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发表于 2020-2-27 13:54:03
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EGFR基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展
在 携 带E G F R基 因 突 变 的N S C L C患 者 中 , 最 常见的突变的19外显子的缺失突变(exon 19 deletions, 19del),其次是21外显子的点突变(L858R)。二者被认为是EGFR的经典突变,占了EGFR基因突变中的80%-90%。而20外显子插入突变(exon 20 insertion m u t at i o n , e x 2 0 i n s m u t at i o n)的数量仅次于1 9 d e l及L 8 5 8 R, 占 有E G F R突 变 中 的4 % - 1 2 %, 但E G F Rex20ins突变并不像前二者那样对一二EGFR-TKIs敏感,是EG F R突变中最常见的非敏感突变。
高异质性 E G F R基因由7号染色体上的2 8个外显 子 组 成 , 其 中2 0号 外 显 子 负 责 转 录E 7 6 2 - K 8 2 3位置 的 氨 基 酸 , 其 中 包 括 由E 7 6 2 - M 7 6 6氨 基 酸 构 成的C -螺旋以及由A 7 6 7 -V 7 7 4氨基酸构成的环。 根 据C O S M I C v 8 9 中 的 数 据 提 示 ,2 0外 显子中最常见的插入突变位点为D 7 7 0 _ N 7 7 1 i n s X,其次是V 7 6 9 _ D 7 7 0 i n s X,这提示了C -螺旋后环结构可能 是e x 2 0 i n s突 变 的 常 见 位 置。
C -螺 旋 及 环结构异常是引起组织异常生长,肿瘤形成的插入突变 的 常 见 位 点。 据R i e s s等 的 研 究 , 至 今 发 现 有超过6 0种独特的E G F R e x 2 0 i n s形式,在其研究中最常见的E G F R e x 2 0 i n s依次为D 7 7 0 _ N 7 7 1 > A S V D N、N 7 7 1 _ P 7 7 2 > S V D N P和N 7 7 1 _ H 7 7 3 d u p N P H,约占ex20ins突变的50%。在众多的突变形式中,最为特殊的是763_764insFQE A。
763_764insFQE A是目前发现ex20ins突变里的敏感突变,约占EGFR 20外显子插入突变中的6%,是对一代EGFR-TKIs(代表药物为吉非替尼、厄洛替尼)二代EGFR-TKIs(代表药物为阿法替尼、达克替尼)都敏感的突变。
空 间 结 构 E G F R在 一 级 序 列 上 包 含 配 体 结 合的 胞 外 区 、 单 次 跨 膜 区 、 激 酶 区 和 柔 性 的C末 端 片段。负责转录激酶区的EGFR基因中,经典的19del和L 8 5 8 R突变会引起激酶区构象改变,破坏EG F R失活状态的稳定性,使之向活化状态转变。E x 2 0 i n s突变中的敏感突变A763_Y764insFQE A突变,插入的F Q E A将C -螺旋向N末端移动,改变了β 3 - α C环的长度,导致I 7 5 9的A替换,而β 3 - α C环是1 9缺失突变的
经典位置,I 7 5 9 A改变与L 8 5 8 R和L 8 6 1 Q突变紧邻。由此看来,A 7 6 3 _ Y 7 6 4 i n s F Q E A相比于其他的EG F Rex20ins突变,更像L858R和19del。有关携带EGFR A763_Y764insFQEA突变患者使用一代EGFR-TKI厄洛替尼后,对取得部分缓解 PR疗效的报道,也提示了其与经典突变有着某种程度上的相似性。
E G F R 2 0 外 显 子 插 入 突 变 的 其 他 类 型 , 如D 7 7 0 _ N 7 7 1 i n s N P G , 在 其 酶 动 力 学 的 研 究 中 ,D770_N771insNPG突变体与野生型EGFR有类似的结合模式和表观亲和力。该突变激活EGFR,并且没有显着降低其对AT P的亲和力,或增加其对EG F R -T K I
