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楼主: 猫有九条命

为母添寿,坚持到底!母肺腺癌,骨转,脑转,靶向轮换,拼搏第一个5年!

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 楼主| 发表于 2019-4-8 14:17:29 | 显示全部楼层 来自: 中国
陈庆楼 发表于 2019-4-5 22:06
你很了不起,我是腺癌晚期患者向你学习,加油吧!

你要好好努力
有爱,就有奇迹!
 楼主| 发表于 2019-4-8 14:26:49 | 显示全部楼层 来自: 中国
学习群分享kras突变及kras合并stk11及e合并kras病列


索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂,对RAF激酶家族具有适度活性,对KRAS突变型肺腺癌患者的临床疗效表现令人失望,客观缓解率(ORRs)一般不到10%,中位数PFS≈3个月

司美替尼联合多西他赛



  三期临床试验SELECT-1共纳入510例KRAS突变晚期NSCLC,按1:1的比例随机分配进入司美替尼(口服75mg每天二次)联合多西他赛组或多西他赛单药组。司美替尼联合多西他赛组的总有效率虽然更高(20.1%Vs13.7%,P=0.05),但中位PFS和OS没有显著性差异(PFS:3.9月Vs2.8月,OS:8.7月Vs7.9月),而且3级或以上不良反应比例明显增加(67%Vs45%)。KRASG12C和G12V患者对司美替尼联合多西他赛组更敏感,但PFS和OS没有差异。

  司美替尼联合AKT抑制剂MK-2206

  一期临床试验,13例KRAS突变晚期NSCLC,总有效率23%,3例部分缓解患者的有效持续时间分别为4.1月、15.3月和16.2月。二期剂量定为司美替尼100mg每天一次和MK-2206135mg每周一次。BATTLE-2临床试验纳入200例EGFR/ALK阴性晚期NSCLC,其中27%为KRAS突变。分四组:厄洛替尼,厄洛替尼联合MK-2206,司美替尼(100mg每天一次)联合MK-2206(100mg每周一次),索拉非尼。总有效率分别为0%,0%,4%,5%。对于54例KRAS突变,仅1例部分缓解,疾病控制率分别为20%,25%,62%和44%,中位无进展生存期分别为1.8月,1.8月,2.5月和2.5月。

  曲美替尼(Trametinib)

  二期临床试验(NCT01362296)共纳入129例KRAS突变晚期NSCLC,按2:1的比例随机分配进入曲美替尼组(口服2mg每天一次)或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总有效率和中位无进展生存期没有差异(ORR:12%Vs12%,PFS:12周Vs11周),曲美替尼组的中位总生存期为8个月,多西他赛组的中位总生存期仍不成熟。

靶向mTOR抑制剂:

  mTOR抑制剂,ridafarolimus仅仅表现出很低的临床效益,仅仅少量延长了PFS。一个小样本的二期临床试验的粘着斑激酶(FAK)抑制剂defactinib针对KRAS突变肺癌患者也是负疗效(12周的PFS率为36%。

临床前的证据支持MYC扩增对于MAPK和PI3K通路在RAS信号下游激活的转录程序至关重要。虽然没有直接的MYC抑制剂被证明具有临床活性,但JQ1报道了MYC依赖的转录信号废除,JQ1是BET蛋白的选择性抑制剂。在NSCLC细胞系中,JQ1标记了KRAS突变细胞系的抗肿瘤活性。

值得注意的是,这种活性在STK11共突变的细胞中减弱了。此外,在暴露于JQ1的KRAS突变型NSCLC的转基因小鼠模型中观察到肿瘤再转移,而在STK11共突变的小鼠模型中则没有观察到。

KRAS突变型肺癌是PD-1/PD-L1抑制很好的靶点。首先,KRAS突变型NSCLCs,作为典型的与吸烟有关的肺癌,通常是具有高度突变负担的癌症。第二,这些肿瘤经常显示大量的t细胞浸润。第三,相关研究表明,大约24-55%的KRAS突变型肺腺癌具有肿瘤细胞PD-L1的表达。事实上,在CheckMate057实验中,KRAS突变亚组(n=62)是在nivolumab中OS获益最好的亚组。

