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猫有九条命

蒙脱石散：使用“三讲究


蒙脱石散为肠黏膜保护剂和吸附剂，有吸附肠道毒素和保护肠黏膜的作用，临床可用于治疗急性或慢性腹泻，或辅助用于食管、胃、十二指肠疾病引起的相关疼痛症状。那么，此药的药理特点是什么？怎样正确服用？与其他药如何联用？可用于哪些特殊人群呢？

吸附特性

该药可吸附大肠埃希菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、金葡菌、轮状病毒及胆盐。

固定特性

蒙脱石散可对消化道内的病毒、细菌及其产生的毒素有强固定、抑制作用。

胃肠黏膜保护和修复特性

此药对消化道黏膜有覆盖能力，并可与黏液糖蛋白相互结合，进而增加黏液量、改善黏液质量及提高黏液内聚力和弹性，从而提高肠黏膜屏障对攻击因子的防御能力，最终发挥对消化道黏膜的保护和修复作用。

止痛特性

蒙脱石散有局部止痛的作用

此外，该药口服后不进入血液循环，和固定的攻击因子一起排出体外。其不改变大便颜色，也不改变正常的肠蠕动。但不可过量服用，否则易引起便秘。

一．用法用量的讲究

①用法：蒙脱石散会与食物黏附，而降低其附能力，因此建议饭前服用

②特殊用量：用于急性腹泻时，可减少腹泻次数与腹泻时间，但首次剂量需加倍。可将1袋即3g倒入50毫升温水中，搅匀后服用，但注意药物浓度不可过高或不均匀，以免影响疗效

二．与其他药联用的讲究

①与抗菌药联用：建议先用抗菌药，再服蒙脱石散，两药间隔至少1小时

原因：蒙脱石散一方面可对细菌、病毒及胆盐起有吸附作用，另一方面还可对消化道内的病毒、细菌及其产生的毒素有强固定、抑制作用。所以，先用抗菌药杀灭病原微生物后，再使用蒙脱石散吸附细菌或各种毒素，尤其是致病性革兰阴性菌内毒素。

②与微生态制剂（益生菌制剂）联用：建议先用蒙脱石散，再用微生态制剂（益生菌制剂），两药间隔至少1小时。

原因：蒙脱石散可将胃肠道内的细菌或病毒吸附掉，同时对消化道黏膜具有保护和修复作用，再服益生菌制剂恢复肠道正常菌群，改善菌群的紊乱。

若上述3种药联合，可先服抗菌药，再用蒙脱石散，最后用益生菌制剂，3药用药间隔至少1小时。

猫有九条命

贝伐单抗治疗恶性肿瘤相关不良反应的发生机制及处理方法

肿瘤生长和增殖过程中需要新生血管的形成，而血管内皮生长因子(VEGF)在其中起重要的作用。VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-BVEGF-C、VEGF-D 等多个相关因子，而在肿瘤新生血管形成中最重要的是 VEGF-A 因子，它可促进血管内皮细胞生长、增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体相结合，激活下游信号转导通路，最终促进新生血管的生成。贝伐单抗是与 VEGF 结合的重组人源化单克隆抗体，能与 VEGF-A 结合，阻止其与 VEGF 受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长。临床试验已证明，贝伐单抗与化疗联合可以显著提高转移性 的有效率，并延长患者的无进展生存期和总生存期。

因此，美国食品和药品管理局(FDA)于 2004 年批准用于临床，成为首个用于临床的靶向 VEGF 药物。随后的研究表明，贝伐单抗联合化疗对非小细胞肺癌、转移性乳腺癌及转移性肾癌等多种实体瘤有效。我国于 2010 年获批转移性结直肠癌的适应证。尽管国外的研究已经证明，贝伐单抗临床使用安全性良好，严重不良反应发生率低，相关不良反应与细胞毒药物无重叠，但是贝伐单抗作为靶向VEGF 药物，其特有的相关不良反应(如出血、胃肠道穿孔、动脉血栓等)发生率虽然低，但对极少数患者可能是致命的。为了使中国的肿瘤内科医生能及早认识贝伐单抗的不良反应，更好地在临床安全使用，我们对贝伐单抗在国内外临床应用后出现的相关不良反应的发生情况、可能机制、风险因素和临床处理措施等进行了综合分析，并报告如下。
高血压是贝伐单抗治疗中最常见的相关不良反应，发生率为 8％一 67％。但是，在所有的临床研究中，并无因高血压致死的病例报道。在贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的研究中，按美国癌症研究所的常规毒性判定标准，4 级高血压的发生率仅为 l％。在一项包含了 7 个临床研究的 Meta 分析中，高血压的总体发生率<16％。由于高血压的发生可增加其他不良反应(如血栓、蛋白尿及出血)的发生风险，因此，临床应用贝伐单抗时，需要重点关注相关高血压的预防和治疗。
贝伐单抗引起高血压的机制尚不明确，可能与外周循环阻力的增加有关，其作用机制可能为降低内皮细胞一氧化氮(NO)含量、降低外周微血管密度和促进肾微小动脉血栓形成。
血管内皮细胞合成和释放的 NO 是血管舒张因子，可作用于血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，血管扩张，从而起到调节血压的作用。VEGF—A 可作用于内皮细胞，促进 NO 的合成。而贝伐单抗作为 VEGF-A 抗体，阻碍了 NO 的合成，导致外周血管舒张功能障碍，外周循环阻力相应增加，进而引起血压升高。影响外周血管阻力的主要因素是外周小动脉和微动脉的血流阻力，其中毛细血管数量和面积的大小对其有显著影响。贝伐单抗抑制新生血管的形成，可降低外周微血管密度，从而增加外周血管阻力，使血压升高。有研究显示，25 例患者在贝伐单抗治疗 1个月后，其肱动脉内 NO 含量较治疗前明显降低。Mourad 等也证实，贝伐单抗可引起血管内皮系统功能障碍，导致微血管密度降低。18 例患者接受贝伐单抗治疗 6 个月后，均发生了内皮功能障碍和微血管密度降低，并伴随血压升高。贝伐单抗还可引起肾小球微血管血栓的形成，使肾小球入球和出球小动脉的血管张力
失去平衡，通过肾素．血管紧张素系统增加外周循环阻力，从而导致血压的升高。
有 6 例患者在接受贝伐单抗治疗后出现肾小球血栓性微血管病，停用贝伐单抗治疗后，患者症状均有所改善。在一项应用小鼠模型进行的研究中，当肾小球足细胞(分泌 VEGF 的主要细胞)的 VEGF 基因被敲除后，实验小鼠均发生了肾小球损害，出现了蛋白尿和高血压，病理提示为肾小球血栓性微血管病表现，这为贝伐单抗所致肾小球损害的机制提供了直接的实验室证据。
高血压的发生风险可能与以下因素有关：