的亲和力。其3D晶体结构揭示了,突变并未改变ATP结合口袋,而是在c-螺旋的末端形成的残基末端激活了酶构象。从结构来看,EGFR ex20ins突变体与吉非替尼的亲和力与野生型相似。这可能是携带EGFRex20ins突变患者对一二代EGFR-TKIs不敏感的原因,作为EGFR基因突变中的罕见突变,较早的研究便指出,一代、二代EGFR-TKIs在EGFR ex20ins突变的患者中仅有局限的疗效。对于携带EGFR ex20ins突变患者,除开特定的突变类型(A763_Y764insFQE A)
对 一 二 代 的T K I s敏 感 , 余 多 为E G F R -T K I s耐 药 突
变,因此临床上优先的治疗策略是以铂类为基础的双 药 联 合 化 疗 , 一 二 代 的T K I s也 不 作 为 推 荐 药 物使 用 。
近 年 来 , 随 着 研 究 的 不 断 深 入 , 针 对E G F R e x 2 0 i n s突 变 的 治 疗 药 物 层 出 不 穷 , 如 波 齐 替 尼 、Luminespib和TAK-788等许多药物都进入相应的临床试验中,化疗 由于携带EGFR ex20ins突变NSCLC患者对一二代TKIs不敏感,甚至在接受化疗治疗中比一二代TKIs获益更多,客观缓解率( ORR)为58%-63%,无进展生存期 PFS为6.3个月。根据NCCN指南,晚期非小细 胞 肺 癌 患 者 ,A L K基 因 阴 性 或 者 是 情 况 未 知 者 、EGFR敏感性阴性或情况未知者细胞程序性死亡-配体(PD-L1)表达<1%或情况未知者,都推荐以铂类为基础的双药联合化疗作为一线治疗方案。
TKIs单药治疗 以吉非替尼、厄洛替尼为代表的一代EGFR-TKIs,以可逆性共价键形式,与AT P竞争性结合EG F R,选择性地作用在携带有19del或L858R的NSCLC EGFR突变阳性的患者,ORR为62.1%-84.6%,PSF为9.2个月-10.8个月。相比而言,携带ex20ins突变的患者,几乎对一二代的EGFR-TKIs耐药,缓解率RR为0%-11%,PFS为2个月-3个月。以 阿 法 替 尼 、 达 克 替 尼为代表的二代EG F R -T K Is,以不可逆性共价键形式与EGFR受体特异性的残基(C797)结 合 。 在 现 有 的 为 数 不 多 的 关 于 E G F R 2 0 外 显 子插 入 突 变 的 临 床 实 验 数 据 中 提 示 , 阿 法 替 尼 在 携带E G F R e x 2 0 i n s突变患者的疗效并不佳,仅有8 . 7 %
的R R(n= 2 3),2 . 7个月的中位无进展期(PFS),9.2个月的中位总生存期(OS)。而达克替尼的临床试验中,也仅有1例患者取得PR疗效。
以奥希替尼为代表的三代EGFR-T K I s , 针 对 N S C L C中 一 代 E G F R - T K I s 耐 药 突 变
T 7 9 0 M患者,选择性地与E G F R的C 7 9 7处氨基酸残基共价结合,抑制其磷酸化和下游信号底物蛋白激酶B(PKB)和细胞外调节蛋白激( ERK)的磷酸化。
在体外实验中,奥希替尼在携带EGFR ex20ins突变的细胞株中,表现出抑制肿瘤细胞生长的活性,和比阿法替尼稍弱的结合力。在肿瘤异种移植模型中,奥希替尼在160 mg/d的剂量下,显示出了一定的抗肿瘤疗效。在现有的小样本的研究中,报道6位携带EGFR ex20ins突变患者使用奥希替尼后,肿瘤均得到了控制,ORR 100%,mPFS为6.2个月。由此可见,奥希替尼在该人群中存在一定的疗效,但由于样本量过小,疗效仍需要进一步研究及探索。而以奥希替尼作为携带EGFR ex20ins患者治疗手段的II期临床试验(NCT03414814)数据报道,mPFS为3.5个月
(1.6个月-未达到),1年总生存率(OS)为56.3%,目前研究仍在进行中。
TKIs联合西妥昔单抗 EGFR-TKIs联合西妥昔单抗或许是可行的治疗方案之一。与单独使用E G F R -T K I s相比,E G F R -T K I s和西妥昔单抗的联合使用显示,可以更彻底地消耗磷酸化和总的EGFR,进而在患有L858R/T790M厄洛替尼耐药的小鼠中引起近乎完全的肿瘤消退。在厄洛替尼联合西妥昔单抗的临床试验中,1例患者D770>GY取得了3 . 5年P F S。
而在阿法替尼联合西妥昔单抗临床试验中,根据早期的报告示,四位携带EGFR 20外显子插入突变患者中的3例取得PR疗效,mPFS为5.4 个月。近期Fang等报道的个案中,奥希替尼联合西妥昔单抗二线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC有效,目前该患者PFS大于5个月。目前为止,这些临床数据都提示了TKIs联合西妥昔单抗对EGFR ex20ins突变具有一定的效力,但是不同的插入类型对该方案的敏感性及疗效是否存在差异需要进一步的临床试验来探索。
