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猫有九条命

依维莫司相关口腔炎防治的突破性进展和实践指导

  依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂
口腔炎是依维莫司最常报告的不良事件，也是mTOR抑制剂的特有不良事件，被称为mTOR抑制剂相关口腔炎（mIAS）
虽然mIAS多为1、2级，仍然影响了患者的生活质量和治疗依从性，还有少数病例可能需要调整依维莫司剂量甚至停药
依维莫司相关口腔炎临床可表现为口疮性口炎、口腔和舌溃疡、舌炎和舌痛等，伴局部疼痛或吞咽困难，其发生机理、临床表现与化疗相关黏膜炎有所区别
依维莫司治疗实体肿瘤的口腔炎整体发生率为67%，3/4级口腔炎的发生率仅为9%。口腔炎的首次发作89%见于开始依维莫司治疗后8周内。
通过局部或全身的支持性干预并结合必要时的依维莫司剂量调整，绝大部分（＞97%）患者的口腔炎能够完全缓解
口腔炎发生后，一般推荐进行局部支持性治疗，轻度以普通漱口水（如口泰、康复新液等）含漱，冷敷为主，中重度可加用局部药物，如利多卡因、糖皮质激素、生长因子等，必要时结合全身用药（抗生素、抗真菌药、抗病毒药，镇痛，其他），暂时调整依维莫司剂量或暂时停药


含有酒精、过氧化氢、碘、百里香衍生物的漱口水可能会使疾病恶化，因此应注意避免
过去根据专家意见和经验认识，一般建议保持良好的口腔卫生习惯，用药前首先接受完整的牙科检查，使用软毛牙刷刷牙，定期更换牙刷，餐后使用牙线；避免进食热、酸、辣、坚硬、脆的食物；降温（如含冰块等）；使用不含酒精、过氧化氢、碘、百里香衍生物的漱口水等；用药期间定期到口腔科清洁、护理等。这些措施或许在保护口腔黏膜，减少黏膜损伤方面有一定效果，但从依维莫司相关试验资料来看，并未实现口腔炎的有效预防。而且有汇总分析显示，预防性使用不含糖皮质激素的漱口水（如含有抗菌剂或小苏打的漱口水）对依维莫司相关口腔炎的管理无效。临床需要有证据清晰、效果确切的实用方法。
含糖皮质激素的漱口液在预防和治疗头颈部放射治疗相关的口腔黏膜反应以及化疗相关口腔炎是一项行之有效的临床实践，但是在依维莫司的治疗中既往的推荐仍然属于治疗性而非预防性。受到糖皮质激素局部或全身应用有效改善依维莫司相关口腔炎的启发，有学者开始对含糖皮质激素的漱口水对mIAS的预防作用进行了探索，近来纷纷取得了突破。2015年圣安东尼奥乳腺癌会议上，有学者报道了一项随机、II期研究的初步结果，评估“Miracle Mouthwash”和含泼尼松龙的漱口水（两种含糖皮质激素的漱口水）预防或治疗依维莫司相关性口炎。结果提示含糖皮质激素的漱口水有助于降低依维莫司相关口腔炎的发生率，减少减量需求和停药。2016年美国临床肿瘤学会年会上，著名乳腺肿瘤学家、美国海伦迪勒综合癌症中心Hope S Rugo教授报告的SWISH研究则首次全面系统报告了含糖皮质激素的漱口水预防依维莫司相关性口腔炎的循证证据

SWISH研究设计和主要结果

　该研究为非盲、多中心、单臂、II期预防性研究，在美国国内完成，共有23家研究机构参与。研究纳入了92例激素受体阳性、HER-2阴性转移性乳腺癌患者，接受依维莫司10 mg联合依西美坦25 mg治疗，每日1次，28天为1疗程。并在依维莫司和依西美坦首次给药当天，开始给予无酒精、含地塞米松（含量为0.5 mg/5 mL）的漱口水10 mL，含漱2 min后吐出，每日4次，漱口后1 h内禁饮食，共8周。治疗期间保持良好的口腔卫生、定期给予口腔护理。主要终点为8周时2级及以上口腔炎发生率，与BOLERO-2试验的历史数据比较。
结果显示，8周时2级及以上口腔炎的发生率为2.4%（2例，95%CI为0.29~8.24），与BOLERO-2试验报道的33%相比，发生率显著降低（P＜0.001），如图2。口腔炎的总发生率相比历史数据也有明显下降：21.2%（n=18；95%CI：13.06~31.39）对比67%。

SWISH研究预防性使用含地塞米松的漱口水降低口腔炎的发生率

　在次要终点方面，95%的患者每天坚持使用漱口水3~4次（中位数为3.95），70%以上的患者在8周后能继续接受抗癌治疗和漱口水预防。依维莫司和依西美坦的中位剂量强度分别为10 mg和25 mg。药代动力学评估并未发现地塞米松漱口水对依维莫司的血药浓度有何影响。
安全性方面，因不良事件停药率为19.6%，低于历史数据（26.3%）。8周时，88%的患者报告能正常饮食。整个实验期间，仅有10%的患者报告出现进食（轻度）受限。各观察节点的口腔疼痛得分均值均＜1（0.1~0.6）。未发现新的安全信号，AE的发生率和依维莫司的其他研究报道一致，与糖皮质激素应用有关的AE（如鹅口疮、高血糖）的发生率很低。研究期间，患者的依从性很好，保持良好的口腔卫生习惯。
SWISH研究通过与历史对照对比证实，在接受依维莫司联合依西美坦治疗的晚期乳腺癌患者中，含糖皮质激素的漱口水大幅度减少口腔炎的发生，特别是2级及以上口腔炎减少了90%以上。同时在进食和口腔疼痛等患者报告结局方面也显示出良好获益。研究中，依维莫司和依西美坦保持很高的剂量强度，含地塞米松漱口水的预防性应用在其中发挥了一定作用。SWISH研究的设计实用，而且临床操作可行性强，含糖皮质激素的漱口水方案有效且整体耐受性好、毒性轻微，有望成为晚期乳腺癌患者在接受依维莫司/依西美坦治疗时预防口腔炎的标准方案。不过研究中采用的激素剂量较高，不知是否与较高的真菌性口腔炎发生率有关，临床也许可探讨降低激素浓度是否也同等有效。

我国依维莫司相关口腔炎临床防治实践建议
对于mIAS的管理，患者教育、随访、预防、及时处理和及时发现，每个环节都必不可少。当前，在我国尚未有商品化含糖皮质激素的漱口水上市，临床医生一方面可开展相关研究和尝试，在目前的临床实践中，也有经验性推荐将依维莫司药片装入空胶囊吞服，避免药片和口腔黏膜直接接触的方法。在这基础上，可以参照放疗相关口腔黏膜反应和化疗相关口腔炎的经验，在生理盐水中加入不同浓度的糖皮质激素，摸索出相对合理的糖皮质激素浓度。

