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       口腔溃疡治疗方案

第一个组合：维生素C+维生素B+氯己定含漱液+甲硝唑口颊片，甲硝唑有很好的消炎作用，可以抑制口腔致病菌的繁殖，氯己定含漱液漱口可以消毒抑菌

   第二个组合：维生素C+维生素B+甲硝唑含漱液+冰硼咽喉散

   第三个组合：葡萄糖酸锌片+甲硝唑口颊片+西瓜霜含片，西瓜霜具有清热解毒，消肿止痛作用，葡萄糖酸性可帮助补充体内锌元素，减少口腔溃疡复发

   第四个组合口腔溃疡散联合甲硝唑口腔粘贴片治疗复发性口腔溃疡的临床研究

　　目的:对复发性口腔溃疡采取口腔溃疡散联合甲硝唑口腔粘贴片治疗的临床效果进行研究。方法:择取2016年5月-2018年5月间我院收治的106名复发性口腔溃疡患者开展研究,将其随机划分为对照组(n=53)和观察组(n=53),对照组人员采取甲硝唑口腔粘贴片治疗,观察组在对照组基础上添加口腔溃疡散联合给药。对入选患者治疗效果以及不良反应展开对比研究。结果:其中观察组治疗总有效率96.23%高于对照组84.91%,差异显著(P<0.05)。择取患者不良反应比较差异不显著(P>0.05)。结论:口腔溃疡散联合甲硝唑口腔粘贴片治疗复发性口腔溃疡效果显著,无副作用


第五个组合蒙脱石散联合康复新液治疗口腔炎

目的 探讨采用蒙脱石散联合康复新液治疗口腔炎合并口腔溃疡的临床效果。 方法 选取２０１５ 年 １ 月至 ２０１７ 年 ４ 月长治医学院附属和济医院所收治口腔炎及口腔溃疡患者 １０２ 例，采用随机数字表
法将其分为观察组和对照组各 ５１ 例，对照组采用口腔炎／口腔溃疡喷雾剂进行治疗，观察组则采用蒙脱石散联合康复新液进行治疗，对两组治疗效果进行评估分析。 结果 观察组整体治疗效果（９２．１６％）明显优于对照组（７２．５５％），差异有统计学意义（χ２ ＝９．２５９，P ＜０．０５）；观察组治疗后其平均溃疡期和疼痛评分均明显低于对照组，差异有统计学意义（t１ ＝-４．３６２，t２ ＝-５．１７４，均 P ＜０．０５）。 结论 采用康复新液联合蒙脱石散
治疗口腔炎合并口腔溃疡，可有效促进溃疡面修复，有助于减轻局部红肿疼痛，对于提高患者治疗依从性，提高其生活质量具有十分积极的作用，建议在临床推广应用。

第六个组合复合口腔溃疡粉治疗60例口腔溃疡效果分析

目的 观察复合口腔溃疡粉治疗口腔溃疡的效果。方法 选取2013年6月～2015年6月我院收治的口腔溃疡患者120例作为研究对象，按照随机数字法分为对照组与研究组，各60例，对照组患者采用硫糖铝粉治疗，研究组患者采用复合口腔溃疡粉治疗，分析两组患者的效果。结果 研究组患者的疼痛缓解时间、口腔溃疡愈合时间为（1.25±0.13）天、（1.31±0.15）天，与对照组患者的（3.46±0.39）天、
（3.38±0.43）天相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 对口腔溃疡患者使用复合口腔溃疡粉治疗，效果较佳，且具有重要的临床价值。

   第七组合口腔溃疡含片和口腔溃疡散治疗复发性阿弗他溃疡患者
目的 比较口腔溃疡含片和口腔溃疡散治疗复发性阿弗他溃疡患者的效果。方法 选择医院接
受治疗的 ７４例复发性阿弗他溃疡患者，按照随机数字表法分为两组，对照组 ３４例采用口腔溃疡散治疗，试验组
４０例采用口腔溃疡含片治疗，比较两组治疗效果。结果 试验组轻度、中度、重度溃疡患者治疗总有效率均明
显优于对照组的轻度、中度、重度溃疡患者治疗效果，差异有统计学意义 （Ｐ＜００５）。用药治疗 ７ｄ后，对照组
疼痛评分为 （４８±２５）分，试验组疼痛评分为 （４６±２８）分，试验组疼痛评分与对照组比较，差异无统计
学意义 （Ｐ＞００５）。用药后，对照组与试验组均无明显不良反应；随访期间，对照组复发 ８例 （２３５％），试验
组复发 ３例 （７５％），试验组复发率明显小于对照组，差异有统计学意义 （Ｐ＜００５）。结论 复发性阿弗他溃
疡采用口腔溃疡含片效果优于散剂，临床实践价值显著。

  第八组合白介素 １１ 喷雾剂联合康复新液治疗化疗相关口腔溃疡 ５０ 例疗效研究
目的 ：探讨白介素 １１ 喷雾剂联合康复新液治疗化疗相关的口腔溃疡的治疗效果 。
方法 ：将 １５０ 例化疗相关口腔溃疡患者随机分为三组 ，分别采用康复新液单药治疗 ，白介素 １１ 喷雾剂单药治疗及白介素 １１ 喷雾剂联合康复新液治疗 。 观察各组的有效率和起效时间 。 结果 ：白介素１１ 喷雾剂联合康复新液治疗化疗相关的口腔溃疡 ，治愈率和有效率明显高于单药治疗组（P ＜ ０ ．０５） ；且联合用药组在治疗第 ３ 天时即有明显的效果 。 同时 ，白介素 １１ 喷雾剂联合康复新液治疗组的患者 ，再次化疗时出现口腔溃疡的概率明显降低（P＜ ０ ．０５） 。 结论 ：白介素 １１ 喷雾剂联合康复新液治疗 ，具有较好的治疗效果 ，且起效时间快 ，在一定程度上预防再次化疗引起的口腔溃疡复发

