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猫有九条命

her2（erbb2）扩增

     HER2扩增常见于乳腺癌，胃癌，但亦可见于肺癌。临床研究提示部分HER2扩增的肺癌患者可以从曲妥珠单抗、拉帕替尼等的治疗中受益，但也有部分无应答患者的报导。细胞及动物研究提示阿法替尼可有效抑制带有HER2扩增的肺癌细胞的增殖。EGFR扩增也可能会导致EGFR-TKI耐药，但该说法目前仍有争议。EGFR单抗在肺腺癌中的治疗作用也是仍有争议。
  her2扩增  用阿法替尼或者达克替尼时间不会太长当然部分多无效。但是从治疗经济角度来说这个是最便宜的方案。
  负责编码跨膜受体蛋白HER2，该蛋白具有酪氨酸激酶活性。ERBB家族成员包括EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3及HER4/ERBB4。
  HER2不具有结合配体的结构域，因此它无法与生长因子结合。然而，它可与其他ERBB家族成员（如EGFR）结合并形成异二聚体，以此来稳定其他受体与配体的结合，并增强激酶对下游信号通路的激活。癌症中常见的HER2突变包括过表达和扩增。HER2基因扩增为HER2基因序列上发生复制增多的现象，这可能导致其所编码的蛋白合成增多（即HER2蛋白过表达），或蛋白功能的增加，因此造成下游信号通路的过度激活及细胞过度生长，最终导致肿瘤的形成。

  H ER 2扩增的检测 已有多种方法用来评估NSCLC   HER2基因组的获得。有一个普遍的共识是，FISH基因/染色体的比率大于2，代表真正的基因扩增。然而，其他参数也常被使用，因此，不同的研究中检测频率相差很大。

  HER2扩增预测吉非替尼治疗敏感性。23例HER2 FISH阳性的患者（22.8%），有更高的总缓解率 ORR、疾病控制率DCR及更长TTP。其中，19例进行了EGFR突变的检测，8例含有EGFR突变，但只有1例对吉非替尼有反应。11例HER2 FISH阳性EGFR阴性的患者，3例SD，8例PD。7例HER2 FISH阳性EGFR阳性的患者对治疗有反应。双阳性患者治疗效果明显好于双阴性或者单阴性的患者。在7例FISH HER2阴性EGFR阳性的患者中，只有1例表现出客观反应，这组患者与EGFR阴性组的患者有着相似的结果，表明HER2基因的高表达增加了吉非替尼治疗的敏感性。
相反，缺乏EGFR、HER2单独存在并不能驱动吉非替尼的敏感性。Daniele等证实了这一结果，他们的报道表明只有在HER2及EGFR扩增同时发生时吉非替尼才有敏感性。
HER2扩增作为EGFR-TKIs耐药的新机制 HER2扩增被认为是结直肠癌患者对抗EGFR的单抗隆抗体西妥昔单抗产生获得性耐药的一个机制，HER 2家族信号的活性与A LK抑制剂的获得性耐药密切相关，这表明受体酪氨酸激酶信号的交替激活（旁路途径）是逃避的靶向药物的共同机制。
   在EGFR突变HER2异常的NSCLC细胞系中进行研究，基于临床前和临床数据中，阿法替尼（抑制EGFR、HER 2、HER4）和西妥昔单抗两药联合在EGFR-TKIs获得性耐药模型中的效果，他们首次报道了HER2扩增作为NSCLC患者中EGFR-TKIs耐药的新机制，在不存在T790M突变的情况下12%患者产生耐药

