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猫有九条命

坚持永远 发表于 2020-6-24 08:07
楼主你好，好想联系你给一些建议。妈妈9291耐药出现多发脑转每天我是吃不下睡不着，不知道怎么办

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猫有九条命

EGFR基因20外显子插入突变


  一代、二代EGFR-TKIs在EGFR ex20ins突变的患者中仅有局限的疗效。对于携带EGFR ex20ins突变患者，除开特定的突变类型（A763_Y764insFQE A）对 一 二 代 的T K I s敏 感 ， 余 多 为E G F R -T K I s耐 药 突变。


   一   化疗 由于携带EGFR ex20ins突变NSCLC患者对一二代TKIs不敏感，甚至在接受化疗治疗中比一二代TKIs获益更多，客观缓解率为58%-63%，无进展生存期为6.3个月。

   二  以 阿 法 替 尼  、 达 克 替 尼为代表的二代EG F R -T K Is，以不可
逆性共价键形式与EGFR受体特异性的残基（C797）结 合 。 在 现 有 的 为 数 不 多 的 关 于 E G F R 2 0 外 显 子插 入 突 变 的 临 床 实 验 数 据 中 提 示 ， 阿 法 替 尼 在 携带E G F R e x 2 0 i n s突变患者的疗效并不佳，仅有8 . 7 %的R R（n= 2 3），2 . 7个月的中位无进展期9.2个月的中位总生存期。而达克替尼的临床试验中，也仅有1例患者取得PR疗效（n=6）。

   三 以奥希替尼为代表的三代EGFR-T K I s ， 针 对 N S C L C中 一 代 E G F R - T K I s 耐 药 突 变T 7 9 0 M患者，选择性地与E G F R的C 7 9 7处氨基酸残基共价结合，抑制其磷酸化和下游信号底物蛋白激酶B和细胞外调节蛋白激酶的磷酸化。在体外实验中，奥希替尼在携带EGFR ex20ins突变的细胞株中，表现出抑制肿瘤细胞生长的活性，和比阿法替尼稍弱的结合力。在肿瘤异种移植模型中，奥希替尼在160 mg/d的剂量下，显示出了一定的抗肿瘤疗效。在现有的小样本的研究中，报道6位携带EGFR ex20ins突变患者使用奥希替尼后，肿瘤均得到了控制，ORR 100%，mPFS为6.2个月。由此可见，奥希替尼在该人群中存在一定的疗效，但由于样本量过小，疗效仍需要进一步研究及探索。而以奥希替尼作为携带EGFR ex20ins患者治疗手段的II期临床试验（NCT03414814）数据报道，mPFS为3.5个月（1.6个月-未达到），1年总生存率为56.3%，


  四 TKIs联合西妥昔单抗
EGFR-TKIs联合西妥昔单抗或许是可行的治疗方案之一。与单独使用E G F R -T K I s相比，E G F R -T K I s和西妥昔单抗的联合使用显示，可以更彻底地消耗磷酸化和总的EGFR，进而在患有L858R/T790M厄洛替尼耐药的小鼠中引起近乎完全的肿瘤消退。在厄洛替尼联合
西妥昔单抗的临床试验中，1例患者D770>GY取得了3 . 5年P F S。而在阿法替尼联合西妥昔单抗临床试验中，根据早期的报告示，四位携带EGFR 20外显子插入突变患者中的3例取得PR疗效，mPFS为5.4 个月。近期Fang等报道的个案中，奥希替尼联合西妥昔单抗二线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC有效，目前该患者PFS大于5个月。

