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发表于 2019-6-22 16:29:07
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来自： 中国上海
破骨细胞形成过程中唑来膦酸 的作用途径及机制及零散的学习笔录
破骨细胞诱导：破骨细胞是一种特殊的终末分化细胞，它可由单核前体细胞通过多种方式融合形成巨大的多核细胞。破骨细胞分离培养方法始于 20 世纪 80 年代，主要包括骨髓机械分离法、骨髓细胞诱导法、脾干细胞诱导法、血液单核细胞诱导法、小鼠 RAW264.7 细胞系诱导法及骨巨细胞瘤分离法。
破骨细胞肌动蛋白结构：破骨细胞肌动蛋白骨架的基本结构是伪足小体。破骨细胞分化过程要经历几个不同的阶段，它在各个阶段呈现不同的形态结构。伪足小体的形成过程及结构完整性将直接影响破骨细胞的分化及其骨吸收功能。
双磷酸盐相关性颌骨坏死（BRONJ）作为使用BPs药物引起的严重副作用，最早是由口腔医生Marx2003年首次报道，根据美国口腔颌面外科医师协会确立的诊断标准为：口腔颌面部存在8周未愈合的骨面暴露，且患者正在接受或接受过BPs药物治疗但无头颈部放疗史。
BRONJ患者通常至少具有下列一些体征和症状：
受累颌骨疼痛或肿胀
感染，可能化脓
感觉异常（例如麻木或沉重感）
BRONJ的其他重要问题包括：
骨坏死的发生部位是颌骨，并且下颌骨发生率较上颌骨更高，原因不得而知。
BRONJ形成相关的危险因素包括：
BPs类药物史，特别是静脉制剂，同时使用类固醇会增加风险。
癌症、骨质疏松、Paget病或其他BPs类药物适应症。
创伤性牙科治疗史如拔牙后、种植体的植入、假牙不合适。
BRONJ的发生率大概在0.12％－7％之间，高剂量静脉注射BPs类药物长达两年以上的患者发生BRONJ风险最高，约为0.8％至20％。BPs类药物剂量越高、暴露时间越长，骨坏死发生的可能性越大。而口服BPs类药物不太可能引起骨坏死
同时患者应自觉维护口腔卫生，树立良好口腔卫生观念。如果口服双磷酸盐类药物患者治疗期间需要拔牙的患者，建议至少停用药物3－6个月，并尽量减少创伤，可保留牙根，做覆盖义齿修复。
文献报道，
由于上下颌骨的血运状况以及局部状况不同，上下颌骨坏死比例约为1：2，其发病机制，破骨细胞功能障碍学说认为，长期承受咀嚼压力的颌骨易发生微损伤和微骨折，正常骨具有吸收重建功能，可消除这种微创伤。双膦酸盐类药物，一方面干扰破骨细胞胞内通道，抑制破骨细胞介导的骨改建过程并诱导其凋亡，改变破骨细胞一成骨细胞轴平衡，导致骨坏死发生；另一方面抑制成骨细胞介导的破骨性吸收，骨循环被严重抑制，生理性再塑功能下降，对日常生活中发生的微骨折失去修复能力，导致发生颌骨坏死。这个就是导致下颚骨坏死的原因
伴有口腔疾病、12I腔放疗
后、长期使用糖皮质激素、贫血和凝血功能异常的患者，应用双膦酸盐类药物易发生颌骨坏死，可能与高活性双膦酸盐与骨高效结合且难以解离相关。美国FDA建议在使用该类药物前，行口腔检查，用药期间避免创性牙科检查和治疗。唑来膦酸临床给药过程中，应重视颌骨的影像变化，如有影像学改变，建议停止使用唑来膦酸。
看了下面的资料，骨转针没有必要每一个月都打
对于骨转移患者，确定常用骨靶向药物(BTAs)的最佳给药间隔(如地诺单抗和双膦酸盐)仍然是一个重要的临床问题。因此，研究者开展此项随机试验，在乳腺癌和前列腺癌骨转移患者中每12周对比每4周使用骨靶向药物的非劣效性进行了比较。
无论既往是否接受过如地诺单抗、帕米膦酸或唑来膦酸的骨转移患者均可纳入该研究。研究对象被随机分到每12周或每4周接受所选骨靶向药物治疗组，为期一年。主要研究终点是健康相关生活质量 (HRQL) (EORTC-QLQ- C30 功能域 -躯体子域)。次要终点包括：疼（EORTC-QLQ-BM22 - pain domain），总体健康状况（EORTC-QLQ-C30），有症状性骨相关事件（SSE）发生率和发展成SSEs的时间。此外，研究还比较了两组不良事件和毒性情况。
