者中存在潜在的治疗价值，同时卡博替尼的颅内作用也得到体现。

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BRAF突变导致的三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后治疗策略
  
  BRAF V600E突变导致EGFR-TKI奥希替尼耐药约占3%
非小细胞肺癌中BRAF突变率为1%-3%，其中50%为BRAF V600E突变，大部分为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。目前针对BRAF突变的肺癌患者，美国FDA和欧盟都批准了达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案。
  在一项研究中，尝试将BRAF抑制剂Encorafenib与奥希替尼联合使用，并对细胞系产生显着的抑制作用。试验细胞株来源于真实患者，该患者为肺腺癌EGFR 19缺失，一代TKI耐药后出现T790M，奥希替尼13个月后疾病进展（恶性胸腔积液）并发现BRAF V600E+19del+T790M，分离培养胸腔积液中的肿瘤细胞，用LGX818（encorafenib）、奥希替尼或两药联合来进行试验，结果是encorafenib可以低剂量抑制该细胞的集落形成。Osimertinib无法抑制治疗范围内的集落形成。然而，联合使用Encorafenib和Osimertinib比单用encorafenib具有更强的抑制作用。但可惜的是，该患者病情进展1个月后死亡，未使用BRAF抑制剂。

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肺癌C797S顺式突变出奇招：三联方案强力挽救多线耐药

大约有30%-50%的亚洲NSCLC患者携带EGFR突变，目前1代EGFR靶向药对这类突变患者的临床疗效比传统含铂化疗的疗效更好，可以有效延长PFS（无进展生存期）。然而，大部分患者可在用药1-2年后发生耐药，主要原因为20外显子T790M的突变。针对耐药后T790M突变型患者的王牌药为奥希替尼（泰瑞莎，）。该药可以与797位点的半胱氨酸结合来发挥作，但9291使用后常出现的C797S突变能阻断该结合位点，导致9291失效。该突变所占比例在15-20%之间。

而目前针对C79S的突变却另有顺反玄机，对于反式突变，可以采用一代联三代的治疗方法可以很好的解决。但对于顺式突变，目前还没有成熟的临床结果。很多医患朋友遇到便放弃靶向。今天，小编带大家看看国内一例9291耐药后的治疗案例，一起了解下专家们是如何应对L858R、T790M及C797S顺式突变的疑难病例。


患者，女，66岁，无吸烟史，2011年2月被诊为右肺中央型低分化肺腺癌（IV期），伴纵膈淋巴和胸膜转移。同年4月，患者口服吉非替尼（250mg，qd）治疗，1个月后病情得到部分缓解
20个月后（2013年1月），肺部病灶开始进展，随后覆盖整个右肺。考虑到患者可能对吉非替尼产生耐药，患者改用口服奥希替尼（80mg，qd）。经过一个月治疗，肺部病灶得到明显的缩小。然而1年后（2017年2月），CT示肺部病灶再次增大，多次变更治疗方案应对L858R、T790M及C797S三突变
奥希替尼+贝伐单抗克服耐药：推测患者可能对9291耐药，于是进行了血浆基因检测，显示EGFR三突变同时阳性：21外显子L858R突变（丰度6.0%）、20外显子T790M突变（丰度1.7%）及20外显子C797S顺式突变（丰富度0.6%）。
由于之前的临床II期试验结果提示，贝伐单抗联合1代EGFR-TKI（厄洛替尼）可以明显延长EGFR（+）NSCLC患者的PFS。基于此，患者采用3代TKI（奥希替尼80mg，qd）联合贝伐单抗（15mg/kg，q3w）的治疗方案。2017年3月，经过6个月治疗（2周期），肺部病灶缩小，且胸闷、气短的症状明显缓解。奥希替尼联合贝伐治疗奥希替尼耐药明显抑制了肿瘤进展，并缓解了患者症状。
在这里，作者也对TKI联合贝伐单抗能够起效机制进行了相关的机制解析。因为此前有研究表明，EGFR-TKIs耐药后，肿瘤细胞对EGFR信号的依赖性降低，同时VEGF（血管内皮生长因子）水平会提高。贝伐单抗为临床常用的VEGF单抗，与EGFR-TKIs联用能同时作用于不同靶点（血管生成及EGFR激活），针对EGFR-TKI耐药患者可能可以增加抗肿瘤的疗效。一项临床II期试验得出，贝伐单抗联合厄洛替尼治疗，显著提高了单药的PFS。不过，贝伐单抗联合三代EGFR-TKI的临床疗效未被证实。本案例中，医生根据以上理论，考虑贝伐单抗联合3代EGFR-TKI可能也会有相当的疗效，大胆地把贝伐单抗联合奥希替尼治疗，成功减小了病灶。

再次耐药，加用布吉替尼
4个治疗周期（3个月）后，肺部病灶又再次增大，疾病进展。患者前后经历多次耐药，此时治疗已非常棘手。基于近期试验——布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况，患者在原治疗基础上（奥希替尼+贝伐单抗），加用布加替尼（100mg，qd）。治疗1个月后，肿瘤病灶明显缩小，达到部分缓解！