  五 波 齐 替 尼
波 齐 替 尼 （ P o z i o t i n i b ， 前 身 为H M 7 8 1 - 3 6 B），一种选择性与EG F R和H E R 2不可逆共 价 结 合 的 阻 滞 剂。 在 体 外 研 究 中C h a等 评 估了H M 7 8 1 - 3 6 B的 治 疗 潜 力 ， 发 现H M 7 8 1 - 3 6 B在 多种EG F R和H E R 2依赖性肿瘤异种移植模型中显示处优 异 的 功 效。体外实验中的优异表现，为当下进行中的波齐替尼的I I期临床研究（N CT 0 3 0 6 6 2 0 6）打下理论基础。在该研究中，研究者使用3 D建模技术，发现2 0外显子的突变改变了药物结合区的空间大小，进而阻滞了体积较大的抑制剂的结合，而波齐替尼则是利用其体积较小、灵活性好等优势，克服了突变带来的空间阻滞作用。目前，波齐替尼的II期临床试验中，相关数据报道[ 4 8 ]，8周时的O R R为5 8 %（95%CI: 40.9-73.0），疾病控制率为90%（95%CI: 76.3-97.2），mPFS为5.6个月（95%CI: .06-NA）。

  六  TAK-788 TAK-788（前身为AP32788）被设计为选 择 性 作 用 于2 0外 显 子 插 入 突 变 体 （ 包 括E G F R和HER2）的阻滞剂。通过Ba/F3细胞株对AP32788的
活性评估，A P 3 2 7 8 8能抑制EG F R的1 4种突变类型及HER2的6种突变类型。在其进行中的I期/II期临床试验中（NCT02716116），TAK-788显示出了不错的疗效。在2 8例患者中得到疗效评估P R的患者有1 4例，ORR为43%，mPFS为7.3个月。

  七 JNJ-372 JNJ-372，一个新型的EGFR-cMET特异性双抗体，可阻断原发性及继发性EGFR突变体和cMET通道。JNJ-372通过阻断配受体结合来抑制激活，其次通过降解受体诱导其失活，最后利用通过Fc段介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用对肿瘤细胞进行杀伤。体外肿瘤异种移植模型验中，与三代EGFR-TKI合用，取得持续完全的肿瘤消退。且在食蟹猴的实验中未出现明显的不良事件。其近来的I期临床试验数据更新显示，20例入组的携带EGFR ex20ins突变的患者中，有6例得到最佳疗效为PR。更多进一步的数据则
需要等待临床试验的进行。

  九 免疫治疗 免疫治疗在NSCLC患者中进行的临床试验如火如荼地进行。根据NCCN指南（v5.2019），PD-L1>1%且EGFR、ALK阴性或者未知的患者推荐使用帕博利珠单抗等免疫制剂。但指南中关于EG F R非感突变患者的使用却未见说明。

Yamada等的回顾性研究中，携带EGFR罕见突变病人或者是敏感突变耐药后，使用PD -1/PD -L1受体抑制剂作为后线治疗，罕见突变病人较敏感突变病人获益更大（疾病控制率57% vs 7%，P<0.01）。但在暂时缺乏针对EGFR ex20ins突变的免疫治疗的临床试验。

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替吉奥联合吉非替尼治疗 ＥＧＦＲ-ＴＫＩ获得性耐药晚期 ＮＳＣＬＣ的临床疗效

