为母添寿，坚持到底！母肺腺癌，骨转，脑转，靶向轮换，拼搏第一个5年！

荸荠

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猫有九条命

EGFR TKI罕见耐药突变及其治疗

  2017年9月，一名56岁从不吸烟的女性患者被诊断为IV期肺腺癌，她的肿瘤已经累及到左下肺，右锁骨，左锁骨下至双侧纵隔淋巴结，大脑，T9和L12脊柱，以及双侧肾上腺，分期为cT3N3M1b。
  对获得的活检石蜡标本采用Sanger测序法进行测序，发现患者具有Exon20 H773L/V774M 复合突变。综合文献综述统计，在79个EGFR阳性突变中才有1个 H773L/V774M 复合突变。
  
一线采用afatinib治疗 (40 mg/天）（治疗依据：相比于其他TKI药物，afatinib对罕见突变有较好的治疗效果）；治疗结果：左下肺肿瘤进展迅速，即疾病进展（progressive disease,PD）。结构分析发现这种复合突变可能会导致α-C螺旋和α-C螺旋后循环结构之间的冲突，从而将c -螺旋推向EGFR-TKIs的活性位置和结合袋，这一假定的空间位阻会导致耐药性。
  二线采用培美曲塞（500 mg/m2 每三周, 15 cycle），贝伐单抗（7.5 mg/m2每三周, 14 cycles），顺铂（70 mg/m2 每三周, 6 cycles）三药联合化疗，并序贯全脑及左下肺放疗；治疗结果：产生部分反应（partial response，PR），但10个月后双侧肺转移增加。
  三线采用雷莫芦单抗(8 mg/kg 每三周，VEGFR2抑制剂) 和 多西他赛 (60 mg/m2 每三周)联合治疗，两个疗程后也就是最后随访时间2018.11产生部分反应。
  2018年发表在Lung cancer上的一篇研究显示：H773L/V774M 复合突变对一代TKI不敏感，但能被三代TKI osimertinib联合贝伐单抗抑制。
  Exon20 H773L/V774M 复合突变对一代和二代TKI药物不敏感，但可能能从osimertinib联合贝伐单抗治疗中获益。

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osExon18 G724S

  一名不吸烟的58岁女性在右下叶肺叶切除术后被诊断为肺腺癌，分期为：pT2N0M0
  2012年12月对切下的组织进行基因检测，发现EGFR 19-del突变（没有KRAS, BRAF, PIK3CA突变），遂给予一线gefitinib（250mg/d）治疗，2013年12月出现肝转移后停用吉非替尼治疗；二线采用化疗(pemetrexed 850 mg, d1+ cisplatin 40 mg,d1–d3)和经皮肝微波凝固治疗，但由于严重的恶心呕吐副作用，患者在两个周期后停止化疗，并继续使用吉非替尼治疗。
  2015年3月发现新的肝转移和肺肿块；采用胸腔镜手术切除左上叶，再次进行病理诊断为腺癌，此时分期为pT2NxM1, IV 期。采用NGS技术进行基因检测，结果为：19-del+T790M，另外还有MAP2K1 和 TP53 突变，遂入组osimertinib临床试验，给予剂量为40mg/d的治疗方案；患者于2015年6月进展为脑转移，退出临床试验后，将osimertinib剂量由40 mg/d改为标准80 mg/d，并辅以定向脑辐射治疗。
  2016年6月疾病进展，出现多处转移。外周血NGS测序结果显示：除了19-del+T790M外，出现了新的突变位点G724S，此时治疗方案改为：osimertinib 80 mg/d+ gefitinib 250 mg/d，此外，患者家属从国外购置了免疫药物Keytuda和卡博替尼，但均以治疗失败而告终。在2016年8月和9月，又进行了两次外周血NGS检测，结果均显示有MET扩增，然而，患者病情迅速恶化，于2016年9月25日死于呼吸衰竭。
  研究显示G724S的突变率为0.43%（5/1170），而且这些G724S突变只出现在对吉非替尼或厄洛替尼耐药后的患者中，因此作者推测EGFR G724S突变是由第一代EGFR- TKIs引起的一种罕见突变；Fassunke等人也报道了4例G724S突变，其中2例在接受三代TKIs后获得G724S突变，另外2例患者经吉非替尼或厄洛替尼治疗获得G724S和T790M共突变。因此，可以这样假设：EGFR G724S突变可能是不同代的EGFR-TKIs均能诱导的一种极其罕见的突变。
  EGFR G724S突变可能与osimertinib耐药有关，但其机制有待进一步研究。并且目前还没有针对G724S的有效治疗方案。另外作者提倡应该充分利用先进的肺癌治疗工具，如ctDNA和NGS，来发现药物的治疗效果和疾病的变异。
  