  如之前所述,KRAS共同发生突变是决定KRAS突变NSCLCs中不同免疫表型的关键因素。特别是TP53和STK11的主要联合突变(两者都独立地与高突变负担相关)深刻地影响了肿瘤-免疫环境。研究表明,KRAS-TP53共突变肿瘤具有高水平的细胞毒性CD-8+Th1浸润淋巴细胞,IFN-依赖性基因和IFN-诱导的PD-L1表达[的高表达,这些发现在独立报道中得到了验证。与此相反,KRAS-STK11共同突变的肺腺癌为免疫惰性肿瘤,无肿瘤浸润淋巴细胞,免疫标志物水平降低,PD-L1表达水平低,这一发现也在其他报道中得到证实。

kras合并stk11为免疫惰性肿瘤


值得注意的是,一项使用KRAS突变型肺癌小鼠模型的临床前研究表明,根据STK11共突变的存在,MEK抑制剂可能具有明显的活性。同时,TP53或STK11的丢失显著降低了对多西紫杉醇单药治疗的反应。添加selumetinib显著改善了KRAS突变小鼠和KRAS和TP53共突变小鼠的反应,但没有改善KRAS和STK11共突变小鼠的反应。进一步的研究表明,后一种共突变可能导致AKT和SRC等并行信号通路的激活,从而导致对多西紫杉醇和selumetinib的主要抗性。相反,基于对MEK信号的更高依赖程度。

再看一份吉因家的一个报告
这是一项关于基于共突变的生物计算模型(CBM)预测 KRAS 突变 NSCLC 接受 PD-1 免疫治疗响应的研究。在整个队列中,在预测 PD-1 免疫治疗敏感性方面,CBM 预测携带 KRAS/KEAP1 突变或  KRAS/STK11/KEAP1 突变的多数患者不能从免疫治疗中获益,而 CBM 预测携带 KRAS/TP53 突变、KRAS/PI3KCA 突变或没有 KRAS 共突变的多数患者可以获益。KRAS/STK11 突变和 KRAS/CDKN2A  突变无法作出明确的预测。
再一次说明问题

STK11/LKB1在肺腺癌中的突变率为16.7%,与KRAS共突变率为25.4%;STK11基因或它的蛋白产物LKB1的失活与“冷”的肿瘤免疫环境有关,不论在人类肿瘤还是基因工程小鼠模型中都伴随着浸润性细胞毒性 CD8+ T淋巴细胞的降低。
STK11/LKB1 突变能够促发非T细胞浸润( non-T-cell-inflamed)的缺乏PD-L1表达的免疫环境。这也解释了为什么带有STK11/LKB1 突变的KRAS突变患者接受免疫治疗会有差的ORR、PFS和OS。

2015年的权威临床数据显示:KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好


2017年的ASCO年会,研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果。
KRAS和STK11/LKB1都突变的患者,使用PD-1抗体的有效率只有9.1%。

KRAS和TP53都突变的患者,使用PD-1抗体的有效率高达33.3%。
KRAS突变,STK11/LKB1和TP53都不突变的患者,有效率21.3%

所以,以上这些数据提示:对于肺癌患者来说,KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好;而其他KRAS突变的类型,疗效还可以。


斯坦福癌症研究所选出186例KRAS突变NSCLC患者,使用新一代测序检测了130多个基因,评估不同突变亚型与总生存期之间的相关性。最常见的KRAS突变亚型为G12C(n=65,35%),G12V(n=37,20%)和G12D(n=32,17%),合并突变TP53(n=72,39%),STK11(n=22,12%),KEAP1(n=15,8%),CDKN2A(n=10,5%)和PIK3CA(n=7,4%)。