  选择 ２０１６年 １月至 ２０１７年 ８月在河北省迁安
市人民医院就诊的晚期 ＮＳＣＬＣ患者作为研究对象。
纳入标准：①经病理学检查确诊为 ＮＳＣＬＣ；②初始ＥＧＦＲ 突 变 阳 性，ＥＧＦＲＴＫＩ治 疗 有 效，用 药时间≥６个月后出现耐药进展；③至少 １个可测量病灶；④ 美 国 东 部 肿 瘤 协 作 组 （ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ，ＥＣＯＧ）评分≤２分；⑤预计生存期 ＞３个月；⑥１８岁≤年龄≤７５岁，性别不限；⑦患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：①ＥＧＦＲ-ＴＫＩ获得性耐药后已采用其他放化疗治疗者；②合并严重肝肾功能障碍或免疫系统抑制者；③对研究所用药物过敏者；④精神疾病或认知功能障碍者；⑤拟纳入或已纳入其他临床研究者。共纳入患者 ７４例，采用随机数字表法将患者分为对照组（ｎ＝３７）和试验组（ｎ＝３７）。两组患者基线资料相比较差异均无统计学意义（均 Ｐ＞０．０５），具有可比性。
  用药剂量与方法
对照组用药方法：注射用培美曲塞二钠５００ｍｇ／ｍ２，１次／ｄ，静脉滴注，直至肿瘤进展或不良反应无法耐受；吉非替尼片口服剂量 ２５０ｍｇ／ｄ，第８～２１天服用，每 ２１天为 １个周期。
试验组用药方法：给予吉非替尼联合替吉奥治疗，吉非替尼用法用量同对照组一样，替吉奥胶囊口服剂量每次４０ｍｇ／ｍ２，２次／ｄ，第 １～１４天，２１ｄ为 １个周期。患者出现不可耐受的不良反应或 ＰＤ为治疗终点，患者耐受且无 ＰＤ者接受６个周期的治疗。
  结果
２．１　近期疗效比较对照组接受 ４个周期治疗 ９例，５个周期治疗１４例，６个周期治疗 １４例；试验组接受 ４个周期治疗８例，５个周期治疗 １６例，６个周期治疗 １３例，两组患者治疗周期相比较差异无统计学意义（χ２＝０．２２９，Ｐ＝０．８９２）。治疗 ６个周期后，对照组和试验组临床有效
率分别为 ２１．６２％、２７．０３％，ＤＣＲ分别为 ７５．６８％、７８．３８％，差异均无统计学意义（均 Ｐ＞０．０５）。
  远期疗效比较对照组患者中位 ＰＦＳ为 ８．４个月，试验组患者中位 ＰＦＳ为 ８．２个月，差异无统计学意义（χ２ ＝０．１８６，Ｐ＝０．６６６），见图 １；对照组患者中位 ＯＳ为 ９．８个月，试验组患者中位 ＯＳ为 １０．５个月，差异无统计学意义（χ２＝０．６０８，Ｐ＝０．４３６）。
  不良反应试验组患者的皮疹、白细胞降低、血小板减少、贫血、肝功能损害发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（均 Ｐ＜０．０５）；腹泻发生率相比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。两组患者均未发生Ⅲ ～Ⅳ度不良反应，且经对症治疗后均恢复。