猫有九条命

靶向+免疫——BRAF突变NSCLC可实现疗效兼得
一．BRAF简介：
BRAF（v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1）原癌基因，属于RAF/mil家族成员，编码一种丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，是MAPK信号通路的重要转导因子，参与调控细胞分裂、分化和分泌。BRAF正常表达对于发育过程至关重要。
BRAF基因作为RAF-MEK-ERK-MAPK信号转导通路中的重要成员，在肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等方面发挥重要作用。它位于MAPK通路入口，将细胞表面的受体和ras蛋白通过MEK、ERK与核内的转录因子相连接，激活多种因子。
它编码的BRAF蛋白，参与调控MAP激酶/ERK信号通路，进而调控细胞分裂、分化和分泌。正常的BRAF蛋白的功能是传递来自细胞膜的信号。BRAF蛋白通常只在需要传递信号时保持活性状态。然而，突变的BRAF则一直保持活性状态，并因此干扰了细胞信号传递链的正常功能，引起细胞异常。
BRAF突变在所有肿瘤中的突变率在7%左右，但是不同癌种之间差别很大。黑色素瘤BRAF突变率接近50%，结直肠癌为10-25%，而在肺腺癌中，BRAF突变约为2%，其中，BRAF的主要突变类型为V600E，突变率高达50%以上，主要见于女性吸烟患者。
二．研究讨论
1）BRAF突变与EGFR/ALK基因突变对免疫治疗反应有所不同
既往研究显示，虽然50%的EGFR/ALK基因突变患者中存在PD-L1表达≥1%（其中PD-L1表达≥50%占比11%），但与EGFR/ALK野生型患者相比，其免疫治疗反应率较低，提示PD-L1上调不是较为理想的免疫检查点抑制剂的预测生物标志物。
支持这一假说的是最近发布的一个II期研究，该研究使用pembrolizumab治疗EGFR突变阳性、PD-L1表达≥1%且未经TKI治疗的患者，研究结果显示，ORR仅为9%（1/11）。另外，CheckMate 057（nivolumab vs. 多西紫杉醇）、OAK（atezolizumab vs. 多西紫杉醇）以及KEYNOTE-010（pembrolizumab vs. 多西紫杉醇）均表明，对于EGFR突变或ALK基因重排患者，使用抗PD-1/PD-L1单药进行二线治疗，其疗效与化疗相当。
而在Dudnik等人的研究中，较既往发表的EGFR/ALK基因突变而言，BRAF突变患者的PD-L1表达水平明显增高，且抗PD-1/PD-L1治疗的ORR与EGFR/ALK野生型具有可比性，鉴于高TMB患者的数量有限以及患者肿瘤均无MSI这一事实，上述情况可能是肿瘤PD-L1阳性的结果，这与EGFR突变人群的结果形成对比。此外，免疫检查点抑制剂的一线治疗反应率显著提高，这是在既往驱动基因阳性患者中不可想象的惊人结果。
2）针对转移性BRAF突变NSCLC患者，靶向or免疫，一线治疗该如何选择？
在pembrolizumab对比ipilimumab的关键研究中，患者的获益情况与既往是否接受过BRAF抑制剂的治疗无关。后续研究对比了一线【nivolumab联合ipilimumab】与【nivolumab或ipilimumab单药】治疗疗效。
结果显示，在BRAF V600E突变亚组中，联合治疗OS优于BRAF野生型（HR 0.69 vs. 0.94），这表明高强度免疫检查点抑制剂治疗在BRAF V600E突变亚组中获益。此外，接受nivolumab治疗的BRAF突变型和野生型患者，其中位OS一致。这些亚组研究均表明，抗PD-1治疗疗效不受BRAF/MEK抑制剂的影响，甚至体现出更优获益。需要注意的是，这些患者具有适合参加临床试验，并且在试验期间使用BRAF/MEK抑制剂治疗效果不佳的特点。
因此目前黑色瘤患者治疗的普遍共识是：对于有症状、重要器官受累或高肿瘤负荷的患者，建议接受免疫检查点抑制剂治疗前先给予BRAF/MEK抑制剂治疗，以实现快速的肿瘤反应及症状改善。
那么，对于NSCLC而言，达拉菲尼联合曲美替尼的ORR为63%，但需要特别关注其毒性反应（特别是发热、胃肠功能紊乱），而抗PD-1/PD-L1单药治疗的总体耐受性较好，且BRAF突变更偏向于年龄大、有吸烟史的患者，因此首先给予免疫检查点抑制剂治疗较为合理。若患者没有高肿瘤负荷，需要快速缩小肿瘤以改善症状，那么BRAF/MEK抑制剂可作为后续的姑息治疗手段，因为针对BRAF V600E突变NSCLC患者的TKIs治疗反应率不受治疗先后顺序的影响。
令人耳目一新的是，与传统的EGFR/ALK基因突变有所不同，BRAF突变型抗PD-1/PD-L1治疗反应率与BRAF野生型类似，因此我们需要对BRAF突变的NSCLC进行更深层次的探索。但鉴于BRAF突变在NSCLC中的比例较低，前瞻性研究其治疗顺序难度较大，目前该研究无法直接回答治疗顺序的问题，临床医生需要综合临床研究数据和患者状态来决定。

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我国首部《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识（2019）》发布！

2019年9月，由中华医学会放射肿瘤治疗学分会牵头，在郎锦义教授（电子科技大学医学院附属肿瘤医院院长、中华医学会放射肿瘤治疗学分会前任主任委员、中国抗癌协会鼻咽癌专委会主任委员）及国内30余位知名临床医学专家的共同努力下，《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识（2019）》在《中华放射肿瘤学杂志》（第28卷第9期的）终于发布啦！这是我国在放射性口腔黏膜炎防治领域的第一部专家共识。



放射性口腔黏膜炎是放疗导致的口腔黏膜炎症，是头颈部肿瘤患者放疗中最常见的并发症，重度RTOM可导致治疗中断，影响疗效。近年来，针对RTOM的防治研究不断有报道，但国内尚缺乏规范和指南。本共识参考国外相关临床实践指南，对国内外RTOM的防治药物和方法进行回顾、总结，为RTOM的预防与治疗提供推荐和建议。



共识指出：RTOM可以在一定程度上加以预防，且RTOM重在预防。专家在RTOM药物预防中指出：在一项纳入240例鼻咽癌患者的多中心随机、双盲、前瞻性临床试验结果显示，服用双花百合片能减少RTOM发生率，延迟口腔黏膜炎出现时间，以及降低严重RTOM发生率（I级证据）。



中医认为放射线属于火热毒邪，导致人体热毒过盛，日久热毒伤津耗气，因此阴虚和热毒是放疗最常见的不良反应，清热解毒、益气养阴、滋阴生津是中药治疗RTOM的最主要原则。专家在RTOM药物治疗中指出：文献提示多项成品中药复方制剂包括双花百合片均能在一定程度上降低RTOM的严重程度和缓解疼痛。



最后专家期待开展多中心症状管理的大数据分析，以期发现更完整的RTOM危险因素，找到更为安全、有效的防治策略。



[图1:放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识（2019）线上刊登截图]





下面就一起来看看共识的内容吧！




放射性口腔黏膜炎(RTOM)是头颈部肿瘤放疗常见且严重并发症之一，表现为口腔黏膜充血、红斑、糜烂、溃疡及纤维化等，患者出现疼痛、进食困难、口干、味觉障碍等(Ⅰ级证据）[1-3]。80%以上头颈部放疗患者在放疗过程中都会发生RTOM，半数以上患者甚至会发生3-4级口腔黏膜炎[4]。临床常用的口腔黏膜炎分级标准有WHO口腔毒性量表、RTOG急性放射性黏膜炎分级标准及NCI/CTC；其中WHO分级标准偏向于进食情况的评估,RTOG及NCI/CTC标准偏重于口腔病理生理状况评估[5-8]。



2004年MASCC/ISOO发表了第1个黏膜炎相关的循证临床实践指南，2014年更新了第2版[9-10]。ESMO也更新了口腔黏膜炎防治指南[11]。然而，RTOM尚缺乏相关临床专家共识或临床诊疗指南。本共识参考国外相关临床实践指南，对国内外RTOM防治药物和方法进行回顾、总结，并且纳入对临床诊疗指导意义较大的新药物和新方法，最终形成符合国人的最新指导性专家共识。



1

RTOM危险因素评估



尽管RTOM发生发展的危险因素中还有许多尚未解答的问题，但根据既往研究结果得出危险因素主要包括患者自身因素以及治疗相关的因素(Ⅰ级证据)[12]。



1.患者自身因素



不良的口腔卫生习惯、既往牙周疾病史、吸烟以及营养不良是目前比较公认的危险因素(Ⅰ级证据)[13]。而另一些因素包括年龄、体重、性别、心理因素、肿瘤的性质以及是否合并糖尿病等也可能是影响口腔炎严重程度的影响因素（Ⅲ-Ⅳ级证据）[14-15]。



