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猫有九条命

镇江渔夫 发表于 2019-7-27 00:34
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猫有九条命

驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移诊治 部分学习资料

脑转移包括脑实质转移和软脑膜转移。目前有磁共振成像MRI、CT、PET/CT、组织和脑脊液细胞学及分子检测等多种方法用于肺癌脑转移的诊断
明确而肯定的病理诊断是确立肺癌脑转移的金标准。但通过手术切除或切取部分病灶进行病理诊断既复杂又有风险，而且经济代价较高，因此，仅在需要通过手术切除病灶解除占位效应或高度怀疑脑占位是其他疾病的可能时，才建议手术切除或活检。
   增强MRI是发现脑实质转移病灶的首选影像检查
  MRI软组织分辨率高，对比度好，对微小脑实质转移病灶和脑膜转移病灶较CT（包括增强CT）更为敏感，尤其是位于后颅窝、颅底及颅顶等特殊部位的病灶。MRI图像上小病灶、大水肿是转移瘤特点之一，增强扫描病灶常呈结节或环形强化。增强MRI在脑转移瘤的鉴别方面也最有优势，并能够进行肿瘤治疗效果评价等。必要时可用双倍剂量造影剂和延迟成像，以提高检出率。
  在存在MRI禁忌或无条件进行MRI检查时，推荐将增强CT作为发现脑转移病灶和评估疗效的影像学替代检查手段。
  尽管CT软组织分辨率较MRI差，但无MRI扫描条件时仍可作为脑转移诊断、评估疗效和随访的重要工具。此外，CT扫描速度快，可用于出血、脑疝及脑积水等严重并发症的快速检查手段之一。
  NSCLC患者有或无软脑膜转移的症状和体征，脑脊液细胞学或脑脊液细胞块找到恶性肿瘤细胞，可确立肺癌软脑膜转移的诊断。
  NSCLC患者具有软脑膜转移的症状和体征，同时MRI发现典型的软脑膜强化，排除感染等其他情况，即使脑脊液脱落细胞学阴性，仍可以临床诊断肺癌软脑膜转移。
  为确定肺癌软脑膜转移的诊断，可进行多次脑脊液脱落细胞学或脑脊液细胞块病理检查，但以不超过3次为宜。每次抽取脑脊液的量不少于5.0 mL，争取达到10.0 mL。脑脊液标本需在30 min内进行处理，最迟不得超过90 min。
  拟诊软脑膜转移时脑脊液采集的适宜次数并没有进行严格的临床研究。有研究发现，一次脑脊液肿瘤细胞的检出率为55%，二次达到80%，但是采集次数更多并没有增加检出率。鉴于肺癌脑膜转移的临床症状和MRI表现常为不典型，而脑膜活检的手段创伤大，一般也不容易接受，相对而言，腰穿取脑脊液检查简便安全，所以为了确立软脑膜转移的诊断，把腰穿采集脑脊液检查的次数定为最多3次是合适的。
　　研究发现，每次采集脑脊液的量从3.0 mL增加至10.5 mL时，恶性肿瘤细胞的阳性检出率也从68%提高至97%。所以我们建议每次采集脑脊液量不少于5.0 mL，应尽可能达到10.0 mL。脑脊液标本处理是否及时也会影响肿瘤细胞检出率。脑脊液采集后30 min，细胞存活率为50%，90 min后只有10%的细胞存活，因此建议脑脊液采集后必须尽快进行标本处理，尽可能在30 min内处理，最迟不得超过90 min。
  脑转移灶手术切除后建议针对瘤床进行SRS，而不常规推荐WBRT。
  1974—1989年纳入185例患者，分为两组，第1组术后未接受WBRT，第2组接受WBRT，局部失败率无放疗组为33%，放疗组为14%（P=0.05）。研究显示，1~3次脑转移瘤手术或SRS后的辅助WBRT能降低颅内复发率和颅内肿瘤病灶进展致死率，但未能延长生存时间（观察组 vs WBRT组：10.9个月 vs 10.7个月，P=0.89）。考虑到脑部病灶手术切除后给予酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的有效性，给予WBRT的获益可能不多，甚至会带来神经认知功能损伤的长期效应，我们建议在脑转移病灶切除后仅针对瘤床进行SRS，而不常规推荐给予WBRT。
  驱动基因阳性NSCLC无其他部位转移，仅有脑实质寡转移（1~4个）时，优先推荐SRS，对于较大的病灶，经评估认为技术可切时，也可考虑手术切除。
  普遍认为1~4个脑转移灶是SRS的适应证。对于不愿意手术或不能耐受手术的脑实质寡转移患者，可考虑SRS，增加肿瘤的局部控制率。手术切除转移瘤可以迅速缓解转移灶占位效应，并且获得肿瘤组织，明确病理诊断，但需根据颅内肿瘤位置、数目及大小等谨慎决定是否手术。
  脑转移灶数目在5~10个之间的，推荐SRS或WBRT。
  JLGK0901研究以SRS治疗5~10个脑转移灶的患者，总共纳入1 194例患者，总生存期非劣效于WBRT。所以5~10个脑转移灶既可以选择SRS，也可以选择WBRT。
  EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者，一线治疗药物优先推荐三代EGFR-TKI（奥西替尼），也可推荐一代或二代EGFR-TKI。
  奥希替尼是第三代不可逆EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变的肺癌细胞，并具有抗中枢神经系统（CNS）转移的临床活性。研究显示，在EGFR敏感突变的NSCLC包括CNS转移患者中，与目前标准一线治疗（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奥希替尼将脑转移患者的中位PFS延长至15.2个月，并降低了CNS进展风险。我们建议根据患者的实际情况包括经济能力推荐适当的药物。
  ALK重排阳性NSCLC脑转移患者一线治疗推荐一代TKI联合放疗或新一代TKI单药治疗。
  在一项纳入了90例ALK重排阳性
NSCLC脑转移患者的单臂研究中，局部放疗联合ALK-TKI后脑转移的中位PFS达到了11.0个月，中位OS为49.5个月。克唑替尼治疗后脑转移发生率高，使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。阿来替尼等新一代ALK-TKI药物对脑病灶控制良好，可以单一药物治疗，观察1~3个月后，若病灶最大经缩小不到30%时可联合放疗。
  TKI治疗期间出现脑实质病灶进展时推荐继续TKI治疗同时联合局部治疗（酌情考虑SRS/WBRT/手术）或更换新一代TKI。
  多个回顾性分析显示，驱动基因阳性患者TKI治疗CNS局部进展后，继续TKI治疗联合局部治疗PFS可继续延长4~11个月。
  脑转移危象（脑转移灶引起的肢体运动障碍或颅高压）经脱水降颅压效果不显著，但仍存在有效的抗肿瘤治疗方法，有可能控制全身肿瘤病灶时，建议请神经外科会诊，考虑行手术解除脑转移危象。
  患者存在脱水降颅压不能控制的占位效应或颅高压症状，属于脑转移危象，应该及时请神经外科共同处理，评估手术风险后，考虑手术干预，解除脑转移危象，为后续治疗提供机会。如果已无有效的抗肿瘤治疗方法，则手术解除脑转移危象的价值不大。
  无论是脑实质转移还是软脑膜转移，颅高压症状体征明显、脑室扩张、脱水剂无法缓解高颅压症状及无梗阻性脑积水证据的患者，需要考虑脑室外引流或脑室-腹腔分流。
  软脑膜转移诊断后，推荐在全身治疗无效后才考虑鞘注化疗药物。
  目前对于软脑膜转移患者鞘注化疗药物的时机没有临床研究。前瞻性非随机临床研究发现，在进行全身治疗的基础上联合鞘内注射化疗药物未能延长软脑膜转移患者的生存期，因此根据专家意见，不建议常规鞘注化疗药物，仅在全身治疗无效后试用化疗药物鞘注。
　　能够用于鞘注的化疗药物主要有甲氨蝶呤和阿糖胞苷，但通常效果较差。少数小样本前瞻性非随机临床研究发现，甲氨蝶呤鞘注可以延长实体肿瘤包括NSCLC软脑膜转移患者的生存期，但这些研究多在EGFR-TKI广泛应用之前。针对原发肺癌有效但又能被用来鞘注的药物尚需进一步临床研究。
  基因检测标本来源首选肿瘤组织（手术切除或穿刺活检），当组织标本获取困难时，也可用血液、胸腹腔积液及脑脊液等标本进行检测。
  多项回顾性大样本研究显示，外周血体液循环肿瘤DNA（ DNA
ctDNA）中EGFR基因突变检测相比肿瘤组织检测，特异度高（97.2%~100.0%），但灵敏度略低（50.0%~81.8%）。外周血ALK、ROS1、HER2、MET、PI3KCA、RET及KRAS等基因的ctDNA和循环肿瘤细胞检测技术尚不成熟，仅有个案报道和小规模的临床研究支持。因此，当肿瘤组织难以获取时，体液（特别是血液，包括胸腹腔积液及脑脊液）驱动基因的检测是适当的替代和补充。
  TKI治疗期间，可定期（每3个月）通过血液或脑脊液液体活检监测基因状态。若出现疾病临床进展或影像学进展，可根据液体活检结果调整用药。
  通过液体活检动态监测驱动基因的突变状态，有助于早期发现耐药及其分子机制。但针对基因突变进行早期干预仅见病例报道和小规模的研究，而且并无证据可改善患者的OS。
  驱动基因阳性NSCLC经TKI治疗后，CNS进展的患者可行脑脊液基因检测指导治疗。
  肺癌脑转移组织样本获取困难，
脑脊液检测是一种创伤性较低的检查。由于血脑屏障的存在，脑脊液中的ctDNA可能比血浆中的ctDNA能更好地反映脑部肿瘤的基因变化。小规模的临床研究显示，对于有症状的脑转移患者，脑脊液中EGFR突变检出率明显高于血浆。
  