结果显示:入组患者中位总生存期为28个月,KRAS G12D突变亚型、KRAS合并STK11突变患者生存率较差,KRAS合并PIK3CA突变生存率较好。KRAS G12D亚型和合并STK11突变对KRAS突变NSCLC患者预后不良。

KRAS突变的肺癌患者还有其他治疗方式,如KITE的TCRT技术,它是一种细胞治疗技术。KITE的这个TCRT细胞治疗针对的可能是KRASG12D突变。还有国产的靶向药物BGB-283,一种新型的RAF抑制剂,可同时阻断RAF和EGFR,也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”,对KRAS突变的肺癌,疾病控制率是50%,有效率是16.7%。

病例  e合并kras
这是一名56岁的男性病人,患有慢性乙型肝炎、高血压和胃溃疡,主诉腹痛和厌食,半年之内体重减轻了10多公斤。
2016年10月 的PET-CT扫描显示左上肺有肿瘤病灶,双肺多发,有纵膈侵犯
局部和远处淋巴结肿大,在脑部、肾上腺和骨骼中发现有疑似转移灶,病理诊断为晚期肺腺癌。
这名病人的癌胚抗原CEA高达477.7纳克/毫升,这个病人基因检测结果表明为EGFR和KRAS的同时突变,也就是同时有两个驱动突变,而且我们知道KRAS基因的激活突变,其实是没有特别好的治疗措施的这个患者 最开始使用EGFR的靶向药物 易瑞沙治疗 ,每日250毫克的剂量。皮下注射地诺单抗控制骨转移,每四周120毫克。然而治疗3周后,血清CEA指标上升到800.3纳克/毫升,从这个CEA这个上升的指标看,易瑞沙显然没有控制住病情随后病人开始使用 联合治疗,每三周注射一次PD-1的纳武利尤单抗,剂量为每公斤体重2毫克。每三周注射一次抗血管生成靶向药物贝伐单抗,剂量为每公斤体重4毫克。每天口服EGFR靶点的靶向药物特罗凯,剂量为150毫克。
2016年10月31日,病人血液CEA指标呈现显著下降。
2017年1月,在4个周期的疗程之后,PET-CT影像学检查显示病灶对治疗产生显著应答,肿瘤病灶明显缩小。
病例中的病人是一个比较常见的情况,也就是 EGFR敏感突变的情况下,同时出现了KRAS突变KRAS基因一般是推荐下游的MEK抑制剂,但是效果往往不是很理想,但是KRAS基因突变的病人使用PD-1的获益还是挺高的。
同时EGFR和KRAS突变,使用EGFR靶向药物、抗血管生成药物贝伐单抗、PD-1的纳武利尤单抗,有可能控制住病情,达到一个临床的获益。
有爱,就有奇迹!
发表于 2019-4-9 00:08:03 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
猫有九条命 发表于 2016-11-15 14:22
好吧,群是大家的学习群
是真正的学习联盟,只能探讨病情
如管理员感觉我有问题,可以直接拉黑

我们也想加入
有爱,就有奇迹!
发表于 2019-4-9 08:18:03 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
猫有九条命 发表于 2016-6-4 00:28
易瑞沙吃了有7个月左右,期间脸上的皮疹,挺明显的,但是相对一条命来讲这又算啥吗,每个月也打骨头针,看 ...

这段看着像卖假药的骗子

有爱,就有奇迹!
 楼主| 发表于 2019-4-10 15:48:34 | 显示全部楼层 来自: 中国
茅杰 发表于 2019-4-9 00:08
我们也想加入

234364458  QQ群  如果不努力的,进任何群都一样,这个群只为家人努力奋斗的学习群!
有爱,就有奇迹!
发表于 2019-4-10 21:59:29 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
猫有九条命 发表于 2019-4-10 15:48
234364458  QQ群  如果不努力的,进任何群都一样,这个群只为家人努力奋斗的学习群!