2.治疗相关因素



治疗会影响RTOM发生率和严重程度。治疗相关的危险因素包括放疗技术，放疗分割模式、剂量及放疗部位、化疗药物（靶向药物）的使用等。



（1）放疗技术：放疗技术的革新，不仅带来疗效的提升，同时不良反应也降低。研究显示，调强放疗能减少口腔黏膜的照射剂量，与二维放疗相比，能降低放射性口腔炎的严重程度(Ⅲ级证据)[16]。近年来质子、重离子及中子也越来越多的运用于头颈部肿瘤治疗，使头颈部肿瘤急性口腔黏膜炎发生率降低[17-18]。研究数据显示，质子治疗头颈肿瘤的口腔黏膜炎的发生率明显低于光子调强放疗(P=0.019)[19]。



（2）放疗分割模式：与常规分割相比，超分割和加速分割均增加RTOM严重程度和持续时间(Ⅰ级证据)[20-21]。头颈部肿瘤患者≥3 级RTOM发生率常规分割放疗为25% ~ 34%(Ⅰ级证据)，超分割放疗为42% ~ 57%( Ⅲ级证据) [22-24]。改变分割方式导致的RTOM风险不仅高于单纯常规分割放疗,也高于同期放化疗，是同期放化疗的1.57倍(Ⅰ级证据)[25]。



（3）放疗剂量：RTOM的严重程度与PTV外口腔黏膜接受的剂量相关Narayan等[26]对12例头颈肿瘤患者的研究结果显示，口腔黏膜累积剂量<32Gy者 RTOM反应≤1级( Ⅳ级证据)。基于这一结果，Wang 等[27]将24例舌鳞癌术后调强放疗患者PTV外口腔黏膜剂量控制在32Gy以下，23级黏膜炎发生率分别为25%和0%( Ⅲ级证据)。



（4）放疗联合化疗和(或)分子靶向药物引起的RTOM：化疗和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR) 单克隆抗体可能增加黏膜对低剂量放射的敏感性,使得联合化疗和 EGFR 单克隆抗体后调强放疗的口腔黏膜炎程度比非调强放疗严重(Ⅰ级证据)[28]。因此，在同期化疗和（或）分子靶向药物增敏时代，调强放疗的中低剂量区不容忽视。



单纯放疗的急性 RTOM 往往在放疗达12Gy后开始出现，24Gy时最严重，40~46Gy后逐渐好转[29]。同步放化疗急性 RTOM的出现时间提前，持续时间延长，3-4级急性 RTOM发生率增加(Ⅰ级证据)，发生风险是单纯放疗的1.40~1.51倍(Ⅰ级证据))[30-36]。大多数患者 RTOM 可在放疗后2~4周逐渐缓解，而放疗后行辅助化疗可能会导致口腔黏膜炎迁延不愈。



Chen 等[37]针对局部晚期鼻咽癌同期放化疗加辅助化疗的随机对照研究中，辅助化疗组在放疗结束 28d后开始3个疗程辅助化疗；该组患者有 31%在放疗期间出现3-4级口腔黏膜炎，而21%的患者在辅助化疗期间口腔黏膜炎无法缓解（Ⅰ级证据）。



EGFR单克隆抗体联合放疗能提高头颈部肿瘤区域控制率和存活率。一项针对晚期鼻咽癌的随机对照研究中，采用放疗联合西妥昔单抗同期治疗组因3-4 级口腔黏膜炎发生率高达 89%，在中期分析时停止了试验( Ⅱ级证据) [22]。另一项回顾性研究也显示西妥昔单抗同期治疗组3-4 级口腔黏膜炎发生率上升( Ⅲ级证据)[38]。



专家推荐：


放疗前从患者自身因素和治疗相关因素两方面评估患者发生RTOM的风险。自身危险因素主要包括：既往牙周疾病史、是否吸烟、营养状况和口腔卫生习惯及是否并发糖尿病等（Ⅰ级证据）。治疗相关危险因素包括：放疗技术，放疗分割模式、剂量及放疗部位、化疗/靶向药物的使用等（Ⅰ级证据）。



2

RTOM的预防



1.非药物预防



放疗期间建议患者戒烟、戒酒，多喝水，避免热、酸性及辛辣的食物[39-40]。良好的口腔卫生有助于预防和减轻RTOM[15]。建议患者放疗前进行口腔检查、改善口腔卫生。推荐每天4~6次采用柔软的牙刷，使用不含氟的牙膏、牙线和不含酒精的生理盐水或碱性（碳酸氢钠）漱口水清洁口腔（Ⅲ级证据）[41]。氯己定漱口液长期以来一直用于预防化疗引起的口腔黏膜炎，但不推荐用于RTOM(Ⅱ级证据)[42]。同时可采用口腔保湿剂或人工唾液、水溶性果冻、干口含片或干口胶润滑口腔[24]。对装有金属牙的患者，可在金属牙和口腔黏膜之间填充保护材料，减小摩擦）[43]。



2.药物预防



（1）细胞因子：临床报道预防用于RTOM的细胞因子包括重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子( granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)EGF等[44]。



早期一项非随机对照研究显示，16例局部晚期头颈部肿瘤患者在放疗前连续皮下注射GM-CSF 5 d后RTOM较对照组患者轻(P=0.011)[45]。类似一项40例头颈部肿瘤患者的随机对照研究结果显示GM-CSF漱口水在预防RTOM和缓解黏膜相关疼痛方面比硫糖铝漱口水更有效，可减少黏膜炎引起的放疗过程中断。另一项比较局部预防性使用GM-CSF的非随机Ⅱ期研究也发现预防组患者口腔黏膜炎平均分级及持续时间低于治疗组(P<0.05)[46]。



最近一项多中心随机双盲、对照研究调查了36个机构的130例患者，结果显示GM-CSF组(放疗前1周起至放疗后2周,每周皮下注射GM-CSF,250μg/m2)和安慰剂组的平均黏膜炎评分相近(P=0.401)[47-48]。2013年一项系统分析认为没有足够的证据支持局部或全身使用GM-CSF能改善头颈部肿瘤患者的RTOM）[49]。



2014年MASCC/ISOO指南[10]和2015年ESMO[11]未推荐GM-CSF用于预防RTOM。一项中国的随机研究显示预防性外喷重组人EGF可推迟放射性黏膜炎的发生，预防用药可降低34级黏膜炎发生率[50]。另一项韩国的多中心随机双盲前瞻性研究也显示局部EGF的使用可减轻RTOM发生和程度[51]。



（2）黏膜保护剂：临床使用的黏膜保护剂包括自由基清除剂、必需氨基酸及过饱和钙磷酸盐等。



2013年Nicolatou等[52]进行了一项系统性分析，纳入30篇用氨磷汀处理口腔黏膜炎的文献。其中有16 篇文献显示氨磷汀可减轻口腔黏膜炎的严重程度，有10篇未能显示相应的获益，另外4篇文章未得出任何结论。Tsujimoto等[53]研究发现，谷氨酰胺(10g/d)对头颈部癌症患者RTOM有预防作用，谷氨酰胺组和安慰剂组的2级黏膜炎发生率分别为0和10%(P=0.023)，4级黏膜炎发生率分别为0和25%。



Quinn等[54]回顾性分析了30项关于过饱和钙磷酸盐漱口水预防RTOM的研究，其中24项研究证实该药能保持口腔卫生、湿润和润滑口腔，有效地降低了放射性口腔炎发病率、严重程度和持续时间。然而，另一项前瞻性随机研究却显示，过饱和钙磷酸盐并不能改善口腔黏膜炎的发生频率、持续时间或严重程度[55]。



（3）非甾体抗炎药：盐酸苄达明漱口水能抑制炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的产生[56-57]。



Epstein等）[58]随机双盲对照135例头颈部肿瘤患者 RTOM的研究显示，盐酸苄达明能使红斑和溃疡发生率降低约30%(P=0.037)，从而减少全身止痛剂的使用(P<0.05)。Kazemian等[59]进一步对100例头颈部肿瘤患者进行随机双盲对照研究发现，安慰剂组RTOM的发生率是盐酸苄达明漱口水组的2.6倍（Ⅰ级证据）。