   第九组合重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶用于舌癌术后
放疗患者口腔溃疡的效果分析
目的 分析重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶用于舌癌术后放疗患者口腔溃疡疗效。 方法 选取 80 例舌癌术后放疗的患者，按照使用药物的不同，分为对照组（给予阿莫灵 ＋复合维生素 Ｂ ＋冰硼散）38 例、观察组
（阿莫灵 ＋复合维生素 Ｂ ＋重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶）42 例。 结果 经过对比分析，两组患者治疗前口腔溃疡 0 ～Ⅳ各级患者例数没有明显的差异（P ＞0．05）；经过放疗后干预，两组患者在 9 天内得到了好转；1 ～2 天时，观察组好转例数占 38．10％，对照组占 13．1６％；3 ～5 天时，观察组好转例数占 2６．19％，而对照组为 15．79％；６ ～8 天时，好转例数观察组与对照组相同；前 5 天内，观察组明显优于对照组，组间差异明显（P ＜0．05）。 两组患者接受不同的药物干预后，其疗效存在显著差异，观察组总有效率为 95．23％，而对照组为 81．58％，具有统计学意义（P ＜0．05）。 结论 重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶用于舌癌放疗后患者，可以有效降低口腔溃疡的发生率，提高生存质量。

  第十组合 含地塞米松（含量为0.5 mg/5 mL）的漱口水10 mL，含漱2 min后吐出，每日4次，漱口后1 h内禁饮食 。
买地塞米松片（每盒十几元），然后用白开水按照0.5毫克/5毫升的比例配好就可以了。每粒药片有标准重量，您买个有毫升刻度的针筒就可以了。

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伊曲康唑口服联合酮康唑洗剂外用治疗脂溢性皮炎的疗效

   脂溢性皮炎是发生在皮脂溢出基础上的慢性炎症性皮肤病。其病因尚未清楚，目前研究发现在遗传皮质溢出素质基础上继发马拉色菌、痤疮棒状杆菌等微生物的多量繁殖感染可引起皮脂成分改变（主要是游离脂肪酸增多）及感染性变态反应，导致皮肤的炎症反应。
以往有关于使用伊曲康唑治疗脂溢性皮炎的报道，有不错的疗效。本研究观察伊曲康唑口服联合酮康唑洗剂外用治疗脂溢性皮炎的疗效。
常规治疗：口服 B族维生素、抗组胺药物和红霉素等对部分患者有效，但有相当部分患者临床疗效不佳，目前尚无公认的统一有效的治疗方法。
如若不及时治疗，部分患者发展后可严重影响美观，导致患者产生抑郁和焦虑心理，形成恶性循环。由周志刚等研究后从皮损中分离鉴定的优势菌种中认为脂溢性皮炎的遗传易感基础在于马拉色菌过度增殖，其通过蛋白酶和脂酶的分泌使皮肤三酰甘油分解，破坏皮肤角质层功能，再加上大部分患者处于青春期激素分泌紊乱及少部分患者个人卫生习惯较差，综合因素导致了皮肤炎症和鳞屑。
脂溢性皮炎症状缓解与局部马拉色菌数量减少相平行，并随着菌群的再次定植而复发。所以我们认为脂溢性皮炎经口服 B 族维生素、抗组胺药物和红霉素片等常规治疗后效果不佳的病例与马拉色菌感染有关，伊曲康唑具有高效、广谱抗真菌（包括马拉色菌）作用，口服后伊曲康唑集中分布在皮脂中受到真菌感染的部位，因而对由马拉色菌引起的脂
溢性皮炎具有良好的临床疗效。
有部分学者认为其具有高度亲角质性及亲脂性，良好的“药物后反应”，在角质层可维持其停药后药物抗菌浓度在 2--4w，其已成为公认的治疗脂溢性皮炎的常用药物。另一方面，酮康唑可抑制合成麦角固醇，对致病马拉色菌有较强的杀菌和抑菌作用，外用制剂直接作用皮肤，更适合治疗头颈部皮损，局部使用酮康唑可减少马拉色菌带菌量，两者联合使用效果更佳。本研究中两组间治疗后相比，实验组的总有效率为91 %，高于对照组的75 % 。

这个方案可以用在口服达克替尼导致头皮皮疹的
也可以加美满霉素

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   肝部微波消融术后并发症的原因分析及护理
   
    一般资料本组患者135例，男98例，女37例，年龄40～78岁，平均59岁；129例合并有肝炎后肝硬化，肝功能分级Child A级73例，Child B级35例，ChildC级27例；肝内单发肿块103例，多发肿块32例；肝内肿块位置：10例胆囊旁，4例位于下腔静脉旁，33例位于肝脏脏缘近胃小弯，7例位于右肝下叶近结肠旁，23例位于肝表面近膈肌顶，5例位于Ⅱ段近心包旁，6例近肝门部。
治疗方法 采用多普勒彩色超声仪微波消融治疗仪。频率2 450 MHz，输出功率10～80 W，连续可调，配有2路热电偶测温针。
根据肿瘤所在部位、大小及个数取体位。
结果经针道的肿瘤转移1例，结肠漏1例，
严重心率失常1例，皮肤烫伤1例，胸腔积液2例，
腹部严重疼痛16例。
除1例结肠漏患者因多种因素需转外院行二次手术外，其他患者经对症治疗后好转出院。


1  针道的肿瘤转移 本组1例发生了针道的肿瘤腹壁转移，分析其原因：该患者在退针时未重视针道消融，退针速度过快且温度不足。提示治疗结束后应减慢出针的速度，尤其重视经腹膜、腹壁部位经针道温度至少50℃以上，可有效灭活黏附于电极针上的活性肿瘤细胞，从而减少针道转移的发生。