2个月后再行基因检测，结果非常惊人，患者的基因突变丰富度居然减少了，检查报告为21外显子L858R突变（丰度2.7%）、20外显子T790M突变（丰度1.6%）及20外显子C797S突变（丰度0.2%），其中以C797S丰度减少的比例最大。与临床肿瘤缩小情况吻合。患者目前为止没有出现明显的不良反应，至今还在维持三药联用的方案治疗。结果表明了加用布加替尼是以上三突变的有效治疗方案，不仅控制了病灶进展，还降低了基因突变的丰富度。作者对此的布加替尼的联合也进行了内部机制解析。有研究报道C797S跟T790M不在同一DNA链时（即反式突变），1代TKI结合3代TKI治疗的敏感性较好。然而，临床上较常出现顺式突变，本案例亦如此。针对顺式突变目前临床无有效的方法，但在基础实验中布加替尼可以抑制L858R、T790M及顺式C797S三突变的肿瘤细胞生长，并延缓9291诱导的获得性耐药。在无计可施情况下，与其选用疗效不佳的化疗，医生决定放手一搏，基于以上理论，史无前例将布加替尼、贝伐单抗及奥希替尼三药联合治疗，继而获得惊人的结果。
研究告诉我们，布加替尼可以竞争性地与EGFR激酶结构域的ATP结合位点相结合。布加替尼的氯、氧化膦基和甲氧基是其对三突变型EGFR优越疗效的关键因素。此外，在EGFR突变细胞中，布加替尼能有效抑制EGFR及其下游信号通路（比如AKT及ERK1/2）的磷酸化。另外，对于贝伐单抗在三联治疗中是否有发挥重要的作用仍需要更多研究来揭晓。本案例患者在使用奥希替尼1年后出现耐药及C797S顺式突变。首次耐药时，患者使用贝伐单抗联合奥希替尼治疗，虽有效但不持久。根据布加替尼可以改善由奥希替尼诱导的耐药及C797S顺式突变，并增加奥希替尼的疗效，因此采用三药联合治疗，病灶奇迹般减小。值得注意的是，加用布加替尼还减少了三种共突变（L858R、T790M及C797S）的丰度，以C797S减少最明显（具体见下图）。有临床研究说明突变丰度的减少可以反映EGFR-TKI的疗效，即在本案例加用布加替尼完美体现出EGFR-TKI增效的硕果。

猫有九条命

PIK3CA扩增/突变导致奥希替尼9291耐药后治疗策略 【EGFR-TKI耐药聚焦】

PIK3CA扩增/突变导致奥希替尼耐药约占3%。

PIK3CA是位于3号染色体上的原癌基因，共有20个外显子。PIK3CA突变约80%发生在螺旋区（Helical）和激酶区（Kinase）这两个热点区域，其中最常见的三个突变是外显子20上的H1047R，外显子9上的E542K和E545K。许多研究证实多种人类实体肿瘤中存在着PIK3CA突变。PIK3CA在NSCLC中的突变频率为鳞癌3.9%和腺癌2.7%。其突变与EGFR-TKIs的无进展生存期（PFS）降低和总生存期（OS）缩短相关。并且PIK3CA与EGFR突变可以共存，有研究发现PIK3CA单一突变患者总生存期要少于PIK3CA与EGFR/KRAS双突变型患者或无PIK3CA突变型患者。PIK3CA突变曾被认为是EGFR-TKI治疗产生耐药的潜在原因之一，大约占到了全部非小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药机制的1-2%。推测其耐药的主要机制是通过PI3K/Akt/mTOR信号通路刺激细胞增殖。然而近年的一些研究结果似乎并没有验证这一点。Shang Gin Wu等回顾分析了344例经第一代和第二代EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC，其中PI3KCA突变6例，4例有效，1例稳定，1例进展，进展的这位患者为EGFR Exon20 D770突变，中位无进展生存期12月，中位总生存期25.1月，与其它PI3KCA野生患者的疗效无显著性差异。Jacob J. Chabon等研究了50例经第三代EGFR-TKI Rociletinib（和奥希替尼类似）  治疗后耐药的晚期NSCLC，发现治疗前有4例PI3KCA突变，Rociletinib全部有效，治疗时间分别为4.6月，5.8月，4.3月和5.5月，Rociletinib耐药后有3例保持PI3KCA突变，另外新增3例PI3KCA突变（其中2例共存MET扩增）。
用药建议：
奥希替尼 + Buparlisib
奥西替尼+BKM120
奥西替尼+依维莫司

frankxh

猫有九条命 发表于 2017-3-29 21:58
2017年3月29日
妈妈昨天出院了，之前咳嗽了，导致肺部感染发烧了烧到39.3吓死我了，赶紧去医院用了抗生素， ...

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