(1)与患者年龄相关。患者年龄越大，发生风险越高。通过对 60 例 65 岁以上非小细胞肺癌患者接受贝伐单抗治疗后高血压的发生情况进行分析，结果显示，CTC 3 级以上高血压的发生率在年龄>75 岁组为 29％(6／21)，在 70～74 岁年龄组为 11％(2／19)，在 65—69 岁组为 lO％(2／20)。

(2)与贝伐单抗的使用剂量有关。在各个单独的临床研究中，并未观察到高血压的发生率与贝伐单抗剂量的相关性。但是 Meta 的分析表明，小剂量(每 2 周3.0 mg／kg 或 7.5mg／kg)贝伐单抗治疗时，发生高血压的相对风险比为 3.0；而大剂量(每 2 周 10 mg／kg 或 15 mg／kg)治疗时，发生高血压的相对风险比升至 7．5。因此，临床医生应更多的关注高龄(>75 岁)和接受大剂量贝伐单抗治疗患者的血压情况。
国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现高血压的处理方法：

(1)贝伐单抗不能用于未控制的高血压患者。对于既往有高血压病史的患者，在开始贝伐单抗治疗前，应保证血压控制在 150／100 mmHg 以下；对于有糖尿病或肾脏疾病(包括肾癌)的患者，血压应控制在 130／80 mmHg 以下。

(2)虽然贝伐单抗引起的高血压常发生于治疗的第 1 年，但也可以发生于治疗的任何时期，因此，在治疗期间内应持续监测血压。

(3)对治疗期间出现高血压的患者，应采用美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告(JNC7)指南进行评估和分级。

(4)基线检测患者的肾功能，包括尿蛋白和肌酐清除率，在最初治疗的 8 周内，需要每周检测 1 次，并在治疗过程中，每次用药前检测 1 次。

(5)应根据患者临床情况选择和调整降压药物。如果患者存在蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征，应给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素2 抑制剂；接受 CYP450 抑制剂治疗的患者不宜选择非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。

(6)硝酸异山梨酯(5 一 lO mg／d)可用于治疗新发的高血压，也可尝试用于之前控制欠佳的高血压患者。

(7)患者治疗过程中出现 CTC 2～3 级高血压，应暂停贝伐单抗，并给予降压药物治疗，直到血压恢复到治疗前水平或低于 160／100 mmHg，方可重新开始贝伐单抗的治疗。如患者的 CTC 3 级高血压经治疗 1 个月仍未控或出现高血压危象，则应永久停用贝伐单抗。
蛋白尿也是贝伐单抗治疗中常见的不良反应，多为无症状性蛋白尿。其在贝伐单抗低剂量组(每次<10 mg／kg)的发生率为 21％～4l％，在高剂量组(每次>lO mg／kg)的发生率为 18％一 63％，重度蛋白尿(CTC 3—4 级)的发生率<3％。但是在肾细胞癌中，3～4 度蛋白尿的发生率较高，为 6．5％一 7％。有研究显示，在贝伐单抗治疗后，黑种人高血压和蛋白尿的发生率为 50％，白种人为 33％。

在疗效上，黑种人的临床获益率为 67％，而白种人仅为 33％。
蛋白尿的发生机制与肾脏对蛋白的滤过功能有关。肾小球滤过膜是滤过作用的主要部位，由脏层上皮细胞、基底膜和内皮细胞组成。脏层上皮细胞又称为足细胞，胞体伸出伪足覆盖于肾小球基底膜，两相邻足突间的裂隙上覆有裂孔膜，其上分布许多小孔，仅可允许水和小分子物质自由透过，而大分子物质(如血浆蛋白等)不能自由通过。因此，裂孔膜的完整性是维持肾小球滤过屏障的主要决定因素。足细胞产生的 VEGF 对维持裂孔膜的完整性有重要作用。而贝伐单抗则通过抑制足细胞 VEGF 的表达，引起多种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增高，肾小球滤液中的蛋白质增多，如果超过了肾小管的重吸收能力，还可导致肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终导致蛋白尿。贝伐单抗引起蛋白尿的另一个机制是因其所致的高血压导致肾小球内压增高，滤过膜的通透性增加。
虽然贝伐单抗引起 4 级蛋白尿(即肾病综合征)的发生率较低，但由于这种肾损伤为不可逆的，临床上需严密监测，及时处理。影响蛋白尿的危险因素主要包括既往高血压病史或在使用贝伐单抗过程中出现相关的高血压、糖尿病病史以及针对肾细胞癌的治疗等。
国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现蛋白尿的处理方法：(1)定期检测尿常规或 24 h 尿蛋白定量：如贝伐单抗每 2 周给药 1 次，则每月检测；如每 3 周给药1 次，则每次给药前检测。(2)出现 CTC l 级蛋白尿可继续贝伐单抗治疗。(3)出现 CTC 2—3 级尿蛋白，需行 24 h 尿蛋白定量检测。当 24 h 尿蛋白≤2 g，可继续贝伐单抗治疗；24 h 尿蛋白>2 g，暂停贝伐单抗治疗；24 h 尿蛋白持续>2 g超过 3 个月，永久停用贝伐单抗。(4)出现 4 级蛋白尿(肾病综合征)，则永久性停用贝伐单抗。