Nicolatou-Galitis等[60]荟萃了40篇关于RTOM的文献，推荐对将接受50Gy及以上放疗的头颈部肿瘤患者使用盐酸苄达明漱口水，预防RTOM发生。基于以上研究，欧洲已将苄达明作为预防头颈部癌症患者的放射性黏膜炎的Ⅰ级证据推荐等[42]。



（4）预防性抗菌素：Saunders等[61]对癌症患者应用抗菌素预防口腔黏膜炎的文献进行回顾分析后，不推荐抗菌多肽以及抗菌合剂含片（多粘菌素-妥布霉素－两性霉素含片和杆菌肽－克霉唑－庆大霉素含片）用于头颈放疗患者口腔黏膜炎的预防（ Ⅲ级证据）。



（5）中药：中医认为放射线属于火热毒邪，导致人体热毒过盛，日久热毒伤津耗气，因此阴虚和热毒是放疗最常见的不良反应，清热解毒、益气养阴、滋阴生津是中药治疗RTOM的最主要原则[62]。多项成品中药复方制剂预防RTOM的研究陆续发表，包括双花百合片、口炎清颗粒、康复新液等[63-65]。



一项纳入240例鼻咽癌患者的多中心随机、双盲、前瞻性临床试验结果显示，服用双花百合片能减少RTOM发生率，延迟口腔黏膜炎出现时间，以及降低严重RTOM发生率(P<0.001)(Ⅰ级证据) [63]。另一项随机、平行、多中心临床研究纳入240例患者随机接受康复新溶液（试验组）或复方硼砂漱口剂（对照组）预防RTOM。与对照组相比，试验组口腔黏膜炎的发生率、严重程度及口腔疼痛发生率低于对照组(P<0.01)(Ⅰ级证据)[65]。



（6）其他：另外，还有如免疫球蛋白、芦荟、蜂蜜等用于预防RTOM[66-68]。但其临床疗效尚需大样本的临床随机试验来证实。



专家推荐：


针对患者自身相关因素和治疗因素采取个性化的预防策略，尽早联合多种方法进行预防。



①非药物性预防：放疗前对患者进行口腔黏膜护理教育，营养指导，建议戒烟、戒酒，避免刺激性食物，糖尿病患者严格控制血糖。保持口腔卫生至关重要。推荐每天4~6次采用柔软的牙刷，使用不含氟的牙膏、牙线和不含酒精的生理盐水清洁口腔。放疗计划设计时尽可能降低口腔黏膜受量。



②药物性预防：推荐碳酸氢钠液、盐酸苄达明漱口，或含漱、口服中药制剂。由于各研究的结论不相一致以及证据因级别不够的原因，尚不推荐重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子、谷氨酰胺以及过饱和钙磷酸盐漱口水用于RTOM的预防。也不推荐局部预防性使用抗生素、抗菌多肽和激素。



3

RTOM的治疗



1.非药物治疗



口腔黏膜炎的非药物性治疗十分重要，需要从心理、营养、卫生习惯等多方面进行。研究表明，头颈部癌患者尤其是RTOM患者是最易患抑郁症的患者之一，发病率高达44%[69]。医护人员应积极进行健康宣教，帮助患者以积极的态度面对疾病。同时帮助患者养成良好的口腔卫生习惯，根据口腔pH值选择合适的漱口液。鼓励患者每日做张口、鼓腮、叩齿等锻炼，增加口腔黏膜皱襞与外界的气体交换，破坏厌氧菌的生存环境，防止发生继发感染。治疗期间避免辛辣食物，以防止对口腔黏膜的刺激( Ⅳ级证据)[11] 。



积极的营养支持将增强口腔黏膜抵抗能力，减少感染的机会，促进 RTOM 修复。另外，低能量激光治疗 ( low  level  laser therapy，LLLT) 能通过调节活性氧以及促炎性细胞因子( TNF-αIL-6 以及  IL-8) 的产生而起到治疗 RTOM 的作用(Ⅲ级证据)[70]。2014 年MASCC / ISOO 推荐 LLLT 用于化疗（Ⅱ级证据）和单纯放疗（Ⅲ级证据）所致导致的口腔黏膜炎[10]。



2.药物治疗



大多数 RTOM 在治疗结束后能痊愈，因此症状控制是关键，措施以局部对症治疗为主，系统全身治疗为辅。除上述细胞因子、黏膜保护剂和中药外，镇痛和控制局部及全身的继发感染亦非常重要。



（1）细胞因子：除预防外，前述细胞因子如 GM-EGF等也有临床报道用于治疗 RTOM[71]。早期的一项非随机对照研究显示，10例患者在接受头颈部放疗20Gy后，皮下注射GM-CSF (1μg/kg, qd)患者的 123 级 RTOM 分别为40%60%0[72]。此后又有小样本前瞻性、随机、双盲、对照试验提示接受皮下注射 GM-CSF(2μg/kg,qd) 的患者黏膜炎严重程度明显低于对照组的患者( P<0.05)[73] 。但另一项前瞻性、随机、对照研究则认为 GMCSF 治疗RTOM 与常规漱口水对比无差异[74]。2013 年的系统分析认为 GM-CS 治疗头颈部肿瘤患者 RTOM 的证据不充分[49]。鉴于有关研究的不一致性 2014 年的 MASCC/ ISOO指南和2015年的ESMO也未将 GM-CSF纳入治疗 RTOM 的专家推荐[10-11]。



（2）镇痛剂：RTOM伴轻度疼痛时，可以使用利多卡因或吗啡等漱口液。有研究证实2％吗啡含漱液能有效控制黏膜炎相关性疼痛，并减少全身性吗啡的需求[11]。当引起重度疼痛时推荐系统使用吗啡或芬太尼等强阿片类药物（Ⅲ级证据）[42]。



（3）抗菌素治疗：RTOM合并感染需要抗菌素治疗。治疗前需要送口腔黏膜拭子进行细菌和真菌培养及做药物敏感试验，指导抗菌药物使用。



（4）糖皮质激素：局部使用含糖皮质激素能减轻水肿，抑制炎症反应，缓解患者的症状，但长期使用有增加口腔真菌感染的风险[74]。而全身使用糖皮质激素有减少放疗中断的趋势，但并不能减少RTOM的发病率和严重程度[75]。



（5）中药：文献提示前述多项成品中药复方制剂包括双花百合片、口炎清颗粒、康复新液等均能在一定程度上降低的严重程度和缓解疼痛[63-65]。



专家推荐：


非药物性治疗为从心理、营养、卫生习惯等方面进行。积极进行健康宣教，加强营养支持，避免粗糙食物和酸性食物的刺激，保持口腔清洁、湿润，同时应避免酒精、烟草和辛辣的食物。有条件患者的可使用细胞因子或黏膜保护剂，明显感染征象时采用抗生素治疗。



具体实施原则如下：



①1-2级为强烈推荐(80%以上专家推荐)口腔卫生指导及营养支持，碳酸氢钠水及中药漱口，局部使用EGF等。推荐(50%以上专家推荐)采用利多卡因漱口液漱口缓解轻度疼痛，吗啡或芬太尼等强阿片类药物治疗中重度疼痛。不推荐采用抗生素、激素以及全身使用黏膜保护剂。



②3级：强烈推荐口腔卫生指导及营养支持（包括鼻饲饮食及肠外营养支持，尽可能采用肠内营养），碳酸氢钠水及中药漱口，局部使用EGF等。强烈推荐采用利多卡因漱口液漱口缓解轻度疼痛，吗啡或芬太尼等强阿片类药物治疗中重度疼痛。推荐局部或系统性使用抗生素、激素以及口服中药治疗。不推荐全身使用黏膜保护剂。抗感染治疗前需要送口腔黏膜拭子进行细菌和真菌培养及做药物敏感试验，指导抗菌药物使用。如果联合西妥昔单抗治疗，可暂停西妥昔单抗1~2周直到黏膜反应降至2级以下。