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BIM在晚期非小细胞肺癌治疗中的作用

  BIM广泛分布于机体的正常组织细胞中，但主要表达于造血来源的细胞。BIM在造血细胞的稳态及免疫调节方面具有重要作用BIM缺失多态性是指其内含子2与外显子3之间有一段2 903 bp的缺失，导致外显子3和外显子4剪接错误，产生的BIM亚型缺少促凋亡BH3结构域，使得 BIM 不能行使促细胞凋亡作用。在亚洲人群中，BIM缺失多态性的发生率约为12.3%，而在高加索人群中并未检测到BIM缺失多态性BIM缺失多态性与EGFR-TKIs耐药有关，会降低TKIs的作用。
   研究 对有或无BIM缺失多态性者的中位PFS进行了比较，结果显示BIM缺失多态性者的中位PFS较无BIM缺失多态性者短（6.6个月vs.11.9个月），BIM缺失多态性是对EGFR-TKIs 治疗一个新的固有耐药机制在 EGFR TKIs治疗的NSCLC患者中BIM缺失多态性是短PFS的一个独立的预测因素。为进一步探讨BIM缺失多态性影响 TKIs 的作用，有两项研究分别得出了与 Ng等相似的结论。此外，Lee等对有或无BIM缺失多态性者的总生存进行了分析，多因素变量分析表明，BIM缺失多态性是短OS的一个独立的预测因。因此，在临床工作中建议检测 BIM 基因的多态性，这将有利于NSCLC个体化治疗措施的制定及对TKIs治疗效果的预测。
  在EGFR突变的NSCLC患者中，具有BIM缺失多态性的患者ORR及PFS低于无BIM缺失多态性者（42.9% vs. 73.3%，及 10.8 个月vs. 21.7 个月，）。多因素变量分析显示，BIM缺失多态性是更短的 PFS 和 OS 的独立预测因素。
  纳入了 205 例2008年至2013年接受EGFR-TKIs治疗的EGFR突变型NSCLC患者，其15.6%（32/205）的患者外周血标本中检测到BIM缺失多态性，BIM缺失多态性与患者的临床特征（包括年龄、性别、吸烟状态、组织学类型、分期、远处转移的部位）无关。有和无BIM缺失多态性者 ORR 相似（91% vs. 84%，），PFS 和 OS均无显著性差异（12 个月 vs. 11 个月，；31 个月 vs. 30 个月）。
Cho 等在对 BIM 缺失多态性与NSCLC的风险及预后之间关系的研究中也得出了相似的观点。得出以上研究结论可能的原因是肺癌的发生并不完全依赖BIM通路Zhang 等回顾性研究了69例接受克唑替尼治疗具有ALK/ROS1因融合的NSCLC患者，其中BIM缺失多态性发生率13%（9/69），BIM缺失多态性者PFS 及 ORR 均低于无 BIM 缺失多态性者（中位 PFS182天vs. 377天，）（ORR 44.4% vs. 81.7%，）。多因素变量分析显示，BIM 缺失多态性是克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者疗效的一个独立预测因素。该研究表明，在 ALK 阳性的 NSCLC 患者中，BIM 缺失多态性会降低克唑替尼的治疗效果。
  BIM的功能调节