血栓栓塞是肿瘤患者最常见的并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。贝伐单抗的使用进一步增加了血栓栓塞的风险。一项包含 5 个贝伐单抗临床试验、共 1745 例肿瘤患者的 Meta 分析结果显示，贝伐单抗组的动脉血栓事件发生率为 3.8％，对照组为 1.7％；贝伐单抗组脑血管意外和心肌梗死的发生率分别为 2．3％和 1．4％，而对照组分别为 0．5％和 0．7％。采用 Kaplan-Meier生存曲线法估计，加用贝伐单抗后，增加了动脉血栓栓塞事件的发生风险。一项包含 15 项随机对照研究、共 7956 例进展期恶性肿瘤患者的 Meta分析结果表明，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生率为 11．9％，重度栓塞(CTC 3～5 级)的发生率为 6．3％。与对照组相比，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生风险明显增加。进一步的分析表明，贝伐单抗治疗后，静脉血栓栓塞的发生风险主要与肿瘤类型有关，而不是贝伐单抗的使用剂量。贝伐单抗每周 2.5 mg／kg 剂量组的职1.3l(P=0.007)，每周 5 mg／kg 剂量组的 RR为 1.3l(P=0.04)。其中结直肠癌的静脉血栓发生率最高，为 19.1％(95％CI6.8一 19.9)；而肾癌的静脉血栓发生率最低，为 3％(95％CI1.6～5.5)。血栓栓塞发生率的增加与贝伐单抗引起内皮细胞改变、细胞因子释放及其他细胞的相互作用相关。贝伐单抗引起内皮细胞凋亡并抑制内皮细胞的再生，从而破坏了内皮细胞的完整性，血管内皮下的促凝血磷脂暴露和多种细胞因子的聚集可促进血栓形成；贝伐单抗引起 NO 和前列环素水平的降低，可促使血小板聚集；贝伐单抗通过介导产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度，从而增加血栓风险；贝伐单抗还能通过促进肿瘤组织释放促凝血物质，增加致炎细胞因子的释放，导致损伤和原位血栓形成。
针对发生动脉血栓的风险因素分析显示，既往有动脉血栓史的患者或年龄>65 岁的患者，应用贝伐单抗后，发生动脉血栓栓塞的风险增高。

因此，对于曾患动脉血栓和年龄>65 岁的患者，应慎用贝伐单抗。一项包含 3 个临床试验的回顾性分析表明，在贝伐单抗治疗的同时，使用小剂量阿司匹林治疗动脉血栓并不会增加患者的出血风险。另据 Meta 分析表明，贝伐单抗治疗的同时使用小剂量阿司匹林，虽然可能引起极轻微的出血反应，但可有效的预防动脉血栓形成。由此认为，在贝伐单抗治疗的同时，使用小剂量阿司匹林和全量华法令是安全的。但是，由于相关的数据较少，在临床使用抗凝药物的同时，应严密监测患者的状况。
国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现血栓栓塞的处理方法：(1)贝伐单抗治疗期间出现任何级别的动脉血栓栓塞，均应永久停用贝伐单抗。(2)对静脉血栓的处理应依据 2007 年美国临床肿瘤学会(ASCO)发布的静脉血栓预防和治疗指南。

(3)贝伐单抗治疗的患者，除外有出血或出血倾向者，可给予预防性抗凝治疗(低分子肝素钠或华法令)，并保持 INR 值<1.5。(4)一旦发生静脉血栓，应给予低分子肝素 5～10 d。如需长期抗凝，低分子肝素可使用 6 个月，保持 INR 值为 2～3。(5)在抗凝治疗过程中，应严密监测患者的出、凝血功能，并依据 INR 调整抗凝药物得使用剂量，以避免出血。

贝伐单抗导致的出血反应可发生于治疗的任何时期，主要为轻度的皮肤黏膜出血和与肿瘤相关的出血。轻度的皮肤黏膜出血大多为 CTC 1 级的鼻衄、牙龈出血或阴道出血，发生率为 20％一 40％；而与肿瘤相关的出血较少见，多发生于肺鳞癌及转移性结直肠癌，有时为重度，可致患者死亡。在相关的临床研究中，CTC 3-5 级出血反应的总发生率为 0.4％～5.O％。一项贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究中，重度出血反应的发生率为 9％(6／66)，其中发生治疗相关性死亡 4 例。分析原因，鳞癌是导致出血反应的主要原因。肺鳞癌易发生坏死和空洞，并且肿瘤常临近大血管，在贝伐单抗治疗前或在治过程中，可能存在相关的出血风险。为此，在随后进行的Ⅲ期非小细胞肺癌的临床研究中，肺鳞癌及有既往出血病史的患者被排除，结果显示，重度出血的发生率降为 1．9％。转移性结直肠癌的出血反应常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的Ⅲ期临床研究中，CTC 3—4 级出血反应发生率为 2．6％，其中原发灶位于直肠的出血反应发生率高于结肠(4％和 2％。