③4级：除上述处理外，暂停放疗，如果联合西妥昔单抗治疗/化疗，则暂停西妥昔单抗/化疗直到黏膜反应降至2级以下。



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总结



RTOM可以在一定程度上加以预防。良好的口腔卫生环境及护理是预防RTOM的主要措施。放射性黏膜炎的预防和治疗目前无特效药，治疗主要在于减轻症状和减少并发症的发生，包括营养支持、疼痛控制、预防和/或治疗继发感染，被认为是RTOM管理的主要基石。尽管放射性黏膜炎发病率很高，但对大多数头颈部肿瘤患者是一种剂量限制性的毒性反应，放疗结束后能慢慢恢复。然而，对重症患者来说，这可能是致命的伤害。虽然对于放射性黏膜炎的预防和治疗已进行了许多研究，但由于缺乏大规模的多中心随机对照研究，很多预防和治疗策略仍有争议。RTOM重在预防，期待开展多中心症状管理的大数据分析，以期发现更完整的RTOM危险因素，找到更为安全、有效的防治策略。

猫有九条命

布加替尼
(克服阿来耐药，冲击一线二线，彰显1/2/3线全线实力)
1．2019WCLC大会摘要公布了布加替尼的两项重要研究结果
NO.1 布加替尼扭转阿来替尼耐药，ORR为56%
一项日本研究纳入9例ALK+NSCLC患者，均接受过阿来替尼治疗；其中6例患者接受过≥2种ALK抑制剂治疗。每位患者予90→180mg QD 的布加替尼治疗，耐受性良好，5例患者(56%)在第6周期结束时部分缓解，ORR为56%。试验证实90→180mg QD剂量的布加替尼在日本患者可耐受，后线治疗显示良好的抗肿瘤活性。而目前艾乐耐药后的药物推荐只有三代的劳拉替尼（后线有效率在39%左右），该研究提示艾乐替尼耐药后也可采用布加替尼挽救，而且疗效可观。表现出堪比三代后线保底的牛药体质！
NO.2. 布加替尼后线保底，近一半患者布加替尼能用1年以上
摘要还公布了另一项真实世界研究，研究纳入92例克唑替尼耐药的ALK+肺癌患者，大部分（n=72）患者既往接受过克唑替尼治疗和≥1种二代ALK TKI治疗。只有20例患者既往只接受过克唑替尼治疗。中位随访时间为6.7个月。
对于既往接受过克唑替尼和≥1种二代ALK TKI治疗患者，布加替尼的中位治疗时间为8.3个月。该亚组中，64.8%的患者治疗6个月后仍继续服用布加替尼，49.3%的患者治疗12个月后仍在继续服用布加替尼。这项真实世界研究为布加替尼的后线保底提供了新的证据。
2.一线治疗，布加替尼全面碾压克唑替尼
今年ELCC会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往未接受过ALK靶向药的晚期NSCLC患者。结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，为未达到vs9.8个月，1年PFS率也更高（67% vs 43%）。
布加替尼及克唑替尼的ORR为71% vs 60%（P=0.0678），有获益的趋势。中位DOR为未达到vs 11.1个月。颅内疗效方面，对于有可测量脑转移灶患者，布加替尼ORR完胜克唑替尼（78% vs 29%），并且有11%达到了CR，而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优，为67% vs 17%，CR率为37% vs 4%。颅内PFS，布加替尼显著延长，为未达到vs5.6m。
3.二线治疗，疗效最佳，胜过阿来替尼
先看看布加替尼的二线经典试验ALTA。ALTA是一个随机的、多中心、开放标签的二期试验，纳入了222例既往接受克唑替尼只耐药的ALK+患者，随机分至布加替尼两个剂量组（90mg、QD与180mg/QD），用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。
结果发现：
在ORR方面，180mg组比90mg组更佳（54%：45%）。
在PFS方面，OS方面，180mg组均体现出了更好的疗效。
PFS方面, 180mg与90mg组分别为12.9个月、9.2个月；OS方面，两者都未达到，而1年OS率方面，180mg与90mg组分别为80%、71%.在颅内转移患者人群中，独立审查委员会评估的 180mg与90mg组ORR分别为73%和37%。
No.1 .布加替尼vs阿来替尼
ALTA对比NP 28761，ORR方面，布加替尼(调整前为55%，调整后率为53%)高于阿来替尼(40%)，但ORR的ORs值在没有显着差异；中位PFS方面，布加替尼(调整前16.7个月，调整后17.6个月)高于阿来替尼(8.2个月)，HR有显著差异；中位OS方面，布加替尼(调整前27.6个月，调整后27.6个月)高于阿来替尼(22.7个月)，调整前HR有显著差异，但调整后HR无统计学意义。
ALTA对比NP 28763，ORR方面，布加替尼(调整前为55%，调整后率为54%)高于阿来替尼(45%))，但ORR的ORs值在没有显着差异；中位PFS方面，布加替尼(调整前16.7个月，调整后17.6个月)高于阿来替尼(8.9个月)，HR有显著差异；中位OS方面，布加替尼(调整前27.6个月，调整后27.6个月)高于阿来替尼(26.0个月)，调整前和调整后的HR均无统计学意义。
4. 后线治疗，布加替尼强势保底，扭转二代、三代耐药
No.1 布加替尼克服阿来替尼耐药，DCR为67%
这项研究纳入了三个地区的患者，入组患者必须确诊为晚期ALK重排非小细胞肺癌，并且在阿来替尼治疗疾病进展后接受布加替尼治疗（无论阿来替尼作为几线治疗）。最终纳入了22例患者，中位年龄为55岁(22至76岁)，女性占比59%。在开始布加替尼治疗前，5例患者(23%)既往接受过一线阿来替尼治疗；13例患者(59%)既往接受了两线ALK-TKI(克唑替尼和阿来替尼)治疗；4例患者(18%)既往接受了三线ALK- TKI治疗(克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼)。所有患者接受布加替尼的起始剂量为90mg/d，中位7天后调整为180 mg/d。
22例患者中，18例有可评估病灶用于数据分析。研究发现，3例患者达到PR（17%），9例评估为SD（50%），另有三例患者在基线时无法测量的疾病但可评估肿瘤的反应：2例不完全缓解/非进展性疾病、1例进展。中位PFS为4.4个月，在17例使用布加替尼治疗后疾病进展的的患者中，有7例仅发生在中枢神经系统进展，治疗时间中位数为5.7个月。
No.2. 布加替尼克服劳拉替尼耐药，中位停药时间为7.5个月
2019ELCC公布了一项研究，该研究共纳入604例ALK阳性，67.2%的患者既往接受过ALK靶向药治疗的NSCLC患者，布加替尼中位治疗线数为3线。
其中既往接受色瑞替尼治疗进展的患者有249例，有46.3%的患者持续接受布加替尼治疗1年，有34.8%的患者持续接受布加替尼治疗1.5年。中位停药时间为10.33个月。
其中既往接受劳拉替尼治疗进展的患者有37例，有24.8%的患者持续接受布加替尼治疗9个月，中位停药时间为7.5个月。
No.3. 布加替尼3-6线治疗，总体生存时间超6年
BRIGALK研究探讨了布加替尼在真实世界中的后线使用疗效。共纳入的104例ALK+患者，既往经过2-5线ALK-TKI治疗后进展，其中91例患者可评估疗效。这些患者最初7天接受Brigatinib 180mg/天，因副作用减量到90 mg/天直至疾病进展或不可耐受毒性或死亡。
主要研究终点PFS为6.6个月，次要研究终点ORR，可评估患者的ORR为50%，DCR为78.2%。布加替尼治疗的患者中位OS为17.2个月，从确诊NSCLC开始，患者的总体中位OS为75.3个月。
作为二代ALK抑制剂，布加替尼在一线治疗或二线治疗克唑替尼耐药的患者方面疗效喜人，更可贵的是，与另外两个二代药色瑞替尼、阿来替尼不同，布加替尼在后线保底治疗其他二代药耐药，甚至是三代药耐药的患者展现出独特的优势。