个人建议
一代如果耐药出现724
阿法替尼连合卡博替尼 处理

三代耐药出现724
奥西替尼连合阿法替尼连合卡博替尼

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    Exon18 L718Q/V

2015年2月，一名不吸烟不喝酒，无癌症家族史的65岁女性患者被诊断为IV期伴脑转移的非小细胞肺腺癌，临床分期为T1N3M1b IV期。
  对穿刺活检标本进行基因检测发现EGFR L858R突变，所以从2015年2月开始，患者开始使用icotinib(125 mg/d)治疗，1个月后获得部分反应。
   
2015年10月，患者出现严重头痛和恶心的症状，脑脊液（CFS）细胞病理学证实脑膜转移，鞘内给予甲氨蝶呤化疗，采用血浆和脑脊液进行NGS测序，在脑脊液中发现EGFR基因扩增，L858R和T790M突变。
  
2015年11月，开始给予osimertinib（80 mg/d）治疗，此时患者病情得到很好的控制，所有不良症状都消失了；osimertinib治疗2个月后，再次获取脑脊液进行NGS测序，结果显示只有EGFR基因扩增和L858R突变，未检测到T790M突变。
  2016年7月，该患者病情进展，表现为严重头痛、头晕、恶心、呕吐，持续高颅内压，ECOG PS评分为3（生活仅能部分自理）。再次行脑脊液NGS测序，结果显示为EGFR基因扩增，L858R突变以及L718Q突变，还有BRAF G466R突变。
  获得患者知情同意后，给予支持治疗和探索疗法，包括高剂量icotinib(375 mg每三天, 然后625 mg 每五天)脉冲治疗，替莫唑胺口服治疗（200 mg/d 治疗5天）（治疗依据：研究显示替莫唑胺对难治性脑瘤或转移瘤，特别是对不适合强化治疗的患者具有温和的治疗效果），贝伐单抗鞘内注射（100 mg）（治疗依据：研究显示贝伐单抗对于减少恶性积液和水肿，减轻症状有效），虽然没有观察到治疗相关的副作用，但临床评估显示癌症相关症状、体征或实验室检查结果也没有改善，治疗以失败而告终。
  2016年8月，开始尝试afatinib（40mg/d）治疗，所有与疾病有关的症状都逐渐好转，1个月后，患者只出现轻微的头痛和恶心。
  2016年研究者首次发现L718Q是osimertinib治疗的获得性耐药新机制，体外研究表明，EGFR L858R/ T790M/L718Q的突变体对所有EGFR抑制剂均耐药，但L858R/L718Q突变体对吉非替尼和阿法替尼仍然敏感，相反，其他一些研究表明EGFR L858R/L718Q在体外对吉非替尼具有耐药性。此外，本研究中检测到BRAF G466R突变，BRAF V600E突变已被报道为EGFR TKI耐药的旁路机制，但非V600E突变的作用机制尚不清楚，因此本例治疗中未添加BRAF抑制剂。
  研究显示L718V也是osimertinib治疗的获得性耐药机制，体外试验也证明EGFR L718V对osimertinib和第一代TKIs具有耐药性，但对afatinib仍保持敏感性。
【结论】：afatinib对于L858R/L718Q/V突变是一种潜在的临床治疗方案。