(1)一般认为，VEGF 刺激内皮细胞增值。导致凝血，或直接作用于血小板；而贝伐单抗抑制 VEGF，使受创伤后的内皮细胞更新能力下降，血管更易出血。

(2)VEGF 可以增加纤维蛋白酶原的表达和组织型纤溶酶原的活性，而贝伐单抗抑制 VEGF，可能造成凝血功能障碍。

(3)血小板是 VEGF 的载体，而贝伐单抗抑制 VEGF，可以直接导致血小板功能障碍而干扰止血。

(4)肿瘤相关的出血往往与肿瘤原发病灶的类型及浸润深度相关。

出血反应的高危因素还包括抗炎药物和(或)抗风湿药物治疗、抗凝治疗、既往放疗、动脉粥样硬化和中枢神经系统转移。一项回顾性的研究结果显术，85 例伴有中枢神经性转移的非小细胞肺癌患者在全脑放疗或手术后接受贝伐单抗治疗后，无中枢神经系统出血发生。另有研究表明，阿司匹林和华法林等抗凝药物的使用，并不增加 3—4 级出血反应的发生。
国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现出血反应的处理方法：

(1)贝伐单抗不能用于肺鳞癌或既往有出血病史(一次出血量多于半茶匙)的患者。

(2)对于有中枢神经系统转移的患者，在接受贝伐单抗治疗前，需进行针对
性预处理(手术或放疗)。

(3)对于出血体质或后天凝血功能障碍的患者，要慎用贝伐单抗。

(4)在使用贝伐单抗治疗过程中需定期检测出、凝血功能。
贝伐单抗治疗各类适应证肿瘤时，胃肠道穿孔的发生率为 0.3％-2.4％，其中转移性结直肠癌患者的胃肠道穿孔发生率可达 2％。在严重胃肠道穿孔患者中，约 l／3 者可导致致命的后果，占所有贝伐单抗治疗患者的 O.2％～1.O％。在中国进行的贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中，有 1 例患者出现 3 级胃肠道穿孔，发生率为 0．7％。一项包含 17 个贝伐单抗临床试验(其中 6 个结肠癌、4 个乳腺癌、2 个胰腺癌、2 个肾癌和 3 个非小细胞肺癌)、共 12 294 例患者的 META分析中，胃肠道穿孔的总发生率为 O．9％，贝伐单抗引起的相关不良反应的相对风险比为 2．14。胃肠道穿孔在肾癌中的发生率最高，在乳腺癌中的发生率最低。
胃肠道穿孔可能发生于胃、小肠或结肠的任何一个部位。一项结肠癌的回顾性研究结果显示，胃肠道穿孔与肿瘤坏死、胃溃疡、肠道憩室、肠道血管栓塞或化疗引起的肠炎等疾病有关。众所周知，贝伐单抗的作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，降低渗透性和组织间隙的压力，增加化疗药物的疗效，进而促进肿瘤
的退缩和坏死。如果在接受贝伐单抗治疗时，肿瘤已侵犯至胃肠道的浆膜层，那么后续的贝伐单抗治疗可引起肿瘤坏死改变，也就可能引起胃肠道穿孔。另一方面，贝伐单抗通过对胃肠道血管的抑制作用，导致缺血性胃肠道穿孔。有实验结果显示，在大鼠中使用 VEGF 抑制剂，可以显著降低小肠绒毛层的血管密度，导致肠壁微小穿孔的发生。此外，贝伐单抗也可以阻碍胃溃疡或肠道憩室的恢复。

目前，贝伐单抗引起胃肠道穿孔的确切原因还不清楚。对结肠癌单变量的分析表明，原发肿瘤未切除、贝伐单抗治疗前 1 个月内曾行结肠镜检查、或既往有局部放疗史等，都可能会增加胃肠道穿孔的风险。研究还表明，贝伐单抗引起的相关胃肠道穿孔与贝伐单抗的剂量有关。当贝伐单抗剂量为每周 2.5mg／kg 时，其风险比为 1．61；而贝伐单抗剂量每周为 5 mg／kg 时，其风险比为 2．67。穿孔风险与肿瘤的分期也有关。结肠癌患者接受贝伐单抗治疗后，胃肠道穿孔的风险最高，风险比为 3.1；而转移性结肠癌的风险比为 3.68。转移性结肠癌风险比升高的原因可能与肿瘤沿肠道生长的位置、既往肿瘤放疗野的炎症反应、手术或内镜对局部的创伤等有关。
虽然贝伐单抗引起胃肠道穿孔的发生率低，但死亡率较高，应引起临床重视。

首先，要确认患者是否存在胃肠道穿孔的高发风险，包括仔细询问患者既往病史中有无溃疡、憩室、放疗史及近期肠镜检查史原发病灶是否切除、是否存在胃肠道梗阻或既往多次手术史；其次，确认患者目前的肿瘤情况，包括了解肿瘤侵及血管壁的程度、腹部转移情况；再次，在使用贝伐单抗过程中，应严密监测，及早发现穿孔相关临床症状。因为穿孔多发生在贝伐单抗治疗的早期，通常是在使用贝伐单抗的前 6 个月内发生。如果患者一旦被确诊为胃肠道穿孔，应及时进行手术治疗。多数患者不需要手术治疗也无生命危险，但应注意及时给予胃肠减压、静脉营养支持和静脉输注抗生素等治疗。