5. 2代药入脑能力佳，布加替尼更是出类拔萃（最最关键）
布加替尼入脑效果强力，韩宝惠教授团队在Clinical Lung Cancer杂志新发了一篇真实世界研究，再次佐证了该药强大的治疗脑转能力。
上海胸科医院的韩宝惠教授团队挑选了2013年1月-2016年12月期间在该院用1代TKI克唑替尼治疗后出现脑转移的ALK重排患者，对他们的后续治疗及疗效进行回顾性分析。患者在克唑脑转后主要使用的方案有三种，为继续用克唑替尼治疗（CBPD）、换用2代ALK-TKI和化疗，其中部分患者还加用全脑放疗（WBRT）或立体定向放疗（SRS）。
一共纳入了44例患者，其中14例在使用克唑替尼前就有脑转移，另外30例为克唑替尼治疗后新发脑转移。44例患者中有19例用CBPD（13例合并放疗），15例接受2代ALK-TKI（色瑞替尼3例、阿来替尼2例、布加替尼7例、国产药PLB1003例），其余8例用化疗（多西他赛，含铂双药或替莫唑胺），还有2例用支持治疗。
截至分析时间，CBPD组、二代ALK-TKI和化疗组的死亡率分别为53%、27%和88%。三种治疗方案中，2代TKI患者的生存情况最佳，从克唑耐药出现脑进展开始计算的中位OS（总生存期）为39.8个月，另两组中位OS为19.6（CBPD）和13.8（化疗）个月。从统计学分析，2代TKI的OS明显优于CBPD和化疗组，HR分别为0.33和0.17，P值分别为0.045和＜0.001。
研究中也对颅内疾病进展时间（Intracranial Time to Progression，IC-TTP）进行了分析。CBPD、2代TKI和化疗组分别有85%、47%和100%的患者出现疾病进展（PD），其中2代TKI组的IC-TTP最长，达到了18.6个月，其余两组为7.6（CBPD）和3.3个月（化疗）。2代TKI组的IC-TTP明显更长，HR=0.31（CBPD）和0.18（化疗），P=0.003（CBPD）和＜0.01（化疗）。在接受2代ALK-TKI的患者中，有无放疗（n=7,8）的IC-TTP并无差异（P=0.54）。
亚组分析，共有7例患者在克唑替尼进展后接受了布加替尼治疗（4例合并放疗），这些患者的DCR（疾病控制率）达到了100%。在3例有可测量脑病灶的布加治疗患者中，颅内的ORR（客观有效率）为66.7%，DCR为100%。这7例用布加替尼的患者IC0-TTP更是达到了21.8个月，比使用2代TKI的总体人群IC-TTP18.6个月更高，也说明布加替尼的后线保底和入脑能力可能比同类的2代TKI更胜一筹。因此在研究总结中，韩教授团队也着强调布加替尼治疗脑转移确实优秀，即使不加放疗也可以较好地控脑，是ALK重排脑转移患者的后线优选方案

猫有九条命

“1+3模式”：
中国数据公布：“1+3模式”患者中位生存时间可以达到58个月！
一项中国患者使用“1+3”的真实世界研究结果（呈现作者：姚艺慧博士，展示时间：2019年9月10日，类型：Poster Viewing）。该研究分析了2015年1月-2018年12月期间一线使用1代EGFR-TKI耐药后序贯3代TKI奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）患者的情况，即“1+3”模式的结果分析。共有117例患者符合纳入标准，96例为T790M阳性，另21例为T790M阴性或未知。
结果显示，有T790M突变患者的中位OS（总生存期）达到58个月，而无T790M突变患者OS只有28.3个月（P＜0.001）。这说明“1+3”的生存时间可以达到接近五年，但是这种模式有赖于T790M阳性的检出，T790M阴性患者并不适用，“1+3”很讲究人群筛选。有T790M突变vs无突变患者的中位PFS（无进展生存期）无差异。
此外，无脑转移与有脑转移患者的中位OS和PFS都无显著差异（中位OS为58 vs 54.8个月，P=0.840；中位PFS为11.8 vs 9.1个月，P=0.145），可能跟奥希替尼强入脑能力有关。对奥希替尼原发耐药的患者（定义为PFS≤4个月），中位OS更短（38.2 vs 54.8个月，P=0.027）。
这个研究给出了“1+3”模式的真实结果，告诉我们这种EGFR-TKI排兵布阵可以将生存时间拉到将近5年。不过，并不是每个患者都能这么“如意”用药，我们还应该综合考虑（如T790M阴性）其他因素来探讨用药最佳方案。
“1+3”是比较传统、国内患者多见的用法。以上的真实世界研究显示，这种用药顺序的患者生存期可以达到58个月之长。当然，并非所有的患者都能顺利用上“1+3”，T790M的检出率虽然不低（60%左右），但无论是真实世界或FLAURA研究数据都显示真正完成1+3患者的比例其实只有25%、甚至更低（除了T790M阴性，还有经济条件、体能情况、是否能做基因检测等多因素影响）。
    “1+3”的优点是患者在1代耐药后继续从3代TKI获益，并且3代再次耐药后的处理方案目前已有多个初步新方案公布了结果，奥希替尼二线耐药后可使用奥希替尼联合阿帕替尼/贝伐单抗、奥希替尼联合耐药突变靶向药（可能会出现ALK、BRAF、ROS1等继发突变）等方案来进行后续治疗，达到长生存
“2+3模式”：

“2+3”模式：真实世界OS达到41.3个月，但获益人数可能不到10%。
2+3就是二代  阿法替尼后面耐药用3代用药。
2代TKI（阿法替尼、达克替尼）的作用靶点比1代TKI更佳广泛，可与EGFR、HER2、HER4不可逆结合。不过在一线治疗中与1代TKI相比，虽有展现OS延长趋势，但并没有达到官方认定的明显生存获益。GioTag研究中，阿法替尼序贯奥希替尼的“2+3”模式真实世界中位OS达到了41.3个月，然而从现有的数据来看，能真正完成“2+3”的患者比例似乎比“1+3”更少，只有不到10%（ARCHER1050研究中达克替尼序贯3代TKI患者比例为9.7%）。另外，从安全性来看，由于2代TKI涉及靶点较广，其不良反应明显比1代、3代更严重，甚至在ARCHER1050研究中有三分二的患者都进行了达克替尼的剂量减量。
相比1代和3代，2代TKI放在一线用是否可为EGFR患者带来更多获益，还有待研究者去推敲。
从数据看 从副作用看，从os看：“3+X”：预估OS为41.4个月，脑转、高生活质量患者的首选，耐药处理正在摸索。
“3”模式”：
把3代TKI奥希替尼放在一线用是近年来各大指南优先推荐的EGFR首选方案（如下图，美国NCCN指南，欧洲ESMO指南，Pan-Asia 亚太和日本肺癌指南都做同样推荐）。
FLAURA研究显示，“3+X”的预估OS为41.4个月（具体数值今年ESMO大会公布）。虽然“3+X”OS并不明显优于“1+3”或“2+3”，但是先用奥希替尼可以保证住所有人群都能获益，而 “1+3”、“2+3”的获益人群只有25%和10%。另外，由于奥希替尼入脑能力明显优于1/2代TKI，不良反应也更少，因此“3+X”也是脑转移及对生活要求高的患者的首选方案。
1+3 /2+3/3模式对比
好这个是3个组合的对比：
1+3  os 是58个月，有25%人可以。
2+3  os是41.3 ，有10%的人收益。
3+x  os是41个月。  
点评：
从副作用来说肯定3+x副作用比2+3轻多了而且入脑脑，but我没有推荐一线用奥西替尼呢？很多人说数据副作用都可以，为啥不推荐？