转录的调节 表现在调节BIM mRNA 的表达水平，主要调节途径有 PI3K/AKT、MEK/ERK 等翻译后的调节 主要体现在对BIM磷酸化的调节，常见的途径有 JNK/c- Junp、MEK/ERK1/2 等BIM缺失多态性是指其内含子2与外显子3之间有一段2 903 bp的缺失，导致外显子3和外显子4剪接错误，产生的BIM亚型缺少促凋亡BH3结构域，使得 BIM 不能行使促细胞凋亡作用。在亚洲人群中，BIM缺失多态性的发生率约为12.3%，而在高加索人群中并未检测到BIM缺失多态性BIM缺失多态性与EGFR-TKIs耐药有关，会降低TKIs的作用。BIM的表达水平及缺失多态性与NSCLC患者化疗疗效的关系含铂两药联合方案被推荐用于 NSCLC 一线化疗，有研究提示在铂类耐药的细胞中BIM的表达水平降低，提高BIM的表达水平可以使耐药的肿瘤细胞恢复对铂类的敏感性，这表明BIM的表达水平在铂类诱导的细胞凋亡中具有重要作用。另有研究提示BIM过表达可以提高肺癌细胞对抗微管化疗药紫杉醇的敏感性，这表明BIM高表达者可能对紫杉类化疗药更敏感。在EGFR突变的NSCLC患者中，一线包含培美曲塞或铂类的化疗方案，具有BIM缺失多态性者PFS均低于无缺失多态性者3.32个月vs. 5.30个月，。此外，BIM纯合型缺失患者的 PFS 杂合型缺失者更短（0.75 个月 vs. 2.70 个月，）。该研究表明 BIM 缺失多态性影响NSCLC 患者的化疗疗效。同时，该研究还对化疗引起的不良反应进行了分析，BIM缺失多态性者不良反应的发生率高于无缺失多态性者（18.9% vs. 5.4%）。在对BIM多态性的状态与化疗疗效的研究中也得出了相似的观点BIM是Bcl-2家族促凋亡蛋白中的一员，其表达水平的高低和缺失多态性在NSCLC靶向治疗及化疗中起到重要作用。针对BIM基因可为今后的临床工作提供新的治疗思路：1）对BIM基因的状态进行精确的检测，将有助于预测靶向治疗及化疗的治疗效果。2）针对 BIM 缺失多态性引起的 TKIs 耐药，使用BH3 模拟剂（如 ABT-737、ABT-263），可以提高 EGFR-TKIs对NSCLC肿瘤细胞的杀伤作用。另有研究发现，在 P53 野生型或突变型 NSCLC 患者中，ABT-263可以协同增强铂类化疗药物引起的肿瘤细胞凋亡。3）增加 BIM 的表达对 EGFR 突变的 NSCLC患者可能是一种非常有前景的治疗策略，如PI3K抑制剂（LY294002）和 MEK 抑制剂（U0126）联合，可增加 BIM 的表达，使耐药细胞恢复对吉非替尼的敏感性，诱导肿瘤细胞凋亡；另外组蛋白去酰化酶（HDAC）抑制剂-伏立诺他可增加 BIM 的表达，与吉非替尼联合使用，可促进吉非替尼诱导的肿瘤细胞凋亡。期待未来有更多针对BIM的药物被应用于临床，为NSCLC患者的治疗提供新的策略。

AZD9291联合MEK抑制剂克服包含C797S的获得性耐药

Bim基因上调表达，AZD9291诱导EGFR突变的癌细胞凋亡，这个过程需要经过一个Bim基因表达量上调，如果阻断Bim基因的上调，则AZD9291不能诱导肺癌EGFR突变的癌细胞凋亡了。
Mcl-1基因下调表达，AZD9291诱导EGFR敏感癌细胞凋亡，这个过程需要经历Mcl-1基因的下调，如果阻断这个基因的下调，也影响了AZD9291的活性。EMK抑制剂，如司美替尼（AZD6244），曲美替尼（GSK1120212）可以在对AZD9291耐药的肺癌细胞里将Bim基因上调，将Mcl-1基因下调。也就是让耐药的细胞重新对靶向药物敏感和凋亡。
，EGFR基因的驱动肿瘤增殖的信号，会经过RAS、RAF等一系列蛋白的传递，到Bim和Mcl-1上，然后再影响细胞的凋亡。所以上面蛋白之间的上调或下调究竟是怎么回事也无需彻底弄清楚，为何MEK这个靶点影响到AZD9291的获得性耐药上，只要知道从信号通路上这是有逻辑关系的即可。