波 齐 替 尼 波 齐 替 尼 ( P o z i o t i n i b , 前 身 为H M 7 8 1 - 3 6 B),一种选择性与EG F R和H E R 2不可逆共 价 结 合 的 阻 滞 剂。 在 体 外 研 究 中 ,C h a等 评 估了H M 7 8 1 - 3 6 B的 治 疗 潜 力 , 发 现H M 7 8 1 - 3 6 B在 多种EG F R和H E R 2依赖性肿瘤异种移植模型中显示处优 异 的 功 效。体外实验中的优异表现,为当下进行中的波齐替尼的I I期临床研究(N CT 0 3 0 6 6 2 0 6)打下理论基础。在该研究中,研究者使用3 D建模技
术,发现2 0外显子的突变改变了药物结合区的空间大小,进而阻滞了体积较大的抑制剂的结合,而波齐替尼则是利用其体积较小、灵活性好等优势,克服
了突变带来的空间阻滞作用。目前,波齐替尼的II期临床试验中,相关数据报道,8周时的O R R为5 8%(95%CI40.9-73.0),疾病控制率(DCR)为90%
TAK-788 TAK-788(前身为AP32788)被设计为选 择 性 作 用 于2 0外 显 子 插 入 突 变 体 ( 包 括E G F R和HER2)的阻滞剂。通过Ba/F3细胞株AP32788的活性评估,A P 3 2 7 8 8能抑制EG F R的1 4种突变类型及HER2的6种突变类型。在其进行中的I期/II期临床试验中(NCT02716116),TAK-788显示出了不错的疗
效。在2 8例患者中得到疗效评估P R的患者有1 4例,ORR为43%,mPFS为7.3个月。
新型TKIs CLN-081(前身为TA S6417)是一种新型的EGFR抑制剂,针对EGF R ex20ins突变。在体外的Ba/F3细胞株实验中,CLN-081表现出相比于野生型,对EGFR ex20ins更强的抑制。与此相关的肿瘤异种移植模型实验中,C L N - 0 8 1的应用使得肿瘤明显消退。其I期/IIa期临床试验(NCT04036682)正在进行中。
JNJ-372 JNJ-372,一个新型的EGFR-cMET特异性双抗体,可阻断原发性及继发性EGFR突变体和cMET通道。JNJ-372通过阻断配受体结合来抑制激活,其次通过降解受体诱导其失活,最后利用通过Fc段介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent
cell-mediated cy totoxicity, ADCC)对肿瘤细胞进行杀
伤。体外肿瘤异种移植模型实验中,与三代EGFR-TKI合用,取得持续完全的肿瘤消退。且在食蟹猴的实验中未出现明显的不良事件。其近来的I期临床试验数据
更新显示,20例入组的携带EGFR ex20ins突变的患者中,有6例得到最佳疗效为PR。更多进一步的数据则需要等待临床试验的进行。
免疫治疗 免疫治疗在NSCLC患者中进行的临床试验如火如荼地进行。根据NCCN指南(v5.2019),
PD-L1>1%且EGFR、ALK阴性或者未知的患者推荐使用帕博利珠单抗等免疫制剂。但指南中关于EG F R非敏感突变患者的使用却未见说明。
Yamada等的回顾性研究中,携带EGFR罕见突变病人或者是敏感突变耐药后,使用PD -1/PD -L1受体抑制剂作为后线治疗,罕见突变病人较敏感突变病人获益更大(疾病控制率57% vs 7%,P<0.01)。但在暂时缺乏针对EGFR ex20ins突变的免疫治疗的临床试验。PD-1/PD-L1受体抑制剂对EGFR ex20ins突变患者是否能带来相比于化疗更大的获益,这需要进一步的临床研究来证实。
由于一二代EGFR-TKIs对ex20ins突变的选择性并不高,增加药物浓度带来的毒性反应的限制,使得药物在肿瘤内未能达到有效的浓度,这或许是临床结果欠佳的原因之一。随着波齐替尼、TAK-788和JNJ-372等药物的问世与临床试验的进行,携带EGFR ex20ins的NSCLC患者在治疗上的选择会越来越多。奥希替尼3.5个月的mPFS,波齐替尼5.6个月的mPFS,TAK-788 7.3个月的mPFS。
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