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经Ommaya囊脑室内注射培美曲塞治疗  学习记录

  患者女性，57岁，无吸烟史，因体检发现右肺占位，2015年8月就诊于南京大学医学院附属鼓楼医院。入院查正电子发射计算机断层显像示右肺上叶后段胸膜下结节代谢增高，考虑肺癌。2015年8月16日行右上肺占位楔形切除术+淋巴结清扫术+胸膜活检术，术后病理示肺腺癌，病理分期IV期，基因检测示第19外显子缺失。
患者于2015年8月24日起口服吉非替尼（易瑞沙，分子靶向治疗，定期随访复查，病情稳定。
  2018年1月患者出现一过性癫痫发作、失语，伴有头痛、头晕。头颅磁共振示左侧额叶局部脑膜增厚，进一步行腰椎穿刺术，脑脊液细胞学检查示大量异形细胞，CSF基因测序示EGFR 19外显子缺失，考虑肺癌软脑膜转移。
  2018年2月起口服奥希替尼靶向治疗，之后患者未再发作癫痫，临床症状改善，复查头颅MRI示病灶缩小。2018年8月，患者再次出现头痛，伴有颈项强直，双下肢乏力无法行走。复查CSF仍可见少量异形细胞，予加量奥希替尼至160 一天，之后患者症状逐渐改善，复查头颅MRI示LM病灶较前缩小。
  为进一步加强患者LM的控制，2018年11月行Ommaya囊置入术。术后1周拆线，行局部治疗：培美曲塞30 mg，d1、d8，3周方案，同时继续口服奥希替尼（160 mg/d）。具体流程为：局部Ommaya囊充分消毒后插
入头皮针，缓慢抽出脑脊液2 mL-5 mL（1 mL/min），予地塞米松5 mg局部预处理，再鞘内缓慢注射培美曲塞30 mg/1 mL，并辅以护胃、止吐、预防癫痫等治疗。经治疗后患者神经系统症状改善明显，可独立行走，复查头颅MRI示病灶基本稳定，CSF未再查见肿瘤细胞。患者目前仍维持上述治疗，一般情况良好。
  LM是非小细胞肺癌最严重的并发症之一，发生率约为5%。近年来，由于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的广泛应用，患者的生存期显著延长，LM的发生率也随之逐年增加。目前相关的LM缺乏标准有效的治疗方案，传统治疗方法TKIs、全身化疗、全脑放疗以及脑室腹腔引流等疗效均不理想，患者预后较差，中位生存期仅3个月左右。
  目前对于LM伴有EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者，EGFR-TK Is仍然是首选。肺癌伴LM治疗过程中往往需要联合局部治疗（如放疗、鞘内化疗），以进一步提高患者的临床生存获益，局部放疗与鞘内化疗的选择，是综合治
疗策略中需要解决的重要问题。由于CSF的循环，无论是局部放疗还是全脑放疗都无法有效清除LM病灶，临床获益甚微。局部放疗仅仅是减小局部较大的肿块或者结节，改善压迫症状。
  血脑屏障可以避免大多数治疗药物进入软脑膜腔，CSF中药物难以达到有效的治疗浓度是LM治疗的最大障碍。鞘内化疗可以直接将抗肿瘤药物送至蛛网膜下腔，对清除肿瘤细胞在软脑膜堆积形成的微小病灶和漂浮在CSF中的肿瘤细胞均更为有效，并能减少全身用药带来的严重副反应，因而是LM的一种有效治疗手段。甲氨蝶呤是最常见的鞘内化疗药物，但针对NSCLC伴LM患者生存获益有限，且化疗毒性大，临床上现已较少使用。