  对于HER2扩增导致的奥希替尼耐药后续用药策略
奥希替尼联合T-DM1或曲妥珠单抗联合多西紫杉醇。
多西他赛连合 曲妥珠单抗
或者紫杉醇连合曲妥珠单抗
对于在奥希替尼治疗后进展的患者，Her2扩增和T790 M突变似乎是相互排斥的，但是实际并不是，her2扩增和t790是可以并存在的。
Her2扩增（约5%，主要出现在T790M缺失患者中，其中1% Her2扩增，1% Her2扩增+MET扩增，2% Her2扩增+PIK3CA）研究显示HER2基因扩增是EGFR靶点获得性耐药机制之一，Her2扩增被认为是对EGFR-TKI耐药的一个机制，一项临床前研究，采取曲妥珠单抗+西妥昔单抗+抗Her3抗体组合（3×mAb），与奥希替尼进行体外实验对比，发现3×mAb与奥希替尼作用机制完全不同，而3×mAb联合奥希替尼的体外及体内实验，提示联合使用能有效控制肿瘤生长并防止治疗后复发（在结束所有治疗后> 90天未观察到复发）。可能机制为：1.有效地破坏了细胞株中HER3，HER2和EGFR的稳定性；2.调控细胞凋亡的肿瘤抑制机制。另一项临床前研究则证明T-DM1与奥希替尼组合时有协同效应。体外实验显示，当两种药物一起给药时，可阻止并延缓奥希替尼耐药。在小鼠模型中，也证明奥希替尼与T-DM1联用是克服这种抗性的潜在策略。
曲妥珠单抗或T-DM1在NSCLC或TKI耐药的晚期肺腺癌中疗效不输于常规化疗，那么与奥希替尼联合使用有可能获得更好的生存吗？奥希替尼治疗在HER2 过表达和EGFR del19 / HER2模型中显示出强效功效，但在HER2外显子20插入突变中没有。此研究为将来使用奥希替尼单独或与表观遗传药物联合用于靶向NSCLC患者异常HER2的临床试验提供了强有力的理论依据。
体外实验证明曲妥珠单抗或者T-DM1因与奥希替尼作用机制不同，小鼠模型中，联合用药都有效阻止并延缓奥希替尼耐药，因此也证明奥希替尼与T-DM1联用是克服这种抗性的潜在策略。其可能机制为：1.有效地破坏了细胞株中HER3，HER2和EGFR的稳定性；2.调控细胞凋亡的肿瘤抑制机制。

  T-DM1（也称Kadcyla，罗氏制药）曲妥珠单抗抗体-药物偶联物(ado-trastuzumab emtansine)是一种靶向HER2的抗体偶联药物，目前已经被批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。2018年的ASCO大会上公布了该药物用于HER2扩增癌症临床试验NCT02675829的数据：该研究为篮子试验，共招募62名HER2阳性肿瘤患者，其中7名为肺癌患者，患者中位年龄为63岁。接受剂量为3.6mg/kg，每三周一次。对HER2扩增肺癌亚组进行分析，使用T-DM1后患者总缓解率达43%，无进展生存期达7个月，中位持续缓解时间达5个月。HER2的扩增倍数与疗效的关系：13名反应者中位扩增倍数为8.12；26名疾病稳定/疾病进展患者中位扩增倍数为4.4，有反应者的扩增倍数显著高于无反应患者。
所以有效率及稳定时间跟扩增倍数也有关系。


   吡咯替尼治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的II期研究，共入组15名患者，均接受过多线治疗，客观缓解率（ORR）为53.3%，中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，4位患者的PFS时间超过1年，1位患者的PFS时间超过2年。其中，67%(10/15)的患者突变为A775_G776YVMA插入突变，其他HER2突变类型G776C, G776>VC, L755P，P780_Y781insGSP也对吡咯替尼有效。


    波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者，有效率可达到73%。
而在近期的NATURE medicine上研究者从机制到实践系统阐述了EGFR 及HER2 20插入突变的用药影响及药物选择。20插入性突变会使本来TKI药物结合的口袋锁紧，使药物与靶点结合力下降。而波奇替尼及阿法替尼则可以表现出良好的结合性，且在EGFR部分突变如D770ins中，波奇替尼相比阿法替尼表现出更强的结合力。研究中也报到了一例HER2突变的患者接受波奇替尼治疗前后的病灶变化，右肱骨、髂骨、骶骨、左7肋骨以及右下叶结节等多处肿瘤病灶缩小明显。T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。最先应用于HER2+的乳腺癌，在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选，但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。2018WCLC大会上，新型抗癌药——波奇替尼（poziotinib）专治20ins突变，引起了业内的轰动。为EGFR和HER2的20ins突变。
针对EGFR或HER2ins20突变的TKI研究结果也受到总人关注。但常用的TKIs治疗效果并不乐观，EGFR-TKIs对该突变的总体ORR为3%（无763ins突变）及8%（有763ins突变），HER2-TKIs的总体ORR为11.9%。且统计显示，EGFR20ins突变的PFS比经典EGFR突变缩短了12个月（2m vs 14m）！因此对ins20靶点的抗癌药需求非常迫切。波奇替尼的应运而生变得尤为重要！波奇替尼在EGFR20ins+的NSCLC患者ORR达55%，一线后治疗的疗效惊人