FDA 对贝伐单抗引起的相关胃肠道穿孔的处理中明确提出，肿瘤患者一旦出现胃肠道穿孔，将永久停用贝伐单抗。但是，导致胃肠道穿孔的原因较多，并非都与贝伐单抗相关。多项研究结果表明，单纯化疗者也有胃肠道穿孔反应的发生。

所以，对部分患者而言，停用贝伐单抗，就意味着降低了患者的生存获益。因此，如果贝伐单抗确实已给患者带来生存获益，那么在处理好其潜在的风险疾病(如治愈溃疡，切除孤立的肿瘤和单个憩室)后，可以重新开始贝伐单抗的治疗。另外，有研究也表明，降低贝伐单抗的剂量也可以降低穿孔的风险。所以，对于重新开始贝伐单抗治疗的患者，要考虑降低贝伐单抗的剂量。
伤口愈合是一个复杂生物学过程，是由内皮细胞、血小板、凝血机制及新生血管形成等多个因素共同作用完成。VEGF 是参与组织修复和伤口愈合的重要因素，而抗 VEGF 治疗则会阻止新生血管的形成，从而导致术后伤口愈合的延迟以及伤口愈合综合征的发生。与贝伐单抗相关的伤口愈合综合征包括手术愈合伤口的裂开和手术伤口愈合的延迟。转移性结直肠癌的临床试验显示，在贝伐单抗开始治疗前 28—60 d 内接受过大手术的患者中，术后出血或伤口愈合综合征的发生风险并未见增加。但是，如果患者在手术的同时接受贝伐单抗的治疗，则在大手术后的 60 d 内，出血或伤口愈合综合征的发生率就会明显升高，发生率达10％～20％。为预防伤口愈合综合征的发生，在术后 28 d 内，不应开始贝伐单抗的治疗。虽然在停止贝伐单抗治疗与手术之间的最佳时间尚未确认，但是根据
贝伐单抗的半衰期(大约 20 d)及各项临床研究的数据，推荐贝伐单抗停用 5 周后再择期手术 r 川。贝伐单抗使用期间如需进行急诊手术，应详细评价手术可能对患者带来的获益和风险，并严密监测患者术后伤口愈合情况。
可逆性后脑白质病综合征是由于大脑半球后区脑白质血管源性水肿而引起的一系列临床症状，包括剧烈头痛、呕吐、意识模糊、双眼视力障碍和癫痫发作等，其诱发因素主要为急性血压升高(高血压脑病)、肾脏疾病、免疫抑制药物治疗以及化疗。头颅 MRI 为重要的诊断方法，其典型的表现为顶枕部白质水肿，T1低密度灶，12 高密度灶，皮层灰质有时也会受累。病变大多为双侧，极少数为单侧，一般无明显梗塞病灶。
贝伐单抗引起的可逆性后脑白质病综合征的发生率<0．1％，且文献均为个案报道。引起可逆性后脑白质病综合征的发生机制目前尚不明确，可能与贝伐单抗所致内皮细胞功能障碍、血脑屏障障碍及血管通透性增加有关，但也可能与贝伐单抗导致的高血压和血管痉挛有关。

由于可逆性后脑白质病综合征的临床和影像改变可以完全可逆，而重度后脑白质病综合征可能并发脑出血或脑梗死，因此，早期的诊断和治疗非常重要，一旦明确诊断，应立即停用贝伐单抗，并积极控制血压，大部分患者能完全恢复。
充血性心力衰竭即 CTC 2—4 级的左心室收缩功能异常。贝伐单抗引起充血性心力衰竭的总发生率为 1．7％，绝大部分患者为无症状的左心室射血功能下降。一项针对转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究结果表明，贝伐单抗联合化疗组的3～4 级充血性心力衰竭发生率为 0.8％，单纯化疗组为 O.3％。而在转移性结直肠癌的所有临床试验中，均无发生充血性心力衰竭的报道。分析认为，引起充血性心力衰竭的高危因素有心力衰竭病史、葸环类药物应用史和既往胸部放疗史。
据国外研究报道，如果患者在治疗中出现充血性心力衰竭，则应永久停用贝伐单抗。

临床研究报道，贝伐单抗引起的皮疹发生率为 34％～46％，表现为头部及后背部的红色丘疹，主要出现在贝伐单抗的输注过程中，无需处理，输注结束后能自行消失。但在所有的Ⅲ期临床研究中，均无类似的报道。
贝伐单抗引起输注过敏反应的发生率<3％，严重输注过敏反应发生率<0．2％。

药品说明书建议初次使用时，输注时间应>90 min，第 2 次输注时间>60 min，如均无过敏反应发生，此后输注时间可缩短为 30 min。Reidy 等认为，贝伐单抗使用剂量为 5m∥kg 时，输注时间>10 min 即安全可行。如治疗过程中出现输注过敏反应，应立即停止输注。
对于轻、中度的输注反应，可采取适当的对症和支持治疗；重度反应可能会引起致命的后果，一旦发生，应立即采用肾上腺素、静脉皮质激素和抗组胺药等治疗。
贝伐单抗治疗中还有一些罕见的严重不良反应，包括非穿孔性瘘管形成(食管气管瘘、气管胸腔瘘、胆瘘、阴道瘘及膀胱瘘)、下颌骨坏死、鼻中隔穿孔以及联合酪氨酸激酶抑制剂治疗时可能发生的微血管病溶血性贫血；其他罕见的、非严重不良反应有乏力、疼痛、腹泻、消化不良、口腔炎和厌食等。由于以上不良反应发生率极低，处理原则无特殊性。