2  结肠漏本组1例近结肠旁肿块消融后出现了严重并发症结肠漏、腹膜炎，分析其原因：肝内肿块位于右肝下缘与结肠肝曲粘连，进针为刺向肠管方向，虽然声像下没有穿刺到肠壁，但在患者呼吸状态下，特别是患者感到疼痛，改变体位时，微波针刺到肠壁引起热损伤。提示遇到此类情况应将布针方向与肠管平行，小功率消融，其他6例结肠旁的肿块末再发生肠瘘。提示在消融过程中应实时监控肿块的颜色改变及有无累及周围重要脏器。每次进针都必须观察针尖远端情况，确保针尖没有穿出肝脏表面或穿至相邻的脏器内。随时观察患者的动向，如果患者肢体有躁动，台上护士应密切配合术者保持微波针位置深度原位不变，同时追加麻药，保持麻醉平稳。在患者高龄化的形势下，全麻下经微波治疗有一定优势。麻醉效果可靠、可控性良好，尤其在老年患者B超定位后，穿刺时可以随时暂停呼吸，使穿刺更准确及有效避开肺脏等重要脏器成为可能。

2．3 严重心率失常 本组有l例肿块的位置太过靠近心包旁，消融过程中患者的心率突然降至30次／rain，立即提示医生暂停操作，密切配合麻醉师静脉用药，在严密的心电、血压监测下，医护相互配合采取间断操作，降低输出功率继续治疗，术毕生命体征正常。提示护士在观察治疗的过程中，当微波针进入肿块后，医生提示开始通电时，应高度警惕，预防性备好抗心率失常药，发现心率失常快速应对。同时输出功率要小，不超过40 W。

2．4皮肤烫伤 由于微波消融时，使肿瘤组织坏死液化所产生的液体，在拔出微波刀时，顺着鞘管流出而引起皮肤烫伤，表现为潮红或水泡。而本组有1例出现皮肤烫伤，区域约为0．3 cm×1．8 cm，是因为双针消融后，在带电拔针时没有及时关闭电源所致。提示在采用双针消融术后应分别拔针，针拔出后立即关闭电源。

2．5胸腔积液本组有2例近膈肌旁的肿块出现胸腔积液，抽水发现为暗红色积液，分析其为膈肌热损伤所致。提示位于膈肌旁的肿块采用辅助右侧人工胸水，一般右侧胸腔内注入生理盐水清楚显示肿块后消融，并在消融过程中膈下注入生理盐水防止膈肌损伤。护士在配合注入或抽出人工胸水的过程中，要密切观察患者的反应，特别是抽出人工胸水的过程中，避免速度过快，同时注意生理盐水的温度接近体温。

2．6腹部疼痛本组有16例位于肝表面近腹壁的肿块，尤其是突出肝表面的肿块消融后出现了较为剧烈的疼痛，且时间长。分析为壁层腹膜损伤的表现。此后同样采取消融过程中肿块所近腹腔内注入生理盐水及相应腹膜下注人生理盐水，术后疼痛大为减轻。术后护士要密切观察疼痛的部位、强度、持续时间、疼痛的性质及全身情况，及时发现因胆漏、脏器穿孔等严重并发症引起的疼痛。


  CT 引导下肝部射频消融术的观察与护理

  本文护理研究当中所选择的研究样本为本院在 2014 年 3 月
至 2015 年 8 月期间所收治的 20 名患有肝癌的患者。在这些患者当中，其中男性为 15 例，女性为 5 例。他们患有肝癌的确诊方法，主要是利用 B 超、C T 等检测工具进行诊断与确诊。对上述所提及的 20 名患者，在本实验当中均采用的治疗方法为射频消融术治疗方法。在使用这种方法进行治疗之前，患者所患有癌症的类型如下列示：其中患有原发性肝癌的患者数量为 14人；其中患有肝部转移癌症的患者为 6 人。
并且上述作者所选取的患者症状在利用 B 超等检测方法之后，还对其患有其他病症的可能性进行了有效的排除。在经过使用射频消融术对上述患者进行治疗之后，作者针对患者所产生的治疗后副作用进行了简单的统计。在进行了射频消融术治疗之后，在上述患者当中发生术后综合症状及其他并发症的患者人数为 19 例，并且他们不良反应的情况存在多样性，其中身体发热的患者为 12 人、局部疼痛的患者为 10 人、肠胃和肾脾出现不良反应的为 16 人、血压明显升高的为 3人、皮肤外表出现明显灼伤和疼痛的为 1人。
针对上述不同不良反应，本院为其安排了具有针对性的护理方法，在护理过后的一段时间后，患者的不良反应均得到了有效的缓解与停止。

1  休息与饮食方面的护理
在进行此方面的护理时，通常需要在患者休息时，不断协助患者对其睡眠所选择的姿势进行调整，以便于患者能够保持舒适的睡姿。对于协助患者调整其所处的睡姿频率，作者选择了十二个小时的区间。在这一区间内，假设每两个小时协助患者调整睡姿一次，并在患者调整完毕之后，对其的肩胛部位、腰椎和背的部位进行两到三分钟的按摩，以便于患者的身体能够得到有效的放松，并对促使肌肉疲劳的环节，使其能够更长时间的保持良好的休息。针对在手术中采用了局部麻醉方法治疗的患者，应当在其术后断食两个小时，但是需要注意的是及时让其服用食物，也应当更偏向清单的食物，并使用少食多餐的饮食方法。这种护理方法主要是为了监控患者是否在术后产生恶心、呕吐，以及腹部胀痛状况的出现。另外，如果患者所患有的肿瘤部位处于其肠道及其胃部的旁边，就应当控制其饮食的时间在十二个小时以上。
  3.2 病情观察的护理
积极的对患者术后的症状进行观察，同样会对整个护理质量的提升提供有效的帮助，能够使患者在更短的时间内有效缓解其所发生的不良反应。在患者进行了射频消融术治疗之后，应当对其采用心电监控的方法，并且这种监控方法的维持时间应当在一天以上。通过这种观察的方法，将能够充分的对患者当前的生命体征进行良好的监控。在观察过程当中，应当着重对患者当前的面色状况、心跳状况、血压状况、脉搏状况、呼吸状况等进行观察。如果患者出现了缺氧状况等紧急状况，应当立即安排医护人员对其开展必要的治疗，并将其症状及时反馈到负责医生。