波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%。

总结
这边不是仅仅的探讨单一基因，是一代合并基因her2扩增
或者3代药物后合并her2扩增

阿法替尼虽然弱但是肯定要用
阿法替尼或者一代连合吡咯替尼
        
    波奇替尼也要博一次效果
   一代或者3代   连合曲妥珠单抗
         一代或者3代连合tdm1
       一代或者3代连合西妥昔单抗
             曲妥珠单抗连合紫杉醇
             曲妥珠单抗连合多西
         tdm1连合紫杉醇或者多西

如果有t790 丰度高的  用92连合阿法替尼
     其它同上

        

猫有九条命

CYP3A4对药物的影响

目前中药的应用日趋广泛，参与众多疾病的治疗，尤其在治疗感冒、咽炎、鼻炎、心脑血管疾病和辅助治疗癌症时，常常与合成药物配伍使用。国内中西药合用主要基于药理作用的协同或相加。CYP3A4是参与药物体内
代谢里程最重要的单体酶，代谢超过50％的临床药物，与众多药物问相互作用有。
有些药物服用后会对CYP3A4的活性产生影响，使酶的活性增强或降低。药物对CYP3A4有诱导作用则可能使药物的代谢加快，达不到理想的治疗效果。
反之，代谢过慢会造成药物在体内蓄积，出现毒副作用。合成药物通常在上市前已经过系统的临床前研究，其中包括药物的代谢途径以及对各CYP450(尤其是CYP3A4)的影响，中药中的成分多而且复杂，对CYP3A4产生影响的可能性更大。
肝微粒体酶系统中的细胞色素CYP450(cytochrome P450，CYP450)是最重要、参与代谢最广泛的酶系。CYP450是由多个同工酶组成的超大家族，包括药物在内的外源性物质在体内发生的代谢反应大部分由该酶系催化进行，在调节机体对外界刺激的反应以及保持机体内环境稳定中起重要作用。
目前已知人类的CYP450有三十多种，占主导地位的有七种，CYP3A4即是其中最重要的一员。
己知CYP3A4参与了大约50％市售药物的代谢，与之相关的药物相互作用非常常见，涉及了替代性药物、营养补充剂、保健品、香料、添加剂等等。
CYP3A4催化代谢的途径
CYP3A4代谢药物的主要途径为C．或N．脱烃、C．羟化等。例如环孢素在体内主要通过N一去甲基化及甲基羟基化代谢；米达唑仑、地西泮、睾酮主要通过C．羟基化代谢
多数临床口服药物在体内需经CYP3A4途径代谢转化，而相当数量常用药物也是CYP3A4的强诱导剂或抑制剂，如地塞米松、利福平及卡马西平等是CYP3A4的强诱导剂，酮康唑、咪康唑、红霉素、硝苯地平等是CYP3A4的抑制剂。当诱导剂与经CYP3A4代谢的药物联合服用时，能增加后者的代谢速率；
相反，当抑制剂与经该酶代谢的药物合并用药时，会减少后者的代谢速率。需要强调的是，酶诱导促使药物代谢增加，但并不一定造成药物作用下降或作用维持时间降低。因为部分药物的代谢产物与原型药物的药理活性相当，甚至有些药物须经代谢激活才能产生预期药理活性。这种情况下，酶促作用反而加强药物疗效。此外，诱导作用是一个相对缓慢的过程，依赖蛋白质合成率、特异mRNA的表达可能在几小时之内出现，但是功能表达和蛋白的成熟也许要求长的时间。而抑制作用，尤其是抑制作用更加迅速且在非常短的时间内产生结果。
西药(合成药物)
大环内酯类抗生素