迄今为止，全球已有 800 000 例患者接受过贝伐单抗的治疗。贝伐单抗治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和转移性肾癌等肿瘤的安全性已经得到多个大型临床研究的证实。总的来说，贝伐单抗引起的相关严重不良反应的发生率较低，但对胃肠道穿孔和动脉血栓等可能致命的不良反应，只要临床选择合适的患者，做好不良反应的预防，就可以有效地避免和减少其发生。高血压和蛋白尿等不良反应可能对贝伐单抗的疗效预测起到一定作用。另外，由于疾病进展是导致晚期结直肠癌患者死亡的首要原因，其影响远远超过药物的不良反应，而贝伐单抗显著的抗肿瘤效果和降低疾病进展风险的益处应该远远大于其不良反应带来的风险。因此，我们应该重视贝伐单抗的不良反应，但也要考虑到贝伐单抗给患者带来的获益，只有充分认识到这类药物的利弊，在临床制定治疗方案时，就不至于产生畏惧心理，而能从容决策。

李小样

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李小样

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自发性气胸临床诊治分析

自发性气胸是指在无创伤和人为的情况下，肺组织及脏层胸膜自发性破裂，空气进入胸腔导致肺组织受压，引起胸外科及胸内科常见的急症。此病起病急，来势凶险，症状严重，如不及时确诊治疗，患者可因急性进行性呼吸功能衰竭而危及生命。特别是在青少年男性中最为常见，而中老年性自发性气胸也有上升趋势。同时还有较少见的肺癌合并气胸的发生，尤其是原发性肺癌并发气胸更为少。

临床表现：
(1)症状：胸痛，呼吸短促，咳嗽、咳痰．胸闷，有休克时患者呈现大汗淋漓，脉细，面色苍白，唇、指发绀等症状时，即应考虑发生张力性气胸的可能，此型多为重症肺结核或重症阻塞性肺疾病以及有肺功能严重受损者。
(2)体征：患者呼吸运动受限，胸廓膨隆，肋间隙增宽，叩诊呈鼓音，有时呈过清音，差别不大，呼吸音减弱或消失，双肺或有一侧肺有广泛哮鸣音，心脏和纵膈移向健侧。

治疗方法自发性气胸是外科急症，其治疗方法种类繁多。
(1)常用方法是保守治疗。肺受压<30％者采用胸腔穿刺、吸氧、休息、抗炎促进气体吸收。

(2)肺受压≥30％者给予胸腔闭式引流术。

(3)经闭式引流术后5—7 d肺受压组织仍复张不良者，经复查胸部CT诊断肺大泡者可考虑开胸手术或胸腔镜手术治疗。

(4)肺部慢性疾患造成胸膜粘连的采用粗管闭式引流，特别是张力性气胸，进行引流更有效。如发现引流管不通，发生皮下广泛气肿者，不仅要更换引流管，而且还要做皮下切口排气，以达到充分治疗目的，降低并发症。

(5)手术切口一般选择腋下小切口或胸部前外侧探查小切口。因腋下小切口不切断胸大肌和神经，患者术后疼痛轻，并发症少，住
院时间短，又符合青少年美容的要求。而胸部前外侧探查小切
口适用于病变较复杂的患者。只要严格掌握指征，合理运用，
才能用最小的代价获得最为满意疗效。

病机制：
(1)继发性气胸多见于中老年人群，主要来源于各种肺部疾病。

(2)病变形成大泡或直接损伤引起，其发病机制为：病灶组织坏死；肺气肿肺泡内高压破裂；细支气管阻塞或肺癌侵犯胸膜，形成阻塞性肺炎，继而脏层胸膜破裂。

(3)64例慢性阻塞性肺疾病中，其中有1例中年患者有服用激素数十年病史．本次以张力性气胸发病人院，合并慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘，行胸腔闭式引流术效果不明显。鉴于本院手术设备限制，转外地医院行胸腔镜做左肺大泡切除，术后患者因呼吸循环衰竭死亡

(4)笔者通过诊治总结发现，合
并慢性阻塞性肺部疾病多为中老年人，肺功能极差，发生气胸
时大多有胸闷气急变现，但胸片表现为少量气胸，反而临床症
状较为明显，肺受压所面积和l临床表现不成正比。

注意事项：
(1)笔者认为中老年继发性气胸的患者胸闷气短患者远高于原发性气胸的青年人，因中老年人对痛觉不明显。所以在内科临床上常把气胸误认为肺部原发病而收住内科治疗，造成误诊。

(2)本组病例有12例患者，从内科转入胸外科，因患者的基础肺功能较差，发生气胸后易引起呼吸功能衰竭，所以笔者认为有下列情况时应警惕气胸的发生：①突发呼吸困难或进行性呼吸加重，不能用原发疾病解释的；
②呼吸困难经用支气管扩张剂、激素治疗，症状无明显缓解者；③患者烦躁大汗淋漓．紫绀迅速加重，双侧呼吸改变不一致者应立即做胸穿以明确诊断，才能在临床诊治中不发生误诊。
(3)本组1例是发生自发性气胸给予胸腔闭式引流术。术后仍持续漏气，给与手术治疗，手术中见原发病灶为肺癌。另有l例入院前诊断为慢性气管炎，左侧局限性液气胸，行纤维支气管镜检查取
病理诊断为左上肺小细胞癌。通过对上述2例病例分析，肺癌与自发性气胸均为呼吸系统常见病，但两者同时存在甚为少见。据文献报道仅占所有肺癌的0．1％一0．4％，本病以男性多见，可能与男性肺癌发生率较高有关，气胸可发生肺癌确诊之前。也可发生其后，本组2例患者均发生在气胸之后，经手术和纤维支气管镜才明确诊断。分析漏诊和误诊的原因：
①由于原发病的掩盖加之医师对本病的重视不够，所以在处理
此类患者时要充分认识到症状的不典型性，对于原发病治疗过
程中呼吸困难突然加重的患者要考虑到合并气胸的可能．；
②肺癌早期症状体征不明显，未全面分析自发性气胸的临床表
现；
③发生气胸后肺组织受限，肺部原发病灶不能显示，是漏诊
和误诊的主要原因。
(4)不论是原发性肺癌还是转移
性肺癌合并液气胸都属于晚期，预后极差，只要有足够的认识，
才能使患者得到正确的诊治。