首先一点看群友的转移，
如果是多发转移的话，可以上

根据FLAURA研究，奥希替尼在总体人群中的中位总生存期近39个月，相较于一代药延长了6.8个月。
研究共纳入347名亚裔患者，209名非亚裔患者。我们看到奥希替尼可使非亚裔人群明显获益，但是在亚裔亚组中我们看到了相反的结果：亚裔人群无法获益，标准治疗和奥希替尼一线治疗一样有效。
对于21号外显子突变（L858R）的患者，我们看到了相同的结果：一线使用奥希替尼和一线使用一代靶向药之间OS并没有明显差别。

猫有九条命

为什么大多数化疗方案是21天一个疗程？
提前或延后有何影响？

化疗药物作用于细胞周期（DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期）、细胞分裂期（M期）），每种化疗药物作用的细胞周期不一样，尽量不选择作用于同一周期的化疗药物合用。
一. 21日到底是如何计算：
首先告诉大家21日到底是如何计算，是从注射或者口服化疗药物的第1日算起至21日。举个例子，2019年9月1日进行了紫杉醇联合卡铂的方案化疗，那么下次化疗的时间就是2019年9月22日。同样的口服化疗药物也是，2019年9月1日进行了口服替吉奥化疗，那么下次化疗的时间就是2019年9月22日。
大多数联合化疗方案根据细胞毒药物损伤骨髓造血后，骨髓造血功能恢复所需的时间设计的。化疗引起的骨髓抑制包括白细胞、血小板降低的低谷通常出现在第7-14日，后逐渐恢复，绝大部分患者在21日可以完全恢复。
1. 有些患者问医生“可以提前化疗吗？”
显然不可以。提前化疗相当于增加了化疗药物的剂量，增加化疗药物的毒副作用。
2．没有按照21天按时进行化疗，延迟几天影响疗效吗？
生活中，的确可能有多种原因会造成化疗的推迟，如：白细胞、血小板没有达标，出现感染，没有床位、放假等原因。化疗周期是根据化疗药物毒副作用的持续时间、人体恢复时间及肿瘤倍增时间而设定的。一般来说延迟几天对疗效不会产生太大影响，但是你多次化疗均延期，疗效将会受到影响。
二．副作用
晚期肿瘤化疗通常采用两药或三药的方案，化疗有效的话会使肿瘤缩小，也就是说每一个疗程中只能消灭一定比例的肿瘤细胞。如果长期使用特别强的化疗方案，虽然有效可以使肿瘤缩小，但是副作用较大，患者身体耐受不住。需要维持治疗来继续杀灭肿瘤。
所谓维持治疗是在一线治疗后给予的治疗。目的就是通过持续性给药达到杀灭肿瘤细胞，来降低癌症复发的风险，进而达到长期带瘤生存的目的。理想的维持治疗药物具有单药有效、副作用小、使用方便等特点。
同药维持治疗是指患者初始治疗4-6个周期（肺癌）或6-8个周期（胃肠癌）后，化疗取得了CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、SD(疾病稳定)的患者（临床化疗获益的患者）。使用至少一种在初始治疗中使用过的药物进行治疗。

1. 消化系统反应：
恶心呕吐、食欲下降：顺铂和蒽环类药物较重，主要因为药物引起5-羟色胺（5-HT）等物质释放，作用于大脑皮质、第四脑室化学感受区并激活延髓呕吐中枢引起呕吐。目前的指南也是建议患者化疗期间均常规采用预防止吐，如果预防用药之后仍然出现了呕吐的现象，那就要及时用一些更加强效的止吐药，个别患者反应会比较严重，则需采用不同止吐机制的止吐药物联合应用。经常规处理，绝大多数患者能够达到无明显恶心呕吐。

2. 腹泻与便秘：
部分药物如紫杉类和长春瑞滨有一定比例的肠道症状，如出现腹泻或便秘，多数较轻，给予对症支持治疗即可好转。
口腔黏膜炎：
粘膜组织增殖迅速，所以也容易受到化疗药物损伤，主要的表现为口腔粘膜疼痛、部分可出现溃疡，常见于甲氨蝶呤和氟尿嘧啶类药物。出现口腔黏膜炎患者，可应用漱口液（预防细菌及真菌感染）、进食前含漱利多卡因液止痛、给予维生素B2等多种维生素、必要时给予静脉营养支持治疗。
3. 脱发：
脱发其实是化疗过程中很常见，但是医生关注度不高的一个问题，而对于大部分的患者而言，尤其是女性，脱发是一个非常难以接受的不良反应。一是由于，人们对于自身外貌的关注，远胜于前；二是，化疗引发的脱发，可能非常明显的提醒着患者和周围的人，他们正在接受化疗的这一事实。