这类抗生素在肝脏中经CYP3A4代谢，生成的代谢产物与所有主要CYP450酶分子结构中共有的血红蛋白中的亚铁形成复合物而使药酶失活。其中红霉素、克拉霉素与CYP450酶形成复合物的能力最强，发生的药物不良反应也最为严重。罗红霉素次之，阿奇霉素较弱。Thomas AR等报道红霉素与CYP3A4底物西沙必利合用，引起QT间期延长、心脏猝死等。红霉素可以通过加快环孢素A的吸收、减缓CYP3A4底物环孢素A的代谢，增加其AUC、G煅而导致胃痛、血压升高等不良反应。
咪唑类抗真菌药
酮康唑、伊曲康唑等咪唑类抗真菌药主要通过抑制CYP3A4而与其他药物发生药物相互作用。
抗病毒药
蛋白酶抑制剂在抗病毒药物中较易发生药物相互作用，如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦等。它们对CYP3A4有不同程度的抑制作用，以利托那韦抑制作用最强，其程度与酮康唑相当，沙奎那韦最弱。利托那韦与华法林合用时，华法林因受利托那韦的影响，应降低给药剂量
利福霉素类
利福平、利福喷汀、利福布汀等利福霉素类抗生素是一类强效、广泛的CYP450酶诱导剂。可诱导包括CYP3A4在内的多种CYP450单体酶。其中以利
福平的诱导作用最强。
钙拮抗剂
钙拮抗剂中的一些药物如地尔硫卓、维拉帕米、尼卡地平等具有抑制CYP3A4的作用。这些药物与其他药物合用时，往往引起药物相互作用。
美沙酮属于二苯甲烷类，是肛受体激动剂，主要用于镇痛及阿片脱瘾。肝脏及肠道CYP3A4均参与美沙酮体内历程，主要产生N．脱甲基代谢产物。因此，CYP3A4的抑制剂如醋竹桃霉素、奈非那韦、酮康唑、氟康唑会对美沙酮的代谢产生较大影响
紫锥菊(松果菊)
紫锥菊销售量在全美排名前五，常用于治疗感冒及病毒性、细菌性、真菌性感染等。体外实验中，紫锥菊的醇提物表现出对CYP3A4的抑制。在对健康受试者的实验中，实验对象连续8天每天4次摄入400 mg紫锥菊制品，则肠道中CYP3A4被抑制，而肝脏中CYP3A4的表达受诱导。因此，紫锥菊对不同CYP3A底物的影响取决于不同个体问肠及肝CYP3A对药物总体清除率的贡献。
银杏
银杏叶提取物包括多种黄酮类：槲皮素、山柰酚、异鼠李黄素、异黄酮等。常用于老年黄斑变性、心脑血管疾病、眩晕、耳鸣、认知障碍的治疗以及作为轻度阿兹海默症的替代药物，同样是北美畅销的功能性食品。在对大鼠肝、肠CYP450酶进行的体内外实验中，银含叶提取物抑制了CYP3A的典型底物地尔硫卓的代谢，其中的黄烷醇苷元对CYP3A表现有明显的抑制作用。类似实验也证实银杏提取物、银杏酚酸I、Ⅱ对CYP3A4有抑制作用。但另有部分实验及临床研究显示银杏的主要提取物银杏内酯、银杏黄酮对CYP450并没有显著影响。这些结果的差异可能和银杏中成分的种内差异、生物利用度，或者实验对象的种属差异有关。
人参
人参(包括中国参、高丽参、西洋参、西伯利亚参)有适应原样作用，常用于维持体内稳态，或降低II型糖尿病及非糖尿病人的餐后血糖，是北美近期常用的药用植物之一。人参皂苷被认为是人参的主要活性成分，其中，人参皂苷Rd在体外对人重组肝微粒体酶rCYP3A4有微弱抑制作用，人参皂苷Rf则对rCYP3A4显示有诱导作用。在健康志愿者体内研究发现，持续服用人参18天后，CYP3A4底物尼非地平的血药浓度明显上升，提示人参可能抑制CYP3A4酶活性。
当归
当归药理活性成分主要为藁本内酯、正丁烯酰内酯、阿魏酸、烟酸、蔗糖和多种氨基酸，以及倍半萜类化合物。体外研究表明，当归根的成分能调节CYP3A4，提示了与CYP3A4底物潜在的药物相互作用。有研究报道，在人肝微粒体的实验中，当归根煎煮的汁和流浸膏能抑制CYP3A4催化的睾酮的6 p．羟基化反应。研究显示当归对CYP3A亚族的抑制则使大鼠对甲苯磺丁脲的消除减慢。
甘草