  培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸剂，对于非鳞NSCLC具有良好的抗肿瘤活性，迄今为止，尚无将培美曲塞用于鞘内化疗的案例。现有研究表明，由于培美曲塞的CSF渗透性差，静脉使用时不能有效控制颅内转移病灶。
  Sun等
为评估鞘内注射培美曲塞的安全性和药代动力学，在三组小鼠（每组45只）体内留置蛛网膜下腔导管，每组给予不同剂量的培美曲塞（0.3 mg/kg、1 mg/kg和3 mg/kg，每周2次），持续2周，评估鞘内注射培美曲塞的
毒副反应。结果证实鞘内注射培美曲塞可在CSF中实现更高、更持久的药物浓度，并且安全可靠。据我们所知，这是国内外第一篇关于脑室内注射培美曲塞治疗NSCLC患者LM的临床报道。患者对该治疗耐受良好，未出现神经毒性相关的症状和体征，且疗效显著，患者神经功能明显改善，生活质量提高，获得较长的无进展生存期。后续期待更多的临床研究进一步优化治疗模式和剂量，证实此治疗方法的安全性及有效性。
  鞘内化疗主要的给药途径包括Ommaya囊直接注入脑室及通过腰椎穿刺注入腰椎硬膜囊内。相较于反复腰椎穿刺给药，经Ommaya囊给药存在以下优势：
（1）操作更加安全、便捷，患者疼痛少。（2）可依据颅内压行脑脊液引流，及时改善颅高压症状；便于重复送检脑脊液，了解药物浓度及肿瘤指标的动态变化，有助于调整用药、疗效评价及评估预后。（3）药物随脑脊液的循环，可均匀分布于中枢神经系统的各个部位，药物浓度可达到同等剂量经腰椎穿刺给药的10倍，因而有更好的生存获益。
基于此，优先推荐选择经Ommaya囊脑室内给药来进行鞘内化疗。经Ommaya囊鞘内化疗
已成功用于治疗多种恶性肿瘤相关的LM。Ommaya囊置入术后并发症发生率较低，常见的并发症包括：颅内出血、导管易位和堵塞、继发感染以及化疗药物毒副反应等。该患者Ommaya囊置入术后，短期内出现恶心、呕吐以及睡眠障碍，考虑和药物刺激、脑脊液波动相关。
  在鞘内化疗的同时，全身性治疗也十分必要，可以有效控制鞘内化疗药物渗透不到的区域及原发病灶。本文患者行鞘内化疗的同时选择继续口服奥希替尼控制颅外病灶。由于其较强的抗肿瘤活性及血脑屏障穿透能力，奥希替尼是EGFR敏感突变的NSCLC伴LM转移的一线推荐治疗。Bloom研究针对NSCLC合并LM推荐奥希替尼剂量为160 mg/d。该患者在口服奥希替尼80 mg/d病情进展后，加量为160 mg/d，原发灶及颅外病灶得到较好的控制。
  目前NSCLC患者经TKIs治疗后LM的发生机制尚不十分明确，我们无法确定LM的发生是由于获得性耐药，还是由于CSF中奥希替尼仍不能达到有效治疗浓度，使肿瘤细胞找到了“避难所”。研究显示，NSCLC患者在TKIs出现获得性耐药后，颅外病灶进展可能性更大。本文患者颅外病灶维持稳定，故我们考虑LM的发生为奥希替尼颅内药物浓度不足导致。这种情况下，继续保留奥希替尼行全身性治疗，同时联合局部化疗，用于治疗晚期NSCLC伴LM是合适的。
  