文献报道 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者在使用 EGFR-TKIs 时会出现各传导信号通路的激活和抑制，主要表现在三方面，如图 8：1.EGFR-TKIs 在与靶向受体结合的同时会下降 AKT 的活性，导致Ets-1 功能失活，Ets-1 功能的失活降低细胞周期蛋白 D1、D3 和 E2 的的表达，从而出现耐药；并且 Ets-1 功能的失活会降低 DUSP6 的水平，DUSP6 是 ERK1/2、MEK1/2 等信号传导通路的特异性的负调节因子，即 DUSP6 的水平降低使得ERK1/2、MEK1/2 等信号传导通路过度激活，激活的传导通路与 BIM 基因表达呈负反馈，致使 BIM 基因表达下降，不能进行肿瘤细胞凋亡，从而引起耐药
在 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中不管使用 EGFR-TKIs 与否，c-Src 一直处于稳定活化状态，活化的 c-Src 激活 Ras、Raf 、ERK1/2、MEK1/2 等信号通路致使BIM 基因下调，引起靶向药物耐药。特异性 c-Src 抑制剂 saracatinib（AZD0530）联合吉非替尼联合使用的下，c-Src 的活性被抑制，c-Src 活性的丧失抑制了 Ras、Raf 、ERK1/2、MEK1/2 等信号通路。 3.在肿瘤微环境中癌细胞通过旁分泌、自分泌途径分泌肝细胞生长因子（HGF），成纤维细胞生长因子（FGF）和神经调节蛋白 1（NRG1），这些因子激活 RTK，刺激 Ras、Raf 、ERK1/2、MEK1/2等信号通路活性增加，使得 BIM 基因下调，出现耐药。上述三方面原因最终使得 BIM 基因等凋亡基因的表达下降从而出现靶向药物的耐药基于此，根据目前国内外相关的研究成果，初治的 EGFR 突变阳性的 NSCLC在使用靶向药物治疗时或者诸如EGFR T790M 二次突变使用AZD9291等新型靶向药物时出现了耐药现象，需要考虑患者是否存在 BIM 基因缺失多态性，可进行 BIM 基因的检测来指导治疗。对于存在 BIM 基因缺失多态性、EGFR-TKIs耐药的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，我们可以考虑新的治疗策略：1.在使用EGFR-TKIs 基础上联合使用 BH3-only 蛋白模拟物，将恢复靶向药物的敏感性。
2. Ras、Raf、 PIK3CA、MAPK、ERK、MEK 等信号通路与 BIM 基因的表达呈负反馈表现，上述信号通路过度激活将会导致 BIM 基因的下调，联合使用 Ras、Raf、 PIK3CA、MAPK、ERK、MEK 等信号通路抑制剂，也将取得不错的疗效。

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地塞米松预防肺癌骨转移患者姑息放疗导致疼痛加重的临床研究

  随机选取2011年1月至2016年4月山东大学附属千佛山医院收治的肺癌骨转移患者103例，按治疗方式分为地塞米松组（对照组）52例，安慰剂组（观察组）51例。入组标准：1）年龄≥18岁；2）有病理确诊的肺癌患者；3）疼痛加重是由肺癌骨转移放疗后引起的；4）患者接受DT 40 Gy/2 Gy/20 f的姑息性放疗。
  采用随机分组，分为观察组和对照组，观察组接受地塞米松（5 mg iv，10 d）治疗，对照组接受安慰剂（生理盐水1 mL iv，10 d）治疗，在放射治疗前 1 h（第 1 d）给药，之后 5 天一次，在放疗后连续4（1～4）d静脉推注。
  入组患者基本情况
共103例患者参加此研究，51例患者被分为观察组，52例患者被分为对照组，且全部103例患者均接受意向性分析。所有接受调查的患者平均年龄为69岁，男性多于女性，在两组中各占55％和64％。KPS评分中，观察组的患者在 70～100 分之间的为 40 例（79％），在40～60 分之间的仅 11 例（21％）。对照组中患者在70～100 分之间的为 39 例（75％），在 40～60 分之间
的仅13例（25％）。在疼痛程度评分中，观察组51例患者轻中度疼痛者为26例（51％），重度疼痛者25例（49％）。对照组患者中，轻中度疼痛者24例（46％），重度疼痛者28例（54％）。
  在 0～5 d 内，共有 26 例（25%）患者出现疼痛加重（观察组10例，对照组16例）。6～10 d内，有19例（18%）患者出现疼痛加重（观察组 10 例，对照组 9例）。0～5 d之间出现疼痛加重上差异具有统计学意义，而6～10 d两组患者总体反应差异无显著性。两组患者的疼痛发展与否，均与放疗后的反应无可预见性。
  在0～5 d，地塞米松能有效预防放疗引起的疼痛加重。在6～10 d，观察组对疼痛降低无显著性差异。在平均疼痛分数方面，发现两组差异无统计学意义。放疗后 10 d 内，在观察组，平均累积口服吗啡量相当于 228 mg，对照组224 mg，两组间比较无差异。另外，镇痛剂的摄入量为在0～5 d和6～10 d，也无差异。
  不良事件的发生情况
所有患者无出现任何严重不良事件。在6周的随访中，两组均无严重不良事。在此研究期间，9例患者死亡（观察组3例，对照组6例）。8例因癌症死亡（观察组3例，对照组5例），2例死因不明，无药物研究死亡病例。
  本研究发现，相较于安慰剂，地塞米松能降低患者疼痛、减少恶心、改善功能活动和增加食欲，无严重不良反应。85%患者在疼痛加重时，应更倾向于采取预防性措施，而非一味增加镇痛药剂量，从而避免一些不良反应风险。
  地塞米松在对抗疼痛加重方面是可选的预防药品。有研究报道，33例患者预防性治疗前使用地塞米松5 mg，41例放疗前和放疗后连续3 d使用5 mg地塞米松，疼痛加重率可降低到22%～24%。
  随机选择120例脊椎转移瘤患者，从放疗前 1 d 开始接受 24 h 输注甲强龙（5 mg/kg）或正常生理盐水溶液。地塞米松组的4例患者（7%）与对照组的12例患者（20%）有疼痛加重。疼痛的平均持续时间，地塞米松组为 1.25 d，而对照组为3.75 d。然而，该研究中，甲强龙的剂量多于常规疼痛管理的剂量，疼痛的发病率低于其他文献的报道。
  通过观察发现地塞米松可以减少疼痛发作的发生率，减轻患者恶心及功能干扰，改善患者生存质量。本研究认为，对接受肺癌骨转移疼痛放疗患者，预防性应用地塞米松应该被作为标准预防采用。
  国外统计 2005 年至 2011 年 24 992 例患者接受放射治疗骨转移瘤（其中有4 165例患者原发性癌症为乳腺癌前列腺癌和肺癌。澳大利亚两处大型机构的回顾性分析放疗数据库的数据确认，1997 年至 2009 年（684 例/年），5 683例骨转移瘤患者接受了 8 211 个疗程放射治疗。许多患者受益于地塞米松对骨转移放疗中疼痛加重的治疗。地塞米松（通常为8～16 mg/d）用于脑转移瘤行全脑放射治疗患者，无严重不良反应。短期服用地塞米松（5 mg/d），可用于预防肺癌骨转移辐射引起的疼痛加重。
  本研究排除了先前行放射治疗的患者。然而，一些可能因其他部位的肿瘤而接受相应的放疗、化疗或介入性治疗者，有可能经历过疼痛加重。理论上预期反应可能会在疾病临床期出现，类似于化疗中可能会出现的恶心症状。许多患者有骨转移伴骨质疏松症压缩性骨折、脊椎或髋关节紊乱，椎管或椎间孔狭窄。上述障碍可能会导致患者的痛苦加重。进一步的研究这些潜在的诱发因素是必要的。
晚期癌症患者骨转移较为普遍。放疗是治疗骨转移的有效方法，但会有 30%～40%疼痛加重的机率。本研究发现，地塞米松能有效减轻姑息性放疗导致的疼痛加重。