甘草的主要活性成分为甘草酸，以及甘草甙、甘草甙元、异甘草甙、异甘草甙元、新甘草甙、新异甘草甙等。体外研究显示甘草提取物中的异黄酮光甘草定能使CYP3A4失活，并具有时间．浓度依赖效应。乌拉甘草提取物是CYP3A4的强力抑制剂。此外，研究显示用甘草浸膏、甘草酸反复处理，实验鼠体内CYP3A4底物的代谢增强，并且在mRNA及蛋白水平被诱引。研究显示，甘草的主要成分是PX刚SXR的配体，能有效激活PX刚SXR而上调CYP3A4的表达。
水飞蓟
水飞蓟是优良的护肝植物，有保护肝细胞膜、改善肝功能的作用，能预防多种肝脏毒物所致的肝损伤。活性成分包括水飞蓟素、水飞蓟宾、芹菜苷配基、黄色黄素、山奈酚醇、富马酸等。其中的水飞蓟素、水飞蓟宾对CYP3A4均有抑制作用。
葡萄柚汁
葡萄柚汁在欧美被广泛用作矫味剂和饮料，被美国心脏病协会定为心脏健康食品。在酒精与非洛地平的相互作用研究中使用以掩盖酒精味道时被偶然发现显著增加了非洛地平的口服生物利用度。主要成分包括柚皮素、槲皮素、山柰酚等黄酮类。有体内实验显示健康志愿者在服用特非那定期间单次饮用常规剂量葡萄柚汁饮料，特非那定彳叼、C—m显著升高。另有病例报告称，有病患在服用特非那定期问饮用葡萄柚汁后发生中毒死亡。中毒原因被判定为葡萄柚汁抑制肠道中CYP3A4，降低了特非那定的首过效应，使其血药浓度升高到可引起致命性心律失常的中毒浓度范围。
到目前为止，已有多种药物与葡萄柚汁之间相互作用的研究报道。非洛地平、尼非地平、特非那定、米达唑仑、三唑仑、环孢素A、西沙必利、阿司咪唑、阿伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀临床常用的多种药物与葡萄柚汁之间易产生药物相互作用，其中大多数是CYP3A4的底物。
大蒜
大蒜可以降低血压、减少血栓生成，下调血脂及血胆固醇水平，常用于缓解进行性动脉粥样硬化发生的风险。主要有效成分包括大蒜素和大蒜新素。有实验数据显示，大蒜可以诱导CYP3A4．肠道CYP3A4被诱导是CYP3A4底物药物在大蒜存在的情况下生物利用度增加的可能解释。另有体外实验表明，大蒜制品对包括CYP3A4在内的多种CYP450酶存在抑制作用。也有研究显示，蒜油抑制CYP2E1，而对CYP3A4并无明显作用。
茶叶
绿茶和红茶是极为普遍的饮品，据报道有抗氧化、抗炎、抗肿瘤活性  体外实验表明，多种市售绿茶和红茶提取物均对CYP3A4有抑制作用，进一步的大鼠体内研究则显示，连续l周给予绿茶后，大鼠肝脏CYP3A4代谢能力增加，而肠道CYP3A4活性则被抑铝。但也有临床研究显示，连续2周给予绿茶提取物胶囊(含儿茶素和极少量咖啡因)，并未改变健康志愿者体内CYP3A4的活性。
曼越莓汁
曼越莓汁常用于减少反复的尿路感染。有病例报道，曼越莓汁可能是CYP3A4底物华法林抗凝效果增强的导因，甚至有曼越莓汁引起华法林药效过度加强而导致的死亡案例。大鼠体内实验显示，曼越莓汁抑制CYP3A底物尼非地平在小肠中的首过代谢。另有临床研究测定了多种曼越莓汁对CYP3A4活性的影响，结果显示肠道中CYP3A4被抑制，而肝脏中CYP3A4则未受影响。各实验结果不符的原因之一可能是曼越莓汁的具体成分变化以及受试者的个体差异。
CYP3A4是包括药物在内众多外源性物质代谢最重要的单体酶，超过50％的临床药物通过该酶途径代谢，对于指导临床合理用药，避免不良反应、提高疗效有重大意义。如前所述，药物与CYP3A4的互动是给药方案制定、新药研究中的重要考虑因素。运用生物化学、分子生物学的技术和方法在基因转录、蛋白质翻译以及酶蛋白修饰等多个水平上研究药物与CYP3A4的结合机制、个体代谢差异的本质将有助于判读和外推已有的实验数据、病理报告等，从而使学术成果更加直接的有助于临床实践。