3.3 穿刺部位的护理
在进行射频消融术的治疗时，通常还会需要对患者的局部部位采用穿刺治疗的方法。为此，在使用上述治疗之后，在护理过程当中，就应当对患者经过穿刺治疗的部位采取包扎的护理方式。在进行护理的过程当中，通常需要对其进行腹带的包扎。这种巴扎的方法和松紧程度通常是要在包扎之后留有一指的空间，并且在包扎之后，需要时刻观察患者包
扎的穿刺部位有没有流血与渗血等迹象的发生。另外，除了医护人员主动的观察之外，还需要时刻对患者的反馈信息进行收集与处理，如果患者出现了明显的灼痛感等其他痛感时，就表明其包扎出现问题，医护人员应当立即根据其包扎及治疗的资料、患者病痛的程度、来源与性质，对其进行相关的护理治疗。
3.4 射频术后综合征的护理除了采用上述普通护理的方式之外，还需要根据患者产生并发症进行相关的护理。
3.4.1 发热并发症的护理
由于患者所患有的肿瘤通常会具有吸热的情况发生，因此需要根据其发热的总体时间与热度，对其采用冷敷的方式进行护理。另外，还需要不断的叮嘱患者经常漱口、刷牙、吃较为清淡的食物等，有效避免患者由于口腔细菌的感染而引起的患者个人感冒等疾病的出现。
3.4.2 疼痛症状的护理
经过术后治疗的患者产生局部疼痛的原因通常与其受到发热部位刺激而产生的疼痛通常与其肝包膜疼痛存在着较大的联系。这些疼痛的部位较为集中，大多数偏向于其肝部的局部区域当中。当患者出现了上述症状时，护理人员应当时刻使患者保持放松，以便于其休息。如果疼痛十分的剧烈，就应当考虑是否出现了出血症状等其它原因。

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           手足皲裂

是指由各种原因引起的手足部皮肤干裂，伴有疼痛，严重者可影响生活和工作。本病既可以是一种独立的疾病，也可以是某些皮肤病的伴随表现。
由于掌跖部位皮肤角质层较厚且无皮脂腺，在冬季气温较低和湿度较小时，缺乏皮脂保护的皮肤容易干燥、开裂；老年人及鱼鳞病、角化症等病人，易引起皮肤干燥，角质层增厚，在外因刺激下更易发病。在生活、劳动中，手足暴露在外，双手经常接触各种物质，如干燥、摩擦、外伤，易于受到酸、碱、有机溶媒溶脂作用，以及真菌、细菌等侵入引起感染，使角质层变硬变脆，局部皮肤牵拉超过正常延伸限度时即可致病。
治疗
4.1 西药治疗 对手足皲裂应防治结合，防重于治，否则一旦皲裂形成，治愈就较缓慢。防治措施
如下。
4.1.1 1%尿囊素乳膏 是治疗手足皲裂的一种比较理想的药物，其作用有：水合（滋润）、分解及去除角质；刺激上皮增生，缩短愈合时间；对皮肤有安抚麻醉作用，可减轻或解除疼痛。其疗效明显优于15%尿素软膏及单纯脂。愈裂贴膏是以尿囊素、白芨、维A酸及苯丙咪唑掺入到普通氧化锌橡皮膏中制成的硬膏剂型，其中2号、3号愈裂贴膏对手足皲裂疗效显著。用药前先用热水浸泡患处，促使角质软化；角质过厚者，在浸泡后将增厚角质用刀片削薄，然后按皮损大小剪取大于皮损面积的愈裂贴膏敷贴，更换1次/2~3 d或1次/d。
4.1.2 甘油搽剂 外用可在3~7 d内使手足皲裂
治愈，处方：甘油60%、红花油15%、青黛4%、香水
1%和75%乙醇20%，将各药混合调匀外擦，3次/d。

4.1.3 1%～20%尿素软膏 外涂，用于去除厚积
的角质层。

4.1.4 氧化锌硬膏 粘贴于皲裂外，以促进愈
合。

4.1.5 5%水杨酸软膏 外涂，4次/d直至愈合。

4.1.6 0.05%维生素甲酸软青 外涂。

4.1.7 其他 并发细菌感染时可涂擦抗菌素软膏。
4.2 中医治疗 中医认为手足皲裂是由于肌肤骤受寒冷风燥以致血脉阻滞、肤失濡养而造成。治疗方法以濡养润燥为宜。一般不需内服药，如病情严重可适当予以养血润肤方剂。
4.2.1 经验方 生地、熟地、天冬、麦冬、天花粉、当归、黄芩、桃仁、红花各10 g，黄芪12 g，升麻6 g，水煎服，2次/d。中成药可选用八珍丸、人参养荣丸治疗。
4.2.2 外治法 中成药可选用愈裂霜、润肌膏、玉黄膏、紫草油等涂布患处。还可以自制愈裂膏，疗效较好，取白芨10 g、广丹20 g、香油50 mL。将白芨放入香麻油内，文火煎枯，去白芨放入广丹，熬至滴水成珠，去火冷却，凝固成膏。用时将膏加热熔化滴至裂口内，即可止痛，逐渐使裂隙平复。
4.2.3 饮食疗法 取肥羊肉500 g、当归30 g、生姜15 g，加调料烹制食用，连服2周；或用猪皮煨煮成厚膏状，加适量红糖或冰糖，50 g/次，2次/d；还可以取桂圆肉、黑芝麻各30 g（炒熟细研末），阿胶250 g，先将阿胶用黄酒浸软并蒸化，加入桂圆肉、冰糖，直至糖化完停火，20 g/次，2次/d。
4.2.4 疾病验方 正红花油20 mL、甘油60 mL、75%酒精20 mL，3者混合搅匀，装瓶备用。使用时取药液涂抹患处，3次/d，一般经3~10 d可痊愈，重者需10~20 d治愈。