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蒙脱石散联合康复新液治疗口腔炎合并口腔溃疡的临床疗效分析

口腔炎即口腔黏膜炎症，多为口腔不洁、黏膜干燥所致，部分为局部创伤、药物刺激等因素造成。大量报道均指出，口腔炎极易诱发口腔溃疡。
  治疗开始前指导患者漱口，以保持口腔卫生。 对照组患者采用口腔炎／喷雾剂进行治疗， 喷涂给药， 每天 ３ 次， 注意在用药后２０ ｍｉｎ 内避免进食饮水。 观察组患者采用蒙脱石散联合康复新液进行治疗：取蒙脱石散３ ｇ 研磨至粉末，加水调配成糊状，取无菌棉签蘸取后涂抹于溃疡面，每天 ４ 次；取康复新液１０ ｍＬ 含漱，保持 ５ ｍｉｎ 后将其服下，每天 ３ 次。 所有患者在治疗同时均接受维生素 Ｂ２ 、维生素 Ｃ 等基础治疗。
  整体疗效 观察组总治疗有效率为 ９２．１６％，对照组为 ７２．５５％，观察组整体治疗效果明显优于对照组。
  蒙脱石散是一种常用的消化道黏膜保护剂，可通过对消化道内细菌、病毒进行固定抑制，从而对炎症发展进行控制。 在口腔溃疡治疗中应用蒙脱石散，可通过结合黏液糖蛋白提高口腔黏膜对于微生物感染的防御功能，局部涂抹可对创面进行覆盖，有效减轻疼痛。 此外，有资料指出，蒙脱石散可促进菌群平衡的恢复，有助于改善口腔微环境。
  康复新液是一种纯中药制剂，其有效成分包括多元醇、多种氨基酸、促生长因子、黏氨酸、黏糖氨酸等多种物质。 药理实验证实，康复新液具有消肿、化瘀、解毒功效。 其中黏糖氨酸可促进微生物凋亡，并可加快表皮细胞创面微循环，对受损皮肤黏膜具有十分显著的促进修复作用。 但有资料认为，尽管康复新液对于口腔黏膜损伤具有十分积极的修复作用，但对于病情严重者其抗感染效果较为有限。

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her2（erbb2）扩增

     HER2扩增常见于乳腺癌，胃癌，但亦可见于肺癌。临床研究提示部分HER2扩增的肺癌患者可以从曲妥珠单抗、拉帕替尼等的治疗中受益，但也有部分无应答患者的报导。细胞及动物研究提示阿法替尼可有效抑制带有HER2扩增的肺癌细胞的增殖。EGFR扩增也可能会导致EGFR-TKI耐药，但该说法目前仍有争议。EGFR单抗在肺腺癌中的治疗作用也是仍有争议。
  her2扩增  用阿法替尼或者达克替尼时间不会太长当然部分多无效。但是从治疗经济角度来说这个是最便宜的方案。
  负责编码跨膜受体蛋白HER2，该蛋白具有酪氨酸激酶活性。ERBB家族成员包括EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3及HER4/ERBB4。
  HER2不具有结合配体的结构域，因此它无法与生长因子结合。然而，它可与其他ERBB家族成员（如EGFR）结合并形成异二聚体，以此来稳定其他受体与配体的结合，并增强激酶对下游信号通路的激活。癌症中常见的HER2突变包括过表达和扩增。HER2基因扩增为HER2基因序列上发生复制增多的现象，这可能导致其所编码的蛋白合成增多（即HER2蛋白过表达），或蛋白功能的增加，因此造成下游信号通路的过度激活及细胞过度生长，最终导致肿瘤的形成。

  H ER 2扩增的检测 已有多种方法用来评估NSCLC   HER2基因组的获得。有一个普遍的共识是，FISH基因/染色体的比率大于2，代表真正的基因扩增。然而，其他参数也常被使用，因此，不同的研究中检测频率相差很大。

  HER2扩增预测吉非替尼治疗敏感性。23例HER2 FISH阳性的患者（22.8%），有更高的总缓解率 ORR、疾病控制率DCR及更长TTP。其中，19例进行了EGFR突变的检测，8例含有EGFR突变，但只有1例对吉非替尼有反应。11例HER2 FISH阳性EGFR阴性的患者，3例SD，8例PD。7例HER2 FISH阳性EGFR阳性的患者对治疗有反应。双阳性患者治疗效果明显好于双阴性或者单阴性的患者。在7例FISH HER2阴性EGFR阳性的患者中，只有1例表现出客观反应，这组患者与EGFR阴性组的患者有着相似的结果，表明HER2基因的高表达增加了吉非替尼治疗的敏感性。
相反，缺乏EGFR、HER2单独存在并不能驱动吉非替尼的敏感性。Daniele等证实了这一结果，他们的报道表明只有在HER2及EGFR扩增同时发生时吉非替尼才有敏感性。
HER2扩增作为EGFR-TKIs耐药的新机制 HER2扩增被认为是结直肠癌患者对抗EGFR的单抗隆抗体西妥昔单抗产生获得性耐药的一个机制，HER 2家族信号的活性与A LK抑制剂的获得性耐药密切相关，这表明受体酪氨酸激酶信号的交替激活（旁路途径）是逃避的靶向药物的共同机制。
   在EGFR突变HER2异常的NSCLC细胞系中进行研究，基于临床前和临床数据中，阿法替尼（抑制EGFR、HER 2、HER4）和西妥昔单抗两药联合在EGFR-TKIs获得性耐药模型中的效果，他们首次报道了HER2扩增作为NSCLC患者中EGFR-TKIs耐药的新机制，在不存在T790M突变的情况下12%患者产生耐药