研究表明，圣·约翰草提取物对CYP3A4有强诱导作用，可使CYP3A4过量表达。一旦表达过量，不仅使人体对的药物代谢速度变快，而且药物吸收后在血浆内的总浓度也会变低。药物在体内停留的时间过短、浓度过低，就无法达到理想的疗效。简单的说，如果圣·约翰草的提取物和靶向一起服用，那靶向药就都白吃了！圣·约翰草(又名贯叶连翘)。

降血脂药

         洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是CYP3A4抑制剂，会增加有些靶向药的血药浓度，导致药物副作用加重，却不一定会增加疗效。氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀和普伐他汀不是CYP3A4抑制剂，药物相互作用发生率较低。

一切都美好

加油

猫有九条命

阿帕替尼学习群文件整理
  阿法替尼联合阿帕替尼在HER-2 V659D突变的肺腺癌患者中的疗效和安全性。
  在该项报告中，报道了一例具有新型Her-2 V659D突变的肺腺癌患者在阿法替尼治疗疗效不佳后应用阿法替尼联合阿帕替尼的成功病例。
  
一例73岁的中国男性肺癌患者，于2017年3月29日行左肺上叶切除术，术后诊断为IB期肺腺癌，基因测序证实患者具有HER-2 V659D突变。术后第16个月肿瘤复发，CT提示双肺多发结节。鉴于患者拒绝接受化疗，于2018年7月31日起接受阿法替尼（40 mg/d）治疗，22天后CT提示双肺结节略缩小，但咳嗽症状较前加重。2018年8月23日起改用阿法替尼（30 mg/d）联合阿帕替尼（500 mg/d），1个月后胸部CT显示病灶继续缩小，且在病灶中心出现坏死腔，咳嗽症状显著改善。直至2019年2月21日，CT提示疾病进展，PFS为6.1个月。
  通过上述病例，提示针对罕见Her-2 V659D突变患者，阿法替尼联合阿帕替尼是一种安全的治疗方案，同时可提高疗效。

  阿帕替尼联合化疗二线及以上治疗晚期SCLC患者的II期研究。
  该研究是一项前瞻性、单中心、单臂临床研究，旨在评估阿帕替尼联合化疗二线及以上治疗晚期SCLC的疗效和安全性，观察阿帕替尼联合化疗的方案能否成为晚期SCLC二线及以上治疗的新选择。
  研究中给予入组患者阿帕替尼500 mg/d治疗，如果患者在治疗期间出现3/4级AE，可将阿帕替尼减至250 mg/d。化疗药物为伊立替康单药或多西他赛单药。该研究的主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、DCR、ORR和AEs发生情况。
  最终共纳入20例患者，其中15例患者可评估应答情况。结果显示，可评估患者的ORR和DCR分别为33.33％（5/15）和93.33％（14/15），预估中位PFS为5.8个月（95%CI 5.1~6.5个月）。此外，12例患者因发生3/4级AE而接受阿帕替尼减量。
  该研究证实，阿帕替尼联合单药化疗对既往化疗失败的晚期SCLC患者具有良好疗效，阿帕替尼II期联合用药的推荐剂量为250 mg/d。
  
  阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC。
  该研究预计入组30例对奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者，给予阿帕替尼（250mg/d）联合奥希替尼（80 mg/d）治疗。在治疗开始一个月后进行首次疗效评估，此后每两个月评估一次。该研究的主要研究终点是PFS。
  在23例入组患者中，接受阿帕替尼联合奥希替尼治疗患者的ORR和DCR分别为8.7％（2/23）和73.9％（17/23）。截至末次随访，17例患者（73.9％）显示疾病进展，另外6例患者（26.1％）仍在接受联合治疗，总体中位PFS为4.0个月（95％CI 2.4~5.5个月）。有6例患者接受了至少6个月的联合治疗，其中4例仍在治疗当中。
  由此可以看出，阿帕替尼联合奥希替尼可能是奥希替尼耐药后的一种治疗选择，尚待大样本临床试验来进一步明确。

  阿帕替尼联合EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC
  EGFR-TKI已经在NSCLC的治疗中广泛应用并已为患者带来了显著的获益，但应用EGFR-TKI后发生耐药是不可避免的。本项研究旨在探索阿帕替尼联合EGFR-TKIs对比传统化疗治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者的疗效和安全性。
  该研究共纳入23例既往使用EGFR-TKI（吉非替尼250mg/d；厄洛替尼150 mg/d；埃克替尼125 mg,2次/d）后出现耐药的晚期NSCLC患者，在既往EGFR-TKI的基础上，联合阿帕替尼（250 mg/d）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
  在23例患者中，有17例患者可评估疗效和安全性。结果显示，患者ORR为17.6％，DCR为82.4％。总体中位PFS为8.0个月，合并高血压患者PFS为6.8个月，非合并高血压患者PFS为4.1个月；总体中位OS尚未达到。在安全性上，最常见的治疗相关AE为高血压(64.7 %, 11/17)、手足综合征(29.4 %, 5/17)、乏力(11.8 %, 2/17)等。
  