共入组263例患者（60.8%的乳腺癌患者和39.2%的前列腺癌患者），每12周治疗组130例（49.4%），每4周治疗组133例（50.6%）。其中138例患者之前未使用过骨靶向药物。研究中使用的骨靶向药物包括地诺单抗（n=148，56.3%），唑来膦酸（n=63，24.0%）和帕米膦酸（n=52，19.8%）
每12周给药组和每4周给药组的数据在HRQL-躯体域（中位数（范围）：0[-86，40] vs.0[-66,53.3]），疼痛（中位数（范围）：0[-66，72]vs.0[-100,88]），总体健康状况（中位数（范围）：0[-100，66.7] vs.0[-83,33.3]），有症状性骨相关事件发生率（N[%]:24[18.5%] vs.22[16.5%]，1年无SSE率（中位数（范围）：73.2%[63.6，80.7%]vs.77.9%[69.1,84.4]）均无显著差异
对之前未用过骨靶向药物和已使用过的，以及对分别使用地诺单抗、唑来膦酸和帕米膦酸的患者进行亚组分析，结果显示12周组和4周组之间无显著差异。另外，肾损害（2.3% vs. 3.0%）、有症状性低钙血症（1.5% vs. 1.5%）或颌骨骨坏死（0.8% vs. 0.8%）的报告率无显著差异。
本试验的结果与先前报道的唑来膦酸的逐步降级试验结果一致。本试验也包含接受了逐渐降级的地诺单抗和帕米单抗的患者。虽然瑞士REDUSE试验的结果还有待观察，但就所提供的数据表明，降低所有常用骨靶向药物治疗水平是一个合理的治疗选择。
以地诺单抗和双膦酸盐为代表的骨靶向药物可以降低骨相关事件的发生率、推迟骨相关事件的发生时间，目前已经在骨转移的晚期肿瘤患者中得到广泛使用。但是，使用骨靶向药物的最佳用药剂量和最佳用药持续时间目前尚无定论。在经典治疗方案中，患者从确诊骨转移后开始接受骨靶向药物治疗，每3-4周重复，直至死亡。
有关骨转移生物标志物的研究显示，接受双膦酸盐、地诺单抗治疗的患者，接受首剂治疗后体内NTX、sCTx、BSAP等骨生物标志物的水平快速下降，当给药间隔大于3~4周时，仍旧能够维持在较低的水平，其原因可能与骨靶向药物的半衰期较长有关。考虑到长期使用骨靶向药物的副作用，优化骨靶向药物的给药间隔就成了目前亟待解决的问题。
目前在研的主要的骨靶向药物给药间隔有标准方案（每4周给药1次）和降级方案（每12周1次）。从单项临床研究的数据来看，标准方案发生肾毒性、下颌骨坏死、消化道反应的几率高于降级方案。
2015年Ann Oncol发表的一项Meta分析汇总了1项帕米膦酸、3项唑来膦酸和2项地诺单抗的研究，结果显示每12周给药方案与每4周给药方案相比，骨相关事件的发生率、骨靶向药物的不良反应、骨生物标志物的数值均无统计学差异
2017年发表于JAMA Oncol的前瞻性随机双盲对照IIIOPTIMIZE-2研究显示，在骨转移的乳腺癌患者中，接受降级方案唑来膦酸和/或帕米膦酸治疗的患者，在骨相关事件的发生率、发生首次骨相关事件的时间、安全性等方面，均不劣于接受标准方案的患者。
2017年发表于JAMA的随机对照开放标签III期CALGB 70604研究同样证实，接受唑来膦酸降级方案的患者与标准方案的患者相比，2年内骨相关事件的发生率、骨转移灶疼痛评分、体力状况评分、下颌骨坏死、肾功能损伤等均无显著性差异。
在2019ASCO支持/姑息部分做口头报告的本项研究，与既往已发表的研究相比，其主要特点在于：1）纳入了使用地诺单抗、唑来膦酸和帕米膦酸的患者，扩大了骨靶向药物的范围；2）以患者生活质量评分为主要研究终点，以骨相关事件和不良反应等为次要研究终点，从不同视角呈现了不同治疗方案的优劣。本研究结果进一步证实了前述III期临床研究的结论。
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发表于 2019-6-20 14:15:07