  对于HER2扩增导致的奥希替尼耐药后续用药策略
奥希替尼联合T-DM1或曲妥珠单抗联合多西紫杉醇。
多西他赛连合 曲妥珠单抗
或者紫杉醇连合曲妥珠单抗
对于在奥希替尼治疗后进展的患者，Her2扩增和T790 M突变似乎是相互排斥的，但是实际并不是，her2扩增和t790是可以并存在的。
Her2扩增（约5%，主要出现在T790M缺失患者中，其中1% Her2扩增，1% Her2扩增+MET扩增，2% Her2扩增+PIK3CA）研究显示HER2基因扩增是EGFR靶点获得性耐药机制之一，Her2扩增被认为是对EGFR-TKI耐药的一个机制，一项临床前研究，采取曲妥珠单抗+西妥昔单抗+抗Her3抗体组合（3×mAb），与奥希替尼进行体外实验对比，发现3×mAb与奥希替尼作用机制完全不同，而3×mAb联合奥希替尼的体外及体内实验，提示联合使用能有效控制肿瘤生长并防止治疗后复发（在结束所有治疗后> 90天未观察到复发）。可能机制为：1.有效地破坏了细胞株中HER3，HER2和EGFR的稳定性；2.调控细胞凋亡的肿瘤抑制机制。另一项临床前研究则证明T-DM1与奥希替尼组合时有协同效应。体外实验显示，当两种药物一起给药时，可阻止并延缓奥希替尼耐药。在小鼠模型中，也证明奥希替尼与T-DM1联用是克服这种抗性的潜在策略。
曲妥珠单抗或T-DM1在NSCLC或TKI耐药的晚期肺腺癌中疗效不输于常规化疗，那么与奥希替尼联合使用有可能获得更好的生存吗？奥希替尼治疗在HER2 过表达和EGFR del19 / HER2模型中显示出强效功效，但在HER2外显子20插入突变中没有。此研究为将来使用奥希替尼单独或与表观遗传药物联合用于靶向NSCLC患者异常HER2的临床试验提供了强有力的理论依据。
体外实验证明曲妥珠单抗或者T-DM1因与奥希替尼作用机制不同，小鼠模型中，联合用药都有效阻止并延缓奥希替尼耐药，因此也证明奥希替尼与T-DM1联用是克服这种抗性的潜在策略。其可能机制为：1.有效地破坏了细胞株中HER3，HER2和EGFR的稳定性；2.调控细胞凋亡的肿瘤抑制机制。

  T-DM1（也称Kadcyla，罗氏制药）曲妥珠单抗抗体-药物偶联物(ado-trastuzumab emtansine)是一种靶向HER2的抗体偶联药物，目前已经被批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。2018年的ASCO大会上公布了该药物用于HER2扩增癌症临床试验NCT02675829的数据：该研究为篮子试验，共招募62名HER2阳性肿瘤患者，其中7名为肺癌患者，患者中位年龄为63岁。接受剂量为3.6mg/kg，每三周一次。对HER2扩增肺癌亚组进行分析，使用T-DM1后患者总缓解率达43%，无进展生存期达7个月，中位持续缓解时间达5个月。HER2的扩增倍数与疗效的关系：13名反应者中位扩增倍数为8.12；26名疾病稳定/疾病进展患者中位扩增倍数为4.4，有反应者的扩增倍数显著高于无反应患者。
所以有效率及稳定时间跟扩增倍数也有关系。


   吡咯替尼治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的II期研究，共入组15名患者，均接受过多线治疗，客观缓解率（ORR）为53.3%，中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，4位患者的PFS时间超过1年，1位患者的PFS时间超过2年。其中，67%(10/15)的患者突变为A775_G776YVMA插入突变，其他HER2突变类型G776C, G776>VC, L755P，P780_Y781insGSP也对吡咯替尼有效。


    波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者，有效率可达到73%。
而在近期的NATURE medicine上研究者从机制到实践系统阐述了EGFR 及HER2 20插入突变的用药影响及药物选择。20插入性突变会使本来TKI药物结合的口袋锁紧，使药物与靶点结合力下降。而波奇替尼及阿法替尼则可以表现出良好的结合性，且在EGFR部分突变如D770ins中，波奇替尼相比阿法替尼表现出更强的结合力。研究中也报到了一例HER2突变的患者接受波奇替尼治疗前后的病灶变化，右肱骨、髂骨、骶骨、左7肋骨以及右下叶结节等多处肿瘤病灶缩小明显。T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。最先应用于HER2+的乳腺癌，在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选，但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。2018WCLC大会上，新型抗癌药——波奇替尼（poziotinib）专治20ins突变，引起了业内的轰动。为EGFR和HER2的20ins突变。
针对EGFR或HER2ins20突变的TKI研究结果也受到总人关注。但常用的TKIs治疗效果并不乐观，EGFR-TKIs对该突变的总体ORR为3%（无763ins突变）及8%（有763ins突变），HER2-TKIs的总体ORR为11.9%。且统计显示，EGFR20ins突变的PFS比经典EGFR突变缩短了12个月（2m vs 14m）！因此对ins20靶点的抗癌药需求非常迫切。波奇替尼的应运而生变得尤为重要！波奇替尼在EGFR20ins+的NSCLC患者ORR达55%，一线后治疗的疗效惊人

波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%。

总结
这边不是仅仅的探讨单一基因，是一代合并基因her2扩增
或者3代药物后合并her2扩增

阿法替尼虽然弱但是肯定要用
阿法替尼或者一代连合吡咯替尼
        
    波奇替尼也要博一次效果
   一代或者3代   连合曲妥珠单抗
         一代或者3代连合tdm1
       一代或者3代连合西妥昔单抗
             曲妥珠单抗连合紫杉醇
             曲妥珠单抗连合多西
         tdm1连合紫杉醇或者多西

如果有t790 丰度高的  用92连合阿法替尼
     其它同上

        