该研究表明，在EGFR-TKI治疗失败后，阿帕替尼联合EGFR-TKI可为EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者带来良好疗效，且不良反应可耐受。同时，高血压可能是阿帕替尼治疗NSCLC患者的疗效预测因素之一。
  
  在今年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2019）上，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授担任主要研究者（PI）的卡瑞利珠单抗（研发代号SHR-1210）联合阿帕替尼治疗二线及以上EGFR和ALK野生型晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的开放标签、多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床研究初步结果公布。
  卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗既往经过≥1线系统化疗的晚期NSCLC的总体缓解率（ORR）为30.8%，中位无进展生存期（PFS）为5.9个月。
  联合方案特别在血液肿瘤突变负荷高（bTMB-h）的患者中，疗效更为突出，ORR为52.6%，中位PFS延长至7.8个月。
  在ASCO年会上公布的Ⅰ/Ⅱ期临床研究旨在探索该联合用药方案的耐受性、安全性以及临床反应相关的潜在生物标志物。
  其中Ⅰ期研究探索了不同剂量阿帕替尼（250 mg qd、375 mg qd）联合卡瑞利珠单抗（200 mg，q2w）用于既往接受过二线及以上化疗的晚期非鳞NSCLC患者的有效性和安全性。结果表明，患者ORR达41.2%，PFS达24周。而且，与阿帕替尼375 mg qd相比，阿帕替尼250 mg qd联合卡瑞利珠单抗具有更好的耐受性和依从性，3~4度不良事件发生率较低。
  在此基础上，周教授团队在Ⅱ期研究中采用了阿帕替尼250 mg qd联合卡瑞利珠单抗的方案。
对Ⅰ期和Ⅱ期研究数据的综合分析发现，针对既往接受过≥1线治疗治疗失败的驱动基因阴性非小细胞肺癌患者，联合方案的ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。进一步探索性分析显示，在bTMB-h的患者中，ORR更是高达52.6%，中位PFS延长至7.8个月。
  该结果表明，阿帕替尼250 mg qd联合卡瑞利珠单抗治疗晚期NSCLC具有较好的疗效，无论是ORR，还是PFS。”周教授指出。
目前总生存（OS）数据尚未成熟，仍在随访中。
  卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼不仅具有良好的有效性，而且耐受性良好，毒性可控。
  反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）是卡瑞利珠单抗发生率比较高的不良反应，而在该研究中，联合阿帕替尼后，RCCEP的发生率显著下降（15.6%），且均为1级，联合用药期间未观察到2级以上RCCEP发生。联合给药后观察到的不良反应多数为阿帕替尼引起的高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、转氨酶升高等，可通过纠正治疗、调整阿帕替尼给药频次进行管理。
  而且，与其他PD-1相比，卡瑞利珠单抗较少引起皮肤不良反应、心脏不良反应、间质性肺炎、腹泻、内分泌功能紊乱、疲乏等不良反应。“我们在很多患者中使用了卡瑞利珠单抗，卡瑞利珠单抗这个药主要是RCCEP，而发生严重的皮肤反应很少，皮肤松解症、剥脱性皮炎，目前为止我没有看到过一例。还有严重的疲乏也比较少，发烧的机会也比较少，肠道的腹泻拉肚子这种机会也比较少，而有些PD-1就比较多”。

猫有九条命

   凡德它尼连合依维莫司


  凡德他尼的适应症主要是甲状腺癌。但体外研究结果显示，凡德他尼联合依维莫司可以增强凡德他尼的血脑屏障穿透能力和RET抑制活性，以及可能可以克服凡德他尼的原发或继发耐药。NCT01582191是一项凡德他尼联合依维莫司治疗实体瘤的一期临床试验，扩展组纳入了17名晚期RET融合NSCLC患者，检测方法为NGS和FISH，中位年龄59岁，65%女性，59%不吸烟，6名初治患者，11名脑转移，KIF5B-RET 12名，CCDC6-RET 2名，融合伴侣类型未知3名（FISH阳性，NGS阴性）。
  凡德他尼300mg每天一次，依维莫司10mg每天一次，均空腹或随餐口服。16名患者可供评估，客观有效率（ORR）62%，KIF5B-RET患者的ORR为73%，CCDC6-RET患者的ORR为100%。可供评估的3名脑转移患者均有效。一名卡博替尼耐药患者有效。10名RET NGS阳性患者的中位无进展生存期为8个月。
  　最常见不良反应为皮疹（82%）、乏力（77%，均为1级）、腹泻（77%）、口腔炎（53%）、转氨酶升高（41%，均为1级）、血小板减少（41%）、贫血（23%，均为1级）、高血脂/高血糖（18%）、QT间期延长（18%）、肌酐升高（18%，均为1级）、恶心（18%，均为1级）和高血压（12%）。3级不良反应为腹泻（12%）、QT间期延长（6%）和血性腹泻（6%），4级不良反应仅1例腹泻。凡德他尼联合依维莫司方案挺神奇的，不良反应小于凡德他尼单药，疗效却明显增强。