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小剂量阿帕替尼逆转晚期 NSCLC 第一代EGFR-TKIs继发性耐药临床研究

  本研究从临床角度探讨了晚期 NSCLC 患者应用第一代EGFR-TKIs 出现继发性耐药后，在继续应用原靶向药物的基础上加用小剂量血管内皮生长因子 -2（VEGF-2）抑制剂——阿帕替尼的疗效及安全性。
选择 2016 年 3 月 -2016 年 11 月接受厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼治疗，有效≥ 6个月，复查出现病变进展的 11 例晚期 NSCLC 患者为研究对象，其中男性 8 例，女性 3 例，年龄 41~71岁，中位年龄 62 岁。
患者影像学评价病变进展后，继续使用原靶向药物治疗（厄洛替尼、吉非替尼或埃克替尼），
同时加用阿帕替尼 250 mg 口服，每日 1 次。用药前检测血压和尿常规，医嘱患者每日监测血压，每周检查尿常规，并密切观察咳嗽、咯血及手足皮肤情况。每 4 周复查病变影像学，记录疾病进展时间。
  结果
11 例患者治疗后，经影像学复查病变稳定持续时间均在 8 周以上，中位 TTP 达 12 周。其中 2 例在12 周内进展，1 例自行停药，8 例病情稳定并继续接受治疗。患者耐受性良好，7 例未发生任何毒副反应，4 例出现皮疹、食欲减退、乏力和蛋白尿等不。
  对于 EGFR-TKIs 继发性耐药，临床普遍接受 J等提出的 4 条标准：
（1）既往接受过 EGFR-TKIs 单药（厄洛替尼或吉非替尼）治疗。
（2）符合以下标准之一：已知存在 EGFR 突变且对EGFR-TKIs 敏感；一线使用 EGFR-TKIs 后，依据RECIST 或 WHO 标准存在临床获益，包括完全缓解、部分缓解或疾病稳定持续 6 个月以上。（3）厄洛替尼或吉非替尼治疗 1 个月后出现疾病进展。
（4）停用EGFR-TKIs 至开始新的治疗方案期间未接受其他综合治疗手段。
  本文 11 例患者均符合EGFR-TKIs 继发性耐药的诊断。EGFR-TKIs 继发性耐药分子学机制也已明确。目前针对 EGFR-TKIs继发性耐药患者，国内外治疗指南和规范均建议进行组织学活检或血液游离 DNA 基因检测，以明确耐药机制，进行耐药机制指导下治疗。
  然而，因晚期肺癌患者病情进展导致身体状况差、依从性欠佳，检测费用较高以及治疗药物的可及性等原因，组织学活检或血液游离 DNA 基因检测并不能作为临床常规处理。因此，制定简便可行、易于接受并有效的治疗方案成为临床亟待解决的问题。
  对于 EGFR-TKIs 继发性耐药，除了上述分子学改变致靶向药物失去靶点阻滞作用而导致治疗失败以外，还应考虑肿瘤本身的异质性，如 EGFR敏感突变细胞被抑制后，非 EGFR 敏感细胞克隆增生也可致病变进展。对以上两种原因导致的继发性耐药，显然进一步的第一代 EGFR-TKIs 治疗不能获益，应尽快改用针对发生突变的基因，T790M、cMET 的治疗或化疗等。但是，继发性耐药尚应考虑 EGFR 突变敏感细胞对原 EGFR-TKIs 反应性下降引起的耐药，这可能涉及到药物代谢动力学、多药耐药（MDR）等药理学方面的原因。
  肿瘤组织内血管结构和功能不健全，经常发生血浆渗漏，致组织液静水压和渗透压增高，最终导致抗肿瘤药物在肿瘤组织内递送效率下降，肿瘤组织内药物浓度降低，不足以完全阻滞作用靶点，使肿瘤细胞继续增殖，从而影响治疗效果，引起治疗失败。继发性耐药的另一原因是 MDR。
  其发生与 ATP 结合盒式转运蛋白过表达有关。过度表达的 ABC 可将结构和作用机制相同或不同的抗肿瘤药物外排到肿瘤细胞外，其作用机制为ABC 可结合细胞内药物核苷酸结合域（NBD）的 ATP 结合位点，使 ATP 水解，转运蛋白构象改变，药物由跨膜区域（TMD）转运至细胞外，从而降低药效。
  另外，肿瘤细胞乏氧，细胞内酸性环境导致其对 EGFR-TKIs 的敏感性进一步降低，同时细胞增殖加速，并分泌促血管生成因子，进一步加重肿瘤组织微血管结构紊乱和功能失调，形成恶性循环，导致治疗失败。
  研究表明，肿瘤在生长过程中会形成新生血管，为其供给营养。肿瘤新生血管生成是在一系列细胞因子的调控下不断发生的过程。血管内皮生长因子VEGF是肿瘤血管生成的中心调控因子，体内多种细胞因子均可通过上调 VEGF 促进肿瘤血管生成。阿帕替尼可高度选择性竞争肿瘤细胞内VEGFR-2 的 ATP结合位点，抑制肿瘤组织新血管生成，同时改善血管通透性，恢复组织血液灌注，减轻乏氧，改善 pH 状态，有利于药物进入肿瘤细胞，增加血药浓度，延长药物在体内的半衰期，提高药物在肿瘤细胞内作用时间而达到抗肿瘤作用。
  第一代 EGFR-TKIs 治疗晚期 NSCLC 时，若未发生分子学机制的耐药，仅出现微环境因素导致的肿瘤组织内药物浓度降低，或 ABC 导致的细胞内药物减少，阿帕替尼可能通过上述两种机制增强原靶向药物的作用。
这期间阿帕替尼仅发挥了对原 EGFR-TKIs 的调节作用，因此临床给予低剂量治疗。这也有利于减轻阿帕替尼本身及其与 EGFR-TKIs 联合治疗所致毒副反应。
  在这种联合治疗中，阿帕替尼是否也对肿瘤细胞发挥了杀灭作用尚无法评估。临床上有较多的病例观察发现在多种肿瘤中应用阿帕替尼单药可导致肿瘤体积明显缩小，但这一现象单用抗血管生成机制无法完美解释。
  