猫有九条命

CYP3A4对药物的影响

目前中药的应用日趋广泛，参与众多疾病的治疗，尤其在治疗感冒、咽炎、鼻炎、心脑血管疾病和辅助治疗癌症时，常常与合成药物配伍使用。国内中西药合用主要基于药理作用的协同或相加。CYP3A4是参与药物体内
代谢里程最重要的单体酶，代谢超过50％的临床药物，与众多药物问相互作用有。
有些药物服用后会对CYP3A4的活性产生影响，使酶的活性增强或降低。药物对CYP3A4有诱导作用则可能使药物的代谢加快，达不到理想的治疗效果。
反之，代谢过慢会造成药物在体内蓄积，出现毒副作用。合成药物通常在上市前已经过系统的临床前研究，其中包括药物的代谢途径以及对各CYP450(尤其是CYP3A4)的影响，中药中的成分多而且复杂，对CYP3A4产生影响的可能性更大。
肝微粒体酶系统中的细胞色素CYP450(cytochrome P450，CYP450)是最重要、参与代谢最广泛的酶系。CYP450是由多个同工酶组成的超大家族，包括药物在内的外源性物质在体内发生的代谢反应大部分由该酶系催化进行，在调节机体对外界刺激的反应以及保持机体内环境稳定中起重要作用。
目前已知人类的CYP450有三十多种，占主导地位的有七种，CYP3A4即是其中最重要的一员。
己知CYP3A4参与了大约50％市售药物的代谢，与之相关的药物相互作用非常常见，涉及了替代性药物、营养补充剂、保健品、香料、添加剂等等。
CYP3A4催化代谢的途径
CYP3A4代谢药物的主要途径为C．或N．脱烃、C．羟化等。例如环孢素在体内主要通过N一去甲基化及甲基羟基化代谢；米达唑仑、地西泮、睾酮主要通过C．羟基化代谢
多数临床口服药物在体内需经CYP3A4途径代谢转化，而相当数量常用药物也是CYP3A4的强诱导剂或抑制剂，如地塞米松、利福平及卡马西平等是CYP3A4的强诱导剂，酮康唑、咪康唑、红霉素、硝苯地平等是CYP3A4的抑制剂。当诱导剂与经CYP3A4代谢的药物联合服用时，能增加后者的代谢速率；
相反，当抑制剂与经该酶代谢的药物合并用药时，会减少后者的代谢速率。需要强调的是，酶诱导促使药物代谢增加，但并不一定造成药物作用下降或作用维持时间降低。因为部分药物的代谢产物与原型药物的药理活性相当，甚至有些药物须经代谢激活才能产生预期药理活性。这种情况下，酶促作用反而加强药物疗效。此外，诱导作用是一个相对缓慢的过程，依赖蛋白质合成率、特异mRNA的表达可能在几小时之内出现，但是功能表达和蛋白的成熟也许要求长的时间。而抑制作用，尤其是抑制作用更加迅速且在非常短的时间内产生结果。
西药(合成药物)
大环内酯类抗生素
这类抗生素在肝脏中经CYP3A4代谢，生成的代谢产物与所有主要CYP450酶分子结构中共有的血红蛋白中的亚铁形成复合物而使药酶失活。其中红霉素、克拉霉素与CYP450酶形成复合物的能力最强，发生的药物不良反应也最为严重。罗红霉素次之，阿奇霉素较弱。Thomas AR等报道红霉素与CYP3A4底物西沙必利合用，引起QT间期延长、心脏猝死等。红霉素可以通过加快环孢素A的吸收、减缓CYP3A4底物环孢素A的代谢，增加其AUC、G煅而导致胃痛、血压升高等不良反应。
咪唑类抗真菌药
酮康唑、伊曲康唑等咪唑类抗真菌药主要通过抑制CYP3A4而与其他药物发生药物相互作用。
抗病毒药
蛋白酶抑制剂在抗病毒药物中较易发生药物相互作用，如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦等。它们对CYP3A4有不同程度的抑制作用，以利托那韦抑制作用最强，其程度与酮康唑相当，沙奎那韦最弱。利托那韦与华法林合用时，华法林因受利托那韦的影响，应降低给药剂量
利福霉素类
利福平、利福喷汀、利福布汀等利福霉素类抗生素是一类强效、广泛的CYP450酶诱导剂。可诱导包括CYP3A4在内的多种CYP450单体酶。其中以利
福平的诱导作用最强。
钙拮抗剂
钙拮抗剂中的一些药物如地尔硫卓、维拉帕米、尼卡地平等具有抑制CYP3A4的作用。这些药物与其他药物合用时，往往引起药物相互作用。
美沙酮属于二苯甲烷类，是肛受体激动剂，主要用于镇痛及阿片脱瘾。肝脏及肠道CYP3A4均参与美沙酮体内历程，主要产生N．脱甲基代谢产物。因此，CYP3A4的抑制剂如醋竹桃霉素、奈非那韦、酮康唑、氟康唑会对美沙酮的代谢产生较大影响
紫锥菊(松果菊)
紫锥菊销售量在全美排名前五，常用于治疗感冒及病毒性、细菌性、真菌性感染等。体外实验中，紫锥菊的醇提物表现出对CYP3A4的抑制。在对健康受试者的实验中，实验对象连续8天每天4次摄入400 mg紫锥菊制品，则肠道中CYP3A4被抑制，而肝脏中CYP3A4的表达受诱导。因此，紫锥菊对不同CYP3A底物的影响取决于不同个体问肠及肝CYP3A对药物总体清除率的贡献。
银杏
银杏叶提取物包括多种黄酮类：槲皮素、山柰酚、异鼠李黄素、异黄酮等。常用于老年黄斑变性、心脑血管疾病、眩晕、耳鸣、认知障碍的治疗以及作为轻度阿兹海默症的替代药物，同样是北美畅销的功能性食品。在对大鼠肝、肠CYP450酶进行的体内外实验中，银含叶提取物抑制了CYP3A的典型底物地尔硫卓的代谢，其中的黄烷醇苷元对CYP3A表现有明显的抑制作用。类似实验也证实银杏提取物、银杏酚酸I、Ⅱ对CYP3A4有抑制作用。但另有部分实验及临床研究显示银杏的主要提取物银杏内酯、银杏黄酮对CYP450并没有显著影响。这些结果的差异可能和银杏中成分的种内差异、生物利用度，或者实验对象的种属差异有关。
人参