猫有九条命

低分子肝素联合尿激酶治疗下肢静脉血栓的临床观察

下肢静脉血栓是因为深静脉内血液出现异常凝结而导致静脉回流障碍,此病发生率呈逐年增长趋势
若未得 以及时、有效的治疗，极易引发肺动脉栓塞，严重者危及其生 命安全。

医院数据显示
对照组单纯行低分子肝素（0.5mL: 5000IU)医治，皮下 注 射 0.5mL,2 次 / 日，共 治疗 1 周 研究组于此基础上联合
尿激酶医治，将 3 0万 IU+ 2 0 0 m L5 % 的葡萄糖溶液中，静脉
滴注于患肢的浅静脉，于 6 0分钟内滴完,共治疗1 0天。

研究组医治前 ATPP(44. 81± 2 . 20)秒 ，T T (20. 26 士 0.93)秒,P T(16.82±1.35)秒医治后分别为(30.15±2. 13) 秒 （14.12±2.05)秒、（12. 02±2. 31)秒对照组医治前分别 为（43. 82±2. 16)秒、（20. 53±1. 62)秒、（16. 81±0. 35)秒 ， 医治后分别为（7.85±1. 63)秒、（18. 96±1. 83)秒 （15. 74 ±2. 36)秒 ;对比医治前，两组医治后凝血指标水平均降低，
但研究组降低幅度比对照组更大
研 究 组 治 疗 前 后 血 清 D^D 水 平 分 别 （695.13+-123.24)fg /L（291.38±60.17)ug /L ;对照组分别为（689.23 ±111. 25)ug/L 、（342. 86±68. 63)(ug/L ;对比医治前，两组 医治后血清 & D 水平均降低，但研究组降低幅度比对照组显 著更大研究组鼻出血 0(0.00%)例 ，牙龈出血 2(2. 9 9 % )例 ，皮 下 出 血 1(1. 4 9 % ) 例 ；
对 照 组 分 别 为 2(3. 5 1 % ) 例 6(10.53%)例 、4( 7.02%)例 ;对比对照组的 21. 0 5 % 。
研究组
不良反应总发生率 4 4 8 % 显著更低下肢静脉血栓为临床较为常见的一种血管疾病,患者临 床表现主要为局部压痛、负重加剧及侧肢肿胀等症状低分子肝素钙为低分子肝素量分子，当其进人人体后快 速分解为肝素，可有效提高凝血酶亲和力，促进凝血酶失活， 同时提高蛋白c 的活性，对血管内皮细胞产生刺激，以释放 更多的纤溶物质与抗凝物质，而且对血小板黏附聚集产生抑 制作用 ,从而发挥抗凝、抗血小板等积极作用但尿激酶 可能对内源性纤维蛋白的溶解系统产生直接作用，使得纤溶 酶原催化并裂解为纤溶酶，从而降解凝血因子与纤维蛋白原。：D-D 隶属于特异性降解产物，其能够有效反映出机体 血凝状态，当研究组采取低分子肝素与尿激酶联合使用时， 可能因低分子肝素具备的提高机体血液中抗凝、抗血小板作 用 ，使得血管中血栓更加容易被溶解,加之尿激酶发挥的作 用 ，使得血栓的溶解更为彻底，从而改善机体血液高凝状态，
降低血清D- D 水平，提高临床治疗效果。

研究结果显 示:
对比医治前，两组 医 治 后 ATPP、T T 、P T 及 血 清 D～D 水 平均降低，且研究组下降幅度比对照组显著更大;对比对照 组 ，研究组不良反应总发生率显著更低;提示这与下肢静脉 血栓行低分子肝素与尿激酶联合治疗可有效改善患者凝血 酶时间及高凝状态有关，且不良反应少低分子肝素与尿激酶联合治疗下肢静脉血 栓 ,不仅能够改善患者凝血酶时间及高凝状态，而且有效减 少不良反应的发生。

猫有九条命

血小板减少的饮食疗法

1)地榆胶衣蜜饮

地榆，阿胶，花生衣、蜂蜜各。将地榆切片，焙炒成炭，与花生衣一同放入沙锅，加清水适量，浸泡片刻，水煎取汁，纳入蜂蜜、阿胶烊化饮服，每日1剂。可清热凉血，适用于血小板减少，鼻出血，或牙龈出血、吐血、尿血、便血，或伴有心烦、口渴、小便短黄、大便秘结，或有发热，或见腹痛等。

2)阿胶葛根藕粉羹

阿胶，葛根粉，藕粉。将阿胶敲碎，放入锅中，加水适量，煮沸烊化，加葛根粉，拌和均匀，继续煨煮至沸，调入用冷水拌匀的藕粉，边加热边搅拌至形成羹状即成，每日1剂。可养阴清热，适用于血小板减少性紫癜，紫癜较多，颜色鲜红，散在分布，病程较长，时发时止，常有流鼻血、牙龈出血，或伴有午后潮热、手足心热、心烦不宁、口干口渴、心慌盗汗、头晕耳鸣、神疲乏力等。