您说的对,刚刚看了很多你写的抗癌日志,真的用心。学习。
有爱,就有奇迹!
 楼主| 发表于 2019-4-24 14:21:14 | 显示全部楼层 来自: 中国
化疗后手脚麻木是怎么了?是因为化疗还是肿瘤有进展

化疗引起的手脚麻木,可能提示着患者正在遭受着化疗相关周围神经病变这类副作用的困扰。周围神经病变因为不属于急性期副作用
当开始感到麻木、疼痛、疲劳、认知困难时……这类知识的欠缺让他们变得无所适从。

什么是周围神经病变?

除了麻木还有其他症状吗?
周围神经,是指除了脑、脊髓神经之外的遍布在身体各处的神经。

周围神经病变,是指人体的周围神经发生了损伤和病变。
化疗引起的周围神经病变,最常以同样的方式影响身体的两侧,通常从手指和脚趾开始,然后发展至全身。除了患者们常问的化疗后手脚麻木的症状外,还可能会有其他症状。

1

感觉神经受到影响时,患者可能感到:麻木、刺痛、灼热感、难以感受到温度等。

2

运动神经受到影响时,患者可能感到:虚弱、肌肉疼痛、行走或移动困难、手脚抽筋、肌肉萎缩、吞咽或呼吸困难等。

3

自主神经受到影响时,患者可能感到:出汗异常、腹泻或便秘、低血压导致头晕、吞咽困难、排尿出现问题、性问题等。
是什么原因引起周围神经病变?

引起周围神经病变的原因有多种,大家最担心的可能在于它们是否与肿瘤的恶化、复发或者转移有关,那周围神经病变到底是由什么引起的呢?

1
原因一:化疗、放疗等治疗引起的副作用

对肿瘤患者而言,化疗药物是引起周围神经病变的一个不可忽视的原因。大约30%-40%接受化疗的患者,都可能会遇到由化疗引起的周围神经病变。
化疗引起的神经毒性与患者年龄、肿瘤类型、是否合并其他疾病及化疗的药物、总剂量、间隔时间、给药途径等均有关系。


可能会引起周围神经病变的肿瘤药物有:

铂类药物:顺铂、卡铂、奥沙利铂

紫杉烷类:紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛

植物生物碱:长春碱、长春新碱、长春瑞滨、依托泊苷

沙利度胺、来那度胺

硼替佐米、卡非佐米、伊沙唑嗪
除化疗外,放疗相关的周围神经病变的发病率,也可能会随着放疗剂量的增大而升高。可能会有感觉减退或异常、肌无力、肌肉萎缩、疼痛等症状,一般发生在放疗后1-4年。
2

原因二:肿瘤压迫、转移、复发

压迫:虽然原发于周围神经的肿瘤较为罕见,但不代表可能性为零,而且,在神经走行路径旁的肿瘤长大时,比如骨骼、肌肉等来源的肿瘤,也会压迫到神经出现相应症状。
转移:其他原发部位的肿瘤如果发生周围神经浸润或转移,也可能会压迫周围神经系统,引起相关症状;放疗后臂丛神经病也需要与肿瘤转移导致的神经病变区别开来。

复发:治疗后迅速出现的周围神经病变也有可能提示肿瘤复发。
3

原因三:其他原因

肿瘤患者营养障碍、抑郁、压力、疲劳、贫血等也可能导致周围神经病变;

一些其他疾病也可能是原因,如神经系统感染、带状疱疹、脊髓损伤、糖尿病、酒精滥用、自身免疫性疾病以及HIV感染等。

如何治疗?

患者如果出现相关症状,首先需要及时就诊,明确引起麻木、刺痛等周围神经病变的原因,然后再进行治疗。
大部分患者的症状为轻中度,多数在停药后数月或数年可自行缓解。

如果较为严重,可能需要医疗手段的介入。在专业医生的指导下,通过药物治疗缓解疼痛症状;缓解麻木可以选择维生素B1、维生素B12、弥可保等。

除了药物治疗外,患者和家属还可以通过理疗、疼痛管理等方式缓解疼痛。
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发表于 2019-4-24 20:53:24 | 显示全部楼层 来自: 中国湖北荆州
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