不同的药物带来的脱发情况也不尽相同。
1）比如：环磷酰胺会导致头发变薄，但不会完全脱落氟尿嘧啶则不会导致脱发阿霉素会在前3周导致头发渐渐变细，然后一夜之间全部脱落紫杉醇会导致一夜脱光头发也有一些化疗药物不会引起脱发，但会引起头发颜色变浅或者变浓。
2）比如：顺铂、环磷酰胺会导致出现灰发或者白发氨甲喋呤会引起头发颜色变浓，浅色头发，如金发，则有肯能出现一缕深色一缕浅色，被称为星条旗征。
通常在化疗结束后几周的时间，绝大多数人的头发都会陆续长回原样。只是可能发质会变得不一样。有些人头发变得细了，有的人则变粗了，还有人发现头发变得卷了。
半年到一年后，绝大多数的头发会恢复到和以前一样。
对于脱发，目前为止是没有任何一种药物被证实能减缓或者逆转化疗引起的脱发的，临床医生还没有百分百能够预防脱发的优化方案。
目前常用的方法有两种，一种是化疗前带上压力头套，给头皮血管施加一定的压力，减少血流量；另一种是给头皮降温，减少血流量，都旨在尽可能降低头皮接受的化疗药物浓度。
4. 局部刺激作用：
许多化疗药物对血管有局部刺激作用，会引起输注血管区的疼痛，有可能造成静脉炎，如果在输注的过程中不慎漏到血管外还有可能会引起局部组织坏死。
因此，用这类药物时应选择大血管输注，有条件者可采用锁骨下静脉穿刺或经外周静脉置入的中心静脉导管（PICC）给药。
一旦漏到血管外则要尽量抽出漏出的液体，并局部冷敷、封闭、给解毒剂等。这些药物主要有氮芥、阿霉素、长春瑞滨、长春地辛、长春新碱等。
5. 皮肤毒性：
临床表现主要为：皮肤色素沉着、皮疹及手足综合征，这类反应影响美观，绝大多数可逆，停药后逐渐恢复。
阿霉素、氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥、博来霉素、环磷酰胺、达卡巴嗪等易引起色素沉着和皮炎，其中卡培他滨、替吉奥可引起全身皮肤色素沉着，氟尿嘧啶除可引起全身皮肤色素沉着外，注药血管外皮肤色素明显加深或见红斑。
目前，经外周小血管静脉输注氟尿嘧啶的方法已经被淘汰，代之以采用中心静脉插管（锁骨下静脉穿刺或PICC）用输液泵持续输注的方式，可提高氟尿嘧啶的疗效，同时减轻毒性。
环磷酰胺和博来霉素可引起甲床色素沉着和指甲变形。
一般出现轻微皮肤改变或皮肤炎(局部红斑、水肿、角化过度)，无痛，不影响日常生活的情况下，无需过分担心，保持患处皮肤干燥，避免抓挠即可。
如果出现了明显的皮肤改变（剥脱、水泡、出血、肿胀、角化过度），疼痛，影响日常生活和活动。则可考虑局部用药比如口服Ｂ族维生素和塞来昔布，必要时也可联合抗炎症或抗感染药物。
6. 过敏反应:
少数药物可致速发性过敏反应，因此常规给予预处理，如多西紫杉醇和紫杉醇治疗前后常规预防应用激素，防止过敏反应发生。
对于癌症患者，在做化疗之前，为了预防皮肤过敏应，在使用过敏反应发生率及严重程度较高的抗癌药物之前，都会做必要的皮肤过敏试验，防止皮肤过敏的症状出现。
当出现皮肤过敏之后，患者一定不能乱抓乱挠，须及时的进行处理，首先要注意皮肤清洁，防止造成感染，也可以让医生推荐一些有效的药物，严格按照医生的嘱咐去进行处理，防止发生意外。常用的有海拉明或氢化可的松，但是仍然需要密切关注反应，有什么新情况及时地向医生汇报，对于严重的过敏反应如低血压、支气管痉挛、咽喉痉挛等，需要及时告知医生。
7．骨髓抑制：
多数抗肿瘤药物均有不同程度的骨髓抑制，主要表现为：白细胞及粒细胞下降、红细胞及血红蛋白下降和血小板下降。
7.1 白细胞及粒细胞下降：
   最常见。粒细胞的半衰期最短，约6-8小时，因此最先下降，最低值一般出现在化疗7-13天，白细胞及粒细胞下降的治疗疗效很好，以粒细胞集落刺激因子为主，IV度以下降低时还需采用保护性隔离、房间消毒及预防应用抗菌素，这些措施的应用可安全保护患者度过化疗后骨髓抑制期。
7.2 红细胞及血红蛋白下降：
多周期化疗后可出现，一般为轻度下降，必要时可应用促红细胞生成素或输注红细胞悬液以保证治疗顺利进行。
7.3 血小板下降：
少见，个别药物有血小板下降的不利良反应，轻度下降不需处理，较重时可采用血小板集落刺激因子、输血小板等措施，IV度以下血小板降低患需适当制动。有部分研究提示，转移器官数目越多、化疗次数越多、既往化疗骨髓抑制越严重，越容易出现Ⅳ度骨髓抑制。
对于Ⅳ度骨髓抑制的高危人群，制定个体化的防治措施，可改善患者生活质量及提高生存期。
8．神经系统毒性：
抗肿瘤药物可引起周围神经和中枢神经的损伤，而以周围神经损伤较常见，代表药物为长春碱类、紫杉醇、奥沙利铂等。
主要的临床表现有：指（趾）端麻木、感觉异常、腱反射消失、便秘、麻痹性肠梗阻等，一般停药后可逐渐恢复，医生也会建议补充维生素B1、B12等神经保护药物，可以促进恢复。
对于患者而言，除了听从医嘱、按时用药以外，我们可以有以下的一些措施来缓解相关的症状。
8.1  指（趾）端麻木、感觉异常：
多数周围神经毒性化疗药物主要损伤感觉神经，当出现下肢麻木时可能会出现脚感知地面异常，若下肢出现刺痛则走路会明显受影响，加剧疼痛。
此外，部分周围神经毒性抗肿瘤药物可引起肌力的减弱或肌肉痉挛，当您起立、爬楼梯、脚踩踏脚会使不上劲，严重者走路不稳，会有跌倒的风险。
如果出现了指（趾）端麻木的不良反应，也不必惊慌，平时可以注意尽量穿合脚舒适的鞋，裤管不宜过长，以免绊倒；走路时也要尽量慢速，同时注意留心观察地面情况，防止因地面湿滑、高低不平而跌倒；保证室内、楼梯间光线充足，晚间留有夜灯，上厕所时开灯，建议浴室墙壁安装扶手防止跌倒；若有明显步态不稳，上厕所或外出须有家人陪同，以免发生意外；此外，还可以积极可寻求物理治疗，进行平衡及步态训练。
8.2 精细动作障碍：
当周围神经毒性症状严重至一定程度可引起精细动作障碍，如扣纽扣、拿牙签或细针、写字、系鞋带、开瓶盖、电话拨号等。选择无鞋带的鞋子请他人帮忙开瓶盖选择容易抓握的笔选择无纽扣衣物家人主动协助。
最最最……重要的一点还是家人对患者的关怀，从一个行动自如的健康状态，跌入这种日常生活中连简单的小事都有可能做不好的境况，患者遭受到的是身体和心理的双重打击，这个时候是非常需要家人的鼓励与支持的。
9. 实质性器官伤害：
9.1 肝脏毒性：
许多抗肿瘤药物在肝脏代谢，如环磷酰胺、阿霉素、卡莫司汀、甲氨蝶呤等，可引起不同程度的肝损害，临床表现为血清谷丙、谷草转氨酶升高或血清胆红素升高。化疗期可常规预防或治疗性使用保肝药物，通常予以保肝的中西药物治疗即可，可以减轻化疗药对肝脏的损害，如果非常严重时，则需停用化疗。
9.2 肾脏毒性：
临床表现：轻度损害临床上可无明显症状而表现为肌酐升高、轻度蛋白尿、镜下血尿；严重则可出现肾功能衰竭。
肾脏毒性以预防为主。
绝大多数化疗药物的肾毒性不明显，顺铂和甲氨蝶呤相对多见。在应用此类药物之前，医生都会事先了解病人是否患有慢性合并症如高血压、糖尿病等，并对肾功能进行评估。对于高危风险人群，也会尽量避免应用对肾脏损伤大的药物。
在应用顺铂、甲氨蝶呤及亚硝脲类等可能造成肾功能损害的药物时，会常规水化、利尿（可减轻药物对肾脏的损害）并计24小时尿量以减轻药物对肾脏的影响。同时也会定期让患者复查尿常规，来监测各项指标是否正常。
9.3 心脏毒性：
使用蒽环类药物阿霉素和柔红霉素等可出现心脏毒性，表现为心律失常、心电图改变、心功能衰竭等。
故对既往心脏有器质性病变或既往曾多次应用过蒽环类药物的病人应慎重，对可能造成心脏损害的病人可做心电监护及服用辅酶Q10，或应用其他保护心肌的药物。在阿霉素总剂量大于500毫克每平方米体表面积时应避免应用。
9.4 肺毒性：
少见，表现为肺间质纤维化而引起呼吸困难。
这类药物以博莱霉素、平阳霉素、亚硝脲类为代表，一般在药物累积到一定剂量后才会发生。对既往肺功能差或曾接受肺部放疗的病人应慎用。

禅世雕龙

孝顺子,...祝您母亲健康

猫有九条命

慢性阻塞性肺炎

布地格福吸入气雾剂获得中国国家药品监督管理局的批准，用于慢阻肺患者的维持治疗。

布地格福吸入气雾剂是阿斯利康采用创新共悬浮给药技术的三联药物，三种药物成分包括布地奈德（吸入糖皮质激素ICS）/格隆溴铵（长效抗胆碱能药物LAMA）/富马酸福莫特罗（长效β2受体激动剂LABA），为稳定期慢阻肺患者提供了重要的治疗选择。

布地格福吸入气雾剂于2019年1月进入国家药品监督管理局的优先审评通道，此次早于欧美获批使中国成为全球第二个批准该创新药物的国家，反映了我国慢阻肺治疗的严峻形势，也是我国医药审评以患者需求为先的又一例证！
发表在《柳叶刀》呼吸医学杂志上的全球III期临床试验KRONOS研究结果显示：结果显示：



与双联支气管扩张剂治疗相比，布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗三联疗法为慢阻肺患者带来多重获益：

No.1

降低52%

中重度急性加重率

No.2

显著延长

到达首次中重度急性加重时间

No.3

起效快速并可持续显著改善患者肺功能，且具有良好的安全性。

布地格福吸入气雾剂是目前国内唯一采用压力定量气雾剂（pMDI）装置的三联药物，其搭载的创新令畅装置是一种主动喷雾装置，患者的吸气流速不影响气溶胶特性。同时，令畅装置应用的创新共悬浮给药技术，采用轻质多孔磷脂载体，能吸附三种不同密度的药物晶体，使药物有效成分含量一致，并将药物有效均一地递送到大小气道，磷脂颗粒载附的药物肺部沉积率在慢阻肺患者中可达48%。