贾利

贾利

厉害

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EGFR20
波奇替尼治疗EGFR 20ins，ORR为55%，创历史新高
Poziotinib（波奇替尼）是一种针对罕见EGFR和HER2外显子20插入突变的新型靶向药，ZENITH20 Ⅱ期试验正在评估波奇替尼单药治疗20ins的疗效，试验招募EGFR（n=50） 或 HER2 20ins（n=13）非小细胞肺癌患者，每日口服16mg波奇替尼，EGFR组和HER2组的大多数患者既往接受过铂类化疗(86%和77%)、TKI治疗(34%和15%)或PD-1/PD-L1治疗(54%和62%)。

EGFR组的44例可评估患者中，ORR为55%，经确认的ORR为43%，意向治疗人群的中位无进展生存期为5.5个月，数据截止时仍有19例患者在接受治疗，其中6例患者治疗时间超过1年。HER2组的12例可评估患者中，ORR为50%，经确认的ORR为42%，中位PFS为5.1个月，5例患者仍在接受治疗。这项研究中，波奇替尼治疗EGFR 20ins的ORR创历史新高。安全性上，最常见的全等级不良反应包括腹泻(69.8%)、口腔黏膜炎(69.8%)、甲沟炎(60.3%)和皮肤干燥(58.7%)，安全可控。
  
  奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗EGFR 20ins，ORR为50%

2019WCLC公布了一项奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗EGFR 20ins的Ⅰ期扩展队列结果，最终4例患者可评估疗效，2例患者部分缓解，ORR为50%，中位PFS为5.3个月。
  奥希替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR 20ins的国内案例，无进展生存时间超过5个月
奥希替尼不仅能与耐昔妥珠单抗联用，临床前研究显示，西妥昔单抗可以增强奥希替尼对EGFR 20ins的抑制作用。广州中山大学肿瘤防治中心发布一项奥希替尼联合西妥昔单抗的案例。
2018年1月，一例不吸烟的50岁男性因反复咳嗽入院。CT显示肺部多个病灶伴发肝、骨、肾、肾上腺转移。病理诊断为肺腺癌，二代测序显示EGFR 20ins（A767_S768insSVD）。根据当时的研究，大多数EGFR-TKI对EGFR 20ins无效，2018年2月9日患者开始标准化疗：培美曲塞+卡铂+贝伐单抗6个周期，随后培美曲塞+贝伐单抗6个周期的维持治疗。患者起初部分缓解，但最终疾病进展。考虑到患者体质不适合继续化疗，2018年11月14日，患者开始每日口服奥希替尼80mg，联合西妥昔单抗400mg，2周一次。

治疗1个月、2个月后，CT显示肺部原发灶和转移灶轻微缩小。所有不良反应如II级皮疹和瘙痒，均可耐受。随后奥希替尼的剂量增加到160mg/天，皮疹恶化，但可以耐受。5个月后，左下叶病灶明显缩小，疗效评估为部分缓解。目前患者仍在接受联合治疗，无进展生存期大于5.0个月。
  奥希替尼单药治疗EGFR 20ins，疾病控制率为100%



来自中山大学肺癌研究中心的张力教授团队分析了奥希替尼治疗EGFR 20 ins患者疗效的回顾性研究。研究中有6例EGFR 20-ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。中位随访时间为6.2个月。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。
  2019ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治疗的研究结果。



结果显示，总体ORR为43%，其中脑转患者ORR为25%，无脑转为56%。总体DCR为86%，脑转患者DCR67%，无脑转达到100%。总体人群中位PFS为7.3个月，脑转患者中位PFS为3.7m，无脑转患者为8.1m。
  JNJ-372后线治疗EGFR 20ins，DCR为100%，2019WCLC的2例患者持续获益

JNJ-372（JNJ-61186372）是一种靶向EGFR和cMet两个分子的人源化双特异性抗体，试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFR EXON 20插入突变患者。在第一个28天周期内，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)静脉注射，之后每周两次。

对EGFR20 ins患者进行亚组分析，27 例EGFR20 ins患者中 8例获PR，总有效率为30%，DCR居然达到100%！。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望，其中8 例PR者中有 1例为波齐替尼耐药。