人参(包括中国参、高丽参、西洋参、西伯利亚参)有适应原样作用，常用于维持体内稳态，或降低II型糖尿病及非糖尿病人的餐后血糖，是北美近期常用的药用植物之一。人参皂苷被认为是人参的主要活性成分，其中，人参皂苷Rd在体外对人重组肝微粒体酶rCYP3A4有微弱抑制作用，人参皂苷Rf则对rCYP3A4显示有诱导作用。在健康志愿者体内研究发现，持续服用人参18天后，CYP3A4底物尼非地平的血药浓度明显上升，提示人参可能抑制CYP3A4酶活性。
当归
当归药理活性成分主要为藁本内酯、正丁烯酰内酯、阿魏酸、烟酸、蔗糖和多种氨基酸，以及倍半萜类化合物。体外研究表明，当归根的成分能调节CYP3A4，提示了与CYP3A4底物潜在的药物相互作用。有研究报道，在人肝微粒体的实验中，当归根煎煮的汁和流浸膏能抑制CYP3A4催化的睾酮的6 p．羟基化反应。研究显示当归对CYP3A亚族的抑制则使大鼠对甲苯磺丁脲的消除减慢。
甘草
甘草的主要活性成分为甘草酸，以及甘草甙、甘草甙元、异甘草甙、异甘草甙元、新甘草甙、新异甘草甙等。体外研究显示甘草提取物中的异黄酮光甘草定能使CYP3A4失活，并具有时间．浓度依赖效应。乌拉甘草提取物是CYP3A4的强力抑制剂。此外，研究显示用甘草浸膏、甘草酸反复处理，实验鼠体内CYP3A4底物的代谢增强，并且在mRNA及蛋白水平被诱引。研究显示，甘草的主要成分是PX刚SXR的配体，能有效激活PX刚SXR而上调CYP3A4的表达。
水飞蓟
水飞蓟是优良的护肝植物，有保护肝细胞膜、改善肝功能的作用，能预防多种肝脏毒物所致的肝损伤。活性成分包括水飞蓟素、水飞蓟宾、芹菜苷配基、黄色黄素、山奈酚醇、富马酸等。其中的水飞蓟素、水飞蓟宾对CYP3A4均有抑制作用。
葡萄柚汁
葡萄柚汁在欧美被广泛用作矫味剂和饮料，被美国心脏病协会定为心脏健康食品。在酒精与非洛地平的相互作用研究中使用以掩盖酒精味道时被偶然发现显著增加了非洛地平的口服生物利用度。主要成分包括柚皮素、槲皮素、山柰酚等黄酮类。有体内实验显示健康志愿者在服用特非那定期间单次饮用常规剂量葡萄柚汁饮料，特非那定彳叼、C—m显著升高。另有病例报告称，有病患在服用特非那定期问饮用葡萄柚汁后发生中毒死亡。中毒原因被判定为葡萄柚汁抑制肠道中CYP3A4，降低了特非那定的首过效应，使其血药浓度升高到可引起致命性心律失常的中毒浓度范围。
到目前为止，已有多种药物与葡萄柚汁之间相互作用的研究报道。非洛地平、尼非地平、特非那定、米达唑仑、三唑仑、环孢素A、西沙必利、阿司咪唑、阿伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀临床常用的多种药物与葡萄柚汁之间易产生药物相互作用，其中大多数是CYP3A4的底物。
大蒜
大蒜可以降低血压、减少血栓生成，下调血脂及血胆固醇水平，常用于缓解进行性动脉粥样硬化发生的风险。主要有效成分包括大蒜素和大蒜新素。有实验数据显示，大蒜可以诱导CYP3A4．肠道CYP3A4被诱导是CYP3A4底物药物在大蒜存在的情况下生物利用度增加的可能解释。另有体外实验表明，大蒜制品对包括CYP3A4在内的多种CYP450酶存在抑制作用。也有研究显示，蒜油抑制CYP2E1，而对CYP3A4并无明显作用。
茶叶
绿茶和红茶是极为普遍的饮品，据报道有抗氧化、抗炎、抗肿瘤活性  体外实验表明，多种市售绿茶和红茶提取物均对CYP3A4有抑制作用，进一步的大鼠体内研究则显示，连续l周给予绿茶后，大鼠肝脏CYP3A4代谢能力增加，而肠道CYP3A4活性则被抑铝。但也有临床研究显示，连续2周给予绿茶提取物胶囊(含儿茶素和极少量咖啡因)，并未改变健康志愿者体内CYP3A4的活性。
曼越莓汁
曼越莓汁常用于减少反复的尿路感染。有病例报道，曼越莓汁可能是CYP3A4底物华法林抗凝效果增强的导因，甚至有曼越莓汁引起华法林药效过度加强而导致的死亡案例。大鼠体内实验显示，曼越莓汁抑制CYP3A底物尼非地平在小肠中的首过代谢。另有临床研究测定了多种曼越莓汁对CYP3A4活性的影响，结果显示肠道中CYP3A4被抑制，而肝脏中CYP3A4则未受影响。各实验结果不符的原因之一可能是曼越莓汁的具体成分变化以及受试者的个体差异。
CYP3A4是包括药物在内众多外源性物质代谢最重要的单体酶，超过50％的临床药物通过该酶途径代谢，对于指导临床合理用药，避免不良反应、提高疗效有重大意义。如前所述，药物与CYP3A4的互动是给药方案制定、新药研究中的重要考虑因素。运用生物化学、分子生物学的技术和方法在基因转录、蛋白质翻译以及酶蛋白修饰等多个水平上研究药物与CYP3A4的结合机制、个体代谢差异的本质将有助于判读和外推已有的实验数据、病理报告等，从而使学术成果更加直接的有助于临床实践。


研究表明，圣·约翰草提取物对CYP3A4有强诱导作用，可使CYP3A4过量表达。一旦表达过量，不仅使人体对的药物代谢速度变快，而且药物吸收后在血浆内的总浓度也会变低。药物在体内停留的时间过短、浓度过低，就无法达到理想的疗效。简单的说，如果圣·约翰草的提取物和靶向一起服用，那靶向药就都白吃了！圣·约翰草(又名贯叶连翘)。

降血脂药

         洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是CYP3A4抑制剂，会增加有些靶向药的血药浓度，导致药物副作用加重，却不一定会增加疗效。氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀和普伐他汀不是CYP3A4抑制剂，药物相互作用发生率较低。