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中性粒细胞对肺癌血管生成的影响及机制研究

肿瘤微环境对肿瘤的发生发展具有重要影响，瘤体内往往伴随着大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞、巨噬细胞等，其在肿瘤细胞的生存、增殖、血管生成和转移过程中扮演着重要角色。中性粒细胞是一种多形核白细胞，占白细胞总数的55％～70％，处于机体防御的前线，是天然免疫的重要组成部分。
研究表明，非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤浸润CD66b+中性粒细胞增加，且与NSCLC复发密切相关；另一方面外周血中性粒细胞／淋巴细胞比例可以直接作为诊断预后的指标；与巨噬细胞类似，中性粒细胞包含一个被称为肿瘤相关中性粒细胞的细胞亚群，肿瘤相关中性粒细胞在包括肺癌在内的多种肿瘤瘤体内大量浸润。在肺癌早期，肿瘤浸润的中性粒细胞可以刺激T细胞增殖，并扮演抗原提呈的角色来激活T细胞，然而中性粒细胞在肺癌进展中的作用机制缺乏系统研究。新生血管生成是肿瘤生长的关键步骤，也是肿瘤浸润和转移的必要前提，肿瘤微环境中炎症细胞的聚集可释放炎症因子对血管生成发挥调节作用，抑制血管生成成为现今肺癌治疗的重要方向。研究发现，作为肿瘤微环境中重要的炎症细胞，中性粒细胞释放的各种炎症因子对于肿瘤的进展发挥重要的作用。K提出中性粒细胞可以早于肿瘤细胞在肺部聚集，形成早期转移灶，靶向清除中性粒细胞可以减少肿瘤肺转移口。癌症转移往往由新生血管形成的脉管系统导致，除了营养供应外，还能够提供用于肿瘤细胞传播的通道。
研究表明肿瘤相关中性粒细胞能够释放血管生成因子促进肿瘤血管生成，肺癌、头颈部肿瘤以及肝细胞癌中的MMP-9主要来源于中性粒细胞，且中性粒细胞能够分泌VEGF参
与血管生成的调控心。
在研究中，通过血管生成实验证实了中性粒细胞活化能够促进肺癌血管生成，进一步利Reahime—PCR、明胶酶谱以及Western Blot证实了中性粒细胞活化后MMP-9及VEGF表达均升高，说明中性粒细胞通过MMP-9及VEGF表达促进肺癌血管生成，因此，中性粒细胞与肺癌血管生成相关，靶向中性粒细胞可能减弱肺癌血管生成。
中性粒细胞通过PARP．调控VEGF和MMP-9表达促进肺癌血管生成，敲除中性粒细胞PARP—l基因表达可显著减弱中性粒细胞对肺癌血管生成的促进作用。