  有研究显示，ＥＧＦＲＴＫＩ获得性耐药患者停药３周肿瘤体积增大，继续 ＴＫＩ治疗则可降低肿瘤最大标准摄取值，认为获得性耐药患者仍存在部分ＥＧＦＲ-ＴＫＩ敏感肿瘤细胞。另有研究认为 ＥＧＦＲ-ＴＫＩ获得 性 耐 药 患 者 在 启 用 新 方 案 治 疗 前 停 止ＥＧＦＲ-ＴＫＩ治疗可增加肿瘤爆发风险，加速肿瘤全身扩散。这些研究均表明，ＥＧＦＲ-ＴＫＩ获得性耐药患者同时存在 ＴＫＩ敏感和耐药细胞，继续 ＴＫＩ治疗可因部分 ＴＫＩ敏感肿瘤细胞持续获益，为 ＴＫＩ联合化疗的应用奠定了基础。ＥＧＦＲ-ＴＫＩ可使肿瘤细胞停止于 ＤＮＡ合成前期，治疗肺癌的过程中，首先应用化疗诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，再应用 ＥＧＦＲＴＫＩ可增强该效应。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ等研究显示，化疗药物序贯 ＥＧＦＲ-ＴＫＩ治疗较单纯化疗更能使 ＥＧＦＲ-ＴＫＩ获得性耐药 ＮＳＣＬＣ患者获益。
刘红柳和杨家梅的研究显示，化疗序贯 ＥＧＦＲ-ＴＫＩ治疗 ＥＧＦＲＴＫＩ获得性耐药晚期 ＮＳＣＬＣ患者可提高 ＤＣＲ。与 ＥＧＦＲＴＫＩ配合序贯化疗的药物多选择培美曲塞和多西他赛，因为这两种药物仅需 １ｄ给药 １次，患者易于接受，且可保证足够的时间接受ＴＫＩ治疗。培美曲塞是多靶点叶酸拮抗剂，在 ＮＳＣＬＣ一线、二线和维持治疗用药的疗效已经得到临床证实。张琰等在研究中采用培美曲塞序贯吉非替尼治疗吉非替尼耐药的肺腺癌患者，结果显示，有效率为２４．５９％，ＤＣＲ为７８．６９％，培美曲塞可一定程度上逆转吉非替尼耐药；本研究对照组的有效率和ＤＣＲ分别为 ２１．６２％与 ７５．６８％，与张琰的研究基本一致。
  替吉奥是临床应用广泛的口服化疗药物，属第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，由奥替拉西和吉美嘧啶及替加氟以 ５∶２∶５比例组成，口服后经机体代谢可获得与 ５氟尿嘧啶持续输注类似的效果，用于ＮＳＣＬＣ治疗已取得了良好的 疗 效。研 究 显 示ＭＥＴ基因扩增是导致 ＥＧＦＲ-ＴＫＩ耐药的重要机制，替吉奥联合吉非替尼可协同抑制 ＭＥＴ基因扩增肺癌细胞增殖，克服 ＥＧＦＲ-ＴＫＩ获得性耐药。
本研究结果显示，对照组和试验组患者临床有效率、ＤＣＲ、中位ＰＦＳ和中位 ＯＳ差异均无统计学意义。试验组皮疹、白细胞降低、血小板减少、贫血、肝功能损害发生率均低于对照组，替吉奥联合吉非替尼不良反应较少。
  培美曲塞序贯吉非替尼与替吉奥联合吉非替尼均是治疗 ＥＧＦＲ-ＴＫＩ获得性耐药晚期 ＮＳＣＬＣ的有效方案，替吉奥联合吉非替尼治疗 ＥＧＦＲ-ＴＫＩ获得性耐药晚期 ＮＳＣＬＣ患者耐受性好，不良反应小，且给药方式为口服给药，患者更易于接受，是 ＥＧＦＲ-ＴＫＩ获得性耐药晚期 ＮＳＣＬＣ临床治疗的理想方式。