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猫有九条命 发表于 2016-6-9 21:11
肿瘤是消耗性疾病，患者本身就存在营养不良现象。在肿瘤的治疗中，患者会产生不同程度的食欲不振、进食减 ...

顶一下，留记号，加油

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猫有九条命 发表于 2017-3-27 08:20
靶向药给癌症患者带来福音的同时，也伴随或多或少的副作用，如医群友分享各类靶向药物副作用的处理汇集：
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猫有九条命

达芬奇机器臂辅助腹腔镜与传统腹腔镜对肾部分切除术患者短期疗效及安全性

  达芬奇机器人辅助腹腔镜技术是一种微创外科学与器械工业学、信息技术学相结合的新微创外科技术，具有超越人眼的立体视觉及超越人手的灵巧运动，使手术操作更加精细、精准、精确。
  达芬奇机器臂辅助腹腔镜手术在泌尿外科手术中发挥了重要作用，尤其在于术中需重建的肾部分切除术中有更大优势。
  有研究发现，机器臂辅助腹腔镜下肾部分切除术与开放性肾部分切除术具有相似的无瘤生存期。
  ２０１６年 ６月至 ２０１７年
１２月收治的 １４７例因肾癌行肾部分切除术患者，其中男
８７例、女 ６０例，年龄 ４１～６８岁、平均年龄 ５５．７岁，ＢＭＩ为１７～２８ｋｇ／ｍ２、平均 ＢＭＩ为２３．７ｋｇ／ｍ２，肿瘤直径１．８～５．７ｃｍ，平均肿瘤直径 ３．４ｃｍ，肾实质肿瘤 １２２例、肾盂肿瘤 ２５例。
  对照组采用传统腹腔镜肾部分切除术，手术步骤参照文献。观察组采用达芬奇机器臂辅助腹腔镜肾部分切除术，手术步骤为：所有患者全麻下取健侧斜卧位，于脐上 ２ｃｍ处作一长约 １２ｍｍ的皮肤切口，建立腹腔镜气腹，置入腹腔镜镜头，直视下取髂前上棘头侧 ５ｃｍ及腹直肌外缘肋缘下 ３ｃｍ置入８ｍｍ的机器人专用套管，将 １２ｍｍ辅助套管置入腹直肌旁的下腹部。
  传统腹腔镜肾部分切除术术后恢复快、疼痛轻，但其操做难度大，相当一部分早期肾癌患者的肾在腹腔镜手术时被全切，导致其生活质量下降、生存时间缩短，而达芬奇臂腹腔镜下手术有助于肾部分切除术的治疗。
  本文研究结果表明，观察组的手术时间、热缺血时间均低于对照组。主要是由于达芬奇臂具有清晰的三维视野，稳定性较高，操控精确灵活，可缩短手术时间；热缺血时间与肿瘤位置的复杂性密切相关，而达芬奇臂可更清晰的显示复杂的肿瘤位置，但腹腔镜下肾肿瘤切除术受器械设备及术者水平的影响达不到该水平，因此达芬奇臂辅助腹腔镜肾部分切除术的热缺血水平较低。
  观察组术后 １例出现迟发性血尿伴膀胱填塞，对照组出现 １例漏尿、１例为迟发性血尿伴血块，均治愈。两组患者术后半年均无切口种植及远处转移，无肿瘤局部复发。表明达芬奇臂辅助腹腔镜与传统腹腔镜肾部分切除术安全性相当。综上所述，达芬奇机器臂辅助腹腔镜肾部分切除术可降低患者的手术时间及热缺血时间，且安全性与传统腹腔镜对肾部分切除术相当。