参莲粥

取人参9克，旱莲草9克，白糖适量，粳米60克。先将人参发片炖熟;旱莲草洗净煎汤去酒量，与淘洗干净的粳米一同入锅，加水适量，先用旺火烧开，再转用文火熬煮成粥，加入人参即成。日服一剂连服数剂。具有补气养血的功效。

4)红枣羊胫骨糯米粥

取羊胫骨1根至2根，红枣20枚，糯米100克。先将羊胫骨洗净敲碎，加水适量煎取汤汁，去骨后与淘洗干净的糯米和去核的红枣一同入锅，先用旺火烧开，再转用文火熬煮成稀粥，调味后即可食用。具有补脾养血、补肾益气的功效。

白茅根藕节煎


取鲜白茅根60春，鲜藕节60克。将白茅根洗净，切段。将鲜藕节将洗净切片，与白茅根同入锅中，加水适量，煎煮30分钟，去渣取汁。上下午分服。有清热凉血、收敛止血的功效



6)花生米炖红枣


取花生米30克，红枣20枚。半红枣洗净，与花生米同入锅中，加水适量，小火煨炖30分钟，即成。上下午分服，饮汤，吃花生米，嚼食红枣。具有补气摄血的功效。


蜂乳牛奶


取蜂乳20克，牛奶250毫升。将牛奶倒入锅中，煮沸，晾至温热状态时，加入蜂乳，搅匀即成。早晨与早点同时服用。具有益气摄血、补精养血的功效。

大连-父肺鳞癌(745838902)9:07:13


血小板减少病人“忌”什么


本病可由药物引起，故本病患者忌用奎尼丁、奎宁、氯霉素、磺胺药等。


抗凝血药物


抗凝血药物用于血小板减少症可使出血加重，故必须禁用，如双香豆素、双香豆素乙酰、环香豆素、华法令钠、新抗凝、苯茚二酮等


热性药物

这类药物有肉桂、桂枝、丁香、细辛、附子、吴茱萸、茴香等。

使用抑制血小板功能的药物


阿司匹林、维脑路通、前列环素等。



哪些食物，血小板减少患者不能碰？


辛辣、油腻

辛辣的食物，比如辣椒、大蒜等食物会让人体内的热毒更加严重，火气太旺盛。太油腻的食物，比如动物的肥肉、油炸类的食品都会使人体内湿毒旺盛，生邪热，压迫着血液到处乱走。


粗、长纤维

这类食品在消化的过程中会和消化道粘膜产生大量摩擦，致使消化道出血。这类食物有芹菜、菠菜、韭菜、竹笋等，还有没有煮烂的牛肉、羊肉以及猪肉等


热性

热性食物有助阳动血的功效，血小板减少的人本来对于伤口的愈合有一定的困难，再吃这些食物的话出血会变得更严重，所以不应该吃。这类食物主要包括羊肉、狗肉、公鸡肉、韭菜和荔枝等。


特比澳，又叫重组人血小板生成素注射液


适用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症


适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者。


用于特发性血小板减少性紫癜的辅助治疗，适用对象为血小板低于20×109/L的糖皮质激素治疗无效

包括初始治疗无效、或有效后复发而再度治疗无效的未接受脾切除治疗的患者


这个用于血小板减少及临床状态具有增加出血风险的患者，不应用于试图使血小板计数升至正常数值的目的


特比澳应严格控制在适应人群中应用，还要特别注意用量。有国外文献报道称，过量使用本品可使血小板计数过度增加，而导致并发血栓形成/血栓栓子

沪～猫有九条命(3182941969)8:55:49

所以在使用过程中应定期检查血常规，一般应隔日一次，密切注意外周血小板计数的变化，血小板计数达到所需指标时，应及时停药。停药后定期监测至少两周。




丙种球蛋白治疗血小板减少有奇效？


丙种球蛋白，也就是血小板患者口中常说的“丙球”，是治疗血小板减少的常见药物之一。在许多患者的眼中，丙种球蛋白是一种十分神奇的存在。丙种球蛋白主要用于免疫性血小板减少症、多次输血引起的血小板输注无效等情况


前一天的血小板数值还很低，可是用了丙球之后第二天血小板数值就提升了，甚至有的患者认为免疫力或血小板低了用丙球就好了，可是丙种球蛋白治疗血小板减少作用真的大么？


丙种球蛋白是人免疫球蛋白，其实质是一种血制品，是取自健康献血员的新鲜血浆或保存期不超过两年的冰冻血浆，能增强机体的抗感染能力以及具有免疫调节的作用，定期输注丙球只能够暂时性提高患者抵御外界抗感染能力。而且丙球治疗只是一种替代治疗并不能促进患者自身免疫球蛋白的产生，患者一旦停药，会有极高的感染风险的可能。长期使用丙球还会发生过敏反应，并且会对自身免疫球蛋白的形成造成抑制使患者血液粘滞度增强，极少数的病人会出现无菌性脑膜炎。



丙球是一种血制品，虽然具有免疫替代和免疫调节的双重作用，但是这种作用只是暂时的，丙球在人体内只能暂存3-4周。对于血小板减少的治疗只是起到一种辅助作用，所以，对于血小板减少的治疗丙球不是最好的方法，患者不一定非要用丙球，可以根据医生的建议来决定。


对于血小板减少的治疗，丙种球蛋白也不是适合每一位患者，除了丙球治疗，还可以选用激素治疗、输血小板治疗。

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