猫有九条命

EGFR基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展

  在 携 带E G F R基 因 突 变 的N S C L C患 者 中 ， 最 常见的突变的19外显子的缺失突变（exon 19 deletions, 19del），其次是21外显子的点突变（L858R）。二者被认为是EGFR的经典突变，占了EGFR基因突变中的80%-90%。而20外显子插入突变（exon 20 insertion m u t at i o n , e x 2 0 i n s m u t at i o n）的数量仅次于1 9 d e l及L 8 5 8 R， 占 有E G F R突 变 中 的4 % - 1 2 %， 但E G F Rex20ins突变并不像前二者那样对一二EGFR-TKIs敏感，是EG F R突变中最常见的非敏感突变。
  高异质性 E G F R基因由7号染色体上的2 8个外显 子 组 成 ， 其 中2 0号 外 显 子 负 责 转 录E 7 6 2 - K 8 2 3位置 的 氨 基 酸 ， 其 中 包 括 由E 7 6 2 - M 7 6 6氨 基 酸 构 成的C -螺旋以及由A 7 6 7 -V 7 7 4氨基酸构成的环。 根 据C O S M I C v 8 9 中 的 数 据 提 示 ，2 0外 显子中最常见的插入突变位点为D 7 7 0 _ N 7 7 1 i n s X，其次是V 7 6 9 _ D 7 7 0 i n s X，这提示了C -螺旋后环结构可能 是e x 2 0 i n s突 变 的 常 见 位 置。
  C -螺 旋 及 环结构异常是引起组织异常生长，肿瘤形成的插入突变 的 常 见 位 点。 据R i e s s等 的 研 究 ， 至 今 发 现 有超过6 0种独特的E G F R e x 2 0 i n s形式，在其研究中最常见的E G F R e x 2 0 i n s依次为D 7 7 0 _ N 7 7 1 > A S V D N、N 7 7 1 _ P 7 7 2 > S V D N P和N 7 7 1 _ H 7 7 3 d u p N P H，约占ex20ins突变的50%。在众多的突变形式中，最为特殊的是763_764insFQE A。
763_764insFQE A是目前发现ex20ins突变里的敏感突变，约占EGFR 20外显子插入突变中的6%，是对一代EGFR-TKIs（代表药物为吉非替尼、厄洛替尼）二代EGFR-TKIs（代表药物为阿法替尼、达克替尼）都敏感的突变。
  空 间 结 构 E G F R在 一 级 序 列 上 包 含 配 体 结 合的 胞 外 区 、 单 次 跨 膜 区 、 激 酶 区 和 柔 性 的C末 端 片段。负责转录激酶区的EGFR基因中，经典的19del和L 8 5 8 R突变会引起激酶区构象改变，破坏EG F R失活状态的稳定性，使之向活化状态转变。E x 2 0 i n s突变中的敏感突变A763_Y764insFQE A突变，插入的F Q E A将C -螺旋向N末端移动，改变了β 3 - α C环的长度，导致I 7 5 9的A替换，而β 3 - α C环是1 9缺失突变的
经典位置，I 7 5 9 A改变与L 8 5 8 R和L 8 6 1 Q突变紧邻。由此看来，A 7 6 3 _ Y 7 6 4 i n s F Q E A相比于其他的EG F Rex20ins突变，更像L858R和19del。有关携带EGFR A763_Y764insFQEA突变患者使用一代EGFR-TKI厄洛替尼后，对取得部分缓解 PR疗效的报道，也提示了其与经典突变有着某种程度上的相似性。
  E G F R 2 0 外 显 子 插 入 突 变 的 其 他 类 型 ， 如D 7 7 0 _ N 7 7 1 i n s N P G ， 在 其 酶 动 力 学 的 研 究 中 ，D770_N771insNPG突变体与野生型EGFR有类似的结合模式和表观亲和力。该突变激活EGFR，并且没有显着降低其对AT P的亲和力，或增加其对EG F R -T K I
的亲和力。其3D晶体结构揭示了，突变并未改变ATP结合口袋，而是在c-螺旋的末端形成的残基末端激活了酶构象。从结构来看，EGFR ex20ins突变体与吉非替尼的亲和力与野生型相似。这可能是携带EGFRex20ins突变患者对一二代EGFR-TKIs不敏感的原因，作为EGFR基因突变中的罕见突变，较早的研究便指出，一代、二代EGFR-TKIs在EGFR ex20ins突变的患者中仅有局限的疗效。对于携带EGFR ex20ins突变患者，除开特定的突变类型（A763_Y764insFQE A）
对 一 二 代 的T K I s敏 感 ， 余 多 为E G F R -T K I s耐 药 突
变，因此临床上优先的治疗策略是以铂类为基础的双 药 联 合 化 疗 ， 一 二 代 的T K I s也 不 作 为 推 荐 药 物使 用 。
  近 年 来 ， 随 着 研 究 的 不 断 深 入 ， 针 对E G F R e x 2 0 i n s突 变 的 治 疗 药 物 层 出 不 穷 ， 如 波 齐 替 尼 、Luminespib和TAK-788等许多药物都进入相应的临床试验中，化疗 由于携带EGFR ex20ins突变NSCLC患者对一二代TKIs不敏感，甚至在接受化疗治疗中比一二代TKIs获益更多，客观缓解率（ ORR）为58%-63%，无进展生存期 PFS为6.3个月。根据NCCN指南，晚期非小细 胞 肺 癌 患 者 ，A L K基 因 阴 性 或 者 是 情 况 未 知 者 、EGFR敏感性阴性或情况未知者细胞程序性死亡-配体（PD-L1）表达<1%或情况未知者，都推荐以铂类为基础的双药联合化疗作为一线治疗方案。
  TKIs单药治疗 以吉非替尼、厄洛替尼为代表的一代EGFR-TKIs，以可逆性共价键形式，与AT P竞争性结合EG F R，选择性地作用在携带有19del或L858R的NSCLC EGFR突变阳性的患者，ORR为62.1%-84.6%，PSF为9.2个月-10.8个月。相比而言，携带ex20ins突变的患者，几乎对一二代的EGFR-TKIs耐药，缓解率RR为0%-11%，PFS为2个月-3个月。以 阿 法 替 尼  、 达 克 替 尼为代表的二代EG F R -T K Is，以不可逆性共价键形式与EGFR受体特异性的残基（C797）结 合 。 在 现 有 的 为 数 不 多 的 关 于 E G F R 2 0 外 显 子插 入 突 变 的 临 床 实 验 数 据 中 提 示 ， 阿 法 替 尼 在 携带E G F R e x 2 0 i n s突变患者的疗效并不佳，仅有8 . 7 %
的R R（n= 2 3），2 . 7个月的中位无进展期（PFS），9.2个月的中位总生存期（OS）。而达克替尼的临床试验中，也仅有1例患者取得PR疗效。
  以奥希替尼为代表的三代EGFR-T K I s ， 针 对 N S C L C中 一 代 E G F R - T K I s 耐 药 突 变
T 7 9 0 M患者，选择性地与E G F R的C 7 9 7处氨基酸残基共价结合，抑制其磷酸化和下游信号底物蛋白激酶B（PKB）和细胞外调节蛋白激（ ERK）的磷酸化。
在体外实验中，奥希替尼在携带EGFR ex20ins突变的细胞株中，表现出抑制肿瘤细胞生长的活性，和比阿法替尼稍弱的结合力。在肿瘤异种移植模型中，奥希替尼在160 mg/d的剂量下，显示出了一定的抗肿瘤疗效。在现有的小样本的研究中，报道6位携带EGFR ex20ins突变患者使用奥希替尼后，肿瘤均得到了控制，ORR 100%，mPFS为6.2个月。由此可见，奥希替尼在该人群中存在一定的疗效，但由于样本量过小，疗效仍需要进一步研究及探索。而以奥希替尼作为携带EGFR ex20ins患者治疗手段的II期临床试验（NCT03414814）数据报道，mPFS为3.5个月
（1.6个月-未达到），1年总生存率（OS）为56.3%，目前研究仍在进行中。
  TKIs联合西妥昔单抗 EGFR-TKIs联合西妥昔单抗或许是可行的治疗方案之一。与单独使用E G F R -T K I s相比，E G F R -T K I s和西妥昔单抗的联合使用显示，可以更彻底地消耗磷酸化和总的EGFR，进而在患有L858R/T790M厄洛替尼耐药的小鼠中引起近乎完全的肿瘤消退。在厄洛替尼联合西妥昔单抗的临床试验中，1例患者D770>GY取得了3 . 5年P F S。
而在阿法替尼联合西妥昔单抗临床试验中，根据早期的报告示，四位携带EGFR 20外显子插入突变患者中的3例取得PR疗效，mPFS为5.4 个月。近期Fang等报道的个案中，奥希替尼联合西妥昔单抗二线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC有效，目前该患者PFS大于5个月。目前为止，这些临床数据都提示了TKIs联合西妥昔单抗对EGFR ex20ins突变具有一定的效力，但是不同的插入类型对该方案的敏感性及疗效是否存在差异需要进一步的临床试验来探索。
  波 齐 替 尼 波 齐 替 尼 （ P o z i o t i n i b ， 前 身 为H M 7 8 1 - 3 6 B），一种选择性与EG F R和H E R 2不可逆共 价 结 合 的 阻 滞 剂。 在 体 外 研 究 中 ，C h a等 评 估了H M 7 8 1 - 3 6 B的 治 疗 潜 力 ， 发 现H M 7 8 1 - 3 6 B在 多种EG F R和H E R 2依赖性肿瘤异种移植模型中显示处优 异 的 功 效。体外实验中的优异表现，为当下进行中的波齐替尼的I I期临床研究（N CT 0 3 0 6 6 2 0 6）打下理论基础。在该研究中，研究者使用3 D建模技
术，发现2 0外显子的突变改变了药物结合区的空间大小，进而阻滞了体积较大的抑制剂的结合，而波齐替尼则是利用其体积较小、灵活性好等优势，克服
了突变带来的空间阻滞作用。目前，波齐替尼的II期临床试验中，相关数据报道，8周时的O R R为5 8%（95%CI40.9-73.0），疾病控制率（DCR）为90%
  TAK-788 TAK-788（前身为AP32788）被设计为选 择 性 作 用 于2 0外 显 子 插 入 突 变 体 （ 包 括E G F R和HER2）的阻滞剂。通过Ba/F3细胞株AP32788的活性评估，A P 3 2 7 8 8能抑制EG F R的1 4种突变类型及HER2的6种突变类型。在其进行中的I期/II期临床试验中（NCT02716116），TAK-788显示出了不错的疗
效。在2 8例患者中得到疗效评估P R的患者有1 4例，ORR为43%，mPFS为7.3个月。
  新型TKIs CLN-081（前身为TA S6417）是一种新型的EGFR抑制剂，针对EGF R ex20ins突变。在体外的Ba/F3细胞株实验中，CLN-081表现出相比于野生型，对EGFR ex20ins更强的抑制。与此相关的肿瘤异种移植模型实验中，C L N - 0 8 1的应用使得肿瘤明显消退。其I期/IIa期临床试验（NCT04036682）正在进行中。
  JNJ-372 JNJ-372，一个新型的EGFR-cMET特异性双抗体，可阻断原发性及继发性EGFR突变体和cMET通道。JNJ-372通过阻断配受体结合来抑制激活，其次通过降解受体诱导其失活，最后利用通过Fc段介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent
cell-mediated cy totoxicity, ADCC）对肿瘤细胞进行杀
伤。体外肿瘤异种移植模型实验中，与三代EGFR-TKI合用，取得持续完全的肿瘤消退。且在食蟹猴的实验中未出现明显的不良事件。其近来的I期临床试验数据
更新显示，20例入组的携带EGFR ex20ins突变的患者中，有6例得到最佳疗效为PR。更多进一步的数据则需要等待临床试验的进行。
  免疫治疗 免疫治疗在NSCLC患者中进行的临床试验如火如荼地进行。根据NCCN指南（v5.2019），
PD-L1>1%且EGFR、ALK阴性或者未知的患者推荐使用帕博利珠单抗等免疫制剂。但指南中关于EG F R非敏感突变患者的使用却未见说明。
Yamada等的回顾性研究中，携带EGFR罕见突变病人或者是敏感突变耐药后，使用PD -1/PD -L1受体抑制剂作为后线治疗，罕见突变病人较敏感突变病人获益更大（疾病控制率57% vs 7%，P<0.01）。但在暂时缺乏针对EGFR ex20ins突变的免疫治疗的临床试验。PD-1/PD-L1受体抑制剂对EGFR ex20ins突变患者是否能带来相比于化疗更大的获益，这需要进一步的临床研究来证实。
  由于一二代EGFR-TKIs对ex20ins突变的选择性并不高，增加药物浓度带来的毒性反应的限制，使得药物在肿瘤内未能达到有效的浓度，这或许是临床结果欠佳的原因之一。随着波齐替尼、TAK-788和JNJ-372等药物的问世与临床试验的进行，携带EGFR ex20ins的NSCLC患者在治疗上的选择会越来越多。奥希替尼3.5个月的mPFS，波齐替尼5.6个月的mPFS，TAK-788 7.3个月的mPFS。

来日可期

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