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猫有九条命

节拍化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用

  节拍化疗是一种低剂量（通常为传统化疗最大耐受剂量的 １０％ ～３３％）、高频率（每天服用、隔天服用或者每周 ３次）、规律而持久的全新化疗策略，以其较好的疾病控制力及安全性在晚期非小细胞肺癌ＮＳＣＬＣ）的治疗中逐渐得到重视。节拍化疗最初被认作“抗血管化疗。
  现已证实其具有多重作用靶点：①通过直接或间接作用于血管内皮细胞和内皮祖细胞来抑制肿瘤新生血管生成；
②调节免疫系统，使免疫平衡由抑制状态转为活化状态；
③直接或间接地杀伤肿瘤细胞和肿瘤干细胞等。大量研究表明，长春瑞滨是一种抗血管生成作用最强的微管蛋白抑制剂，适合连续或高频给药，是节拍化疗最理想的药物。
  口服长春瑞滨节拍化疗单药治疗

节拍化疗给予远低于最大耐受剂量的化疗药物，同时可加大给药频率，使血药浓度长时间维持在较低的稳定水平，使高度敏感的血管内皮细胞易受到损伤，而对骨髓、胃肠道等正常组织细胞没有损伤，不会引起严重的骨髓抑制、恶心呕吐等化疗相关不良反应，同时能短期或无间歇期抑制耐药肿瘤细胞克隆的形成，从而减缓了耐药的发生。既往已有研究多次进行口服长春瑞滨节拍化疗单药治疗晚期 ＮＳＣＬＣ的临床前及临床研究，涉及到给药剂量、给药频率、药代动力学及其疗效与安全性等方面，一般采取的给药策略为口服长春瑞滨 ２０～５０ｍｇ／次，每天 １次、隔天 １次或每周 ３次。
  Ｇｕｅｔｚ等研究发现，口服长春瑞滨节拍化疗的最佳给药策略为 ５０ｍｇ／次，每周 ３次，直至疾病进展或不能耐受。Ｃａｍｅｒｉｎｉ等的一项Ⅱ期临床研究探索口服长春瑞滨节拍化疗一线治疗老年晚期 ＮＳＣＬＣ患者的疗效与安全性，共入组 ４３例患者，结果显示其客观缓解率（ＯＲＲ）为 １８．６％，疾病控制率（ＤＣＲ）为 ５８．１％，中位无进展生存期（ＰＦＳ）和总生存期（ＯＳ）分别为 ５个月和 ９个月，各类≥３级不良反应的发生率均 ＜１％，治疗后患者生命质量评分并未降低，提示该方案具有较好的安全性、依从性与长期疾病稳定性。Ｍｅｎｃｏｂｏｎｉ等的一项Ⅱ 期临床研究再次验证了上述结论。
Ｃａｍｅｒｉｎｉ等的一项国际性、多中心回顾性研究入组 ２７０例年老体弱、不适合传统化疗的晚期 ＮＳＣＬＣ患者，均给予口服长春瑞滨节拍化疗，总体 ＯＲＲ达到 １７．８％，
ＤＣＲ达到 ６１．９％，中位疾病进展时间达到 ５个月，中
位 ＯＳ达到 ９个月，证明口服长春瑞滨节拍化疗治疗老年晚期 ＮＳＣＬＣ在真实世界中也是一种安全有效且可以长期获益的治疗策略。
  Ｐａｓｉｎｉ等的一项Ⅱ期临床试验观察 ９２例老年晚期 ＮＳＣＬＣ患者隔天 １次口服长春瑞滨节拍化疗的疗效，结果显示其中位 ＯＳ达 ２７周且不良反应可控，一线治疗亚组的中位 ＯＳ达 ３４．１周，未见 ３～４级不良反应。另外，２年药代动力学探索性研究发现，口服长春瑞滨 ２０～３０ｍｇ／次、隔天 １次与 ５０ｍｇ／次、每周 ３次的疗效差异无统计学意义，仅有的 ２例治疗时间长达 ２年的患者采用的都是前一种给药方案。
  口服长春瑞滨节拍化疗联合治疗
２．１　联合顺铂治疗

各大指南均指出，以铂类为基础的两联化疗是晚期 ＮＳＣＬＣ的标准治疗方案，但既往长春瑞滨联合顺铂传统化疗的骨髓抑制和静脉炎的发生率较高，限制了其在临床上的推广应用。
在 Ｐａｌｌｉｓ等的一项Ⅰ期临床研究中，希腊肿瘤学研究组探索 ２１例晚期 ＮＳＣＬＣ患者口服长春瑞滨节拍化疗联合顺铂方案的最大耐受剂量和剂量限制性毒性。同时该研究组在 ２０１５年再次报道口服长春瑞滨节拍化疗联合顺铂一线治疗表皮生长因子受体阴 性 晚 期ＮＳＣＬＣ的Ⅱ期研究，给予长春瑞滨（６０ｍｇ／次，口服，每周 ３次）联合顺铂（８０ｍｇ／ｍ２，静脉滴注，第 １天），３周为一个周期，在化疗 ４～６个周期后允许口服长春瑞滨节拍维持治疗，共有 ３５例受试者完成试验。
结果显示，患者 ＯＲＲ和 ＤＣＲ分别为 ３７．１％、６５．７％，中位 ＰＦＳ和 ＯＳ为 ４．２个月、１２．０个月；大 多 数（７７．１％）患者仅发生 １～２级不良反应，３１．３％的患者出现 ３～４级中性粒细胞减少症。上述研究提示，口服长春瑞滨节拍化疗联合顺铂具有良好的临床疗效和可控的不良反应，临床应用时需注意监测骨髓毒性，可作为治疗晚期 ＮＳＣＬＣ的一种替代方案。
  联合抗血管生成治疗

有研究提示，贝伐珠单抗联合口服长春瑞滨节拍化疗在乳腺癌的治疗中可能具有较好的安全性和疗效，但目前尚无直接的证据证明其在晚期 ＮＳＣＬＣ中的疗效与安全性。Ｊｏｎｅｓ等的一项Ⅱ期单臂临床研究入组 ３９例非鳞状细胞 ＮＳＣＬＣ患者，一线给予紫杉醇 ＋吉西他滨节拍化疗联合贝伐珠单抗治疗，与既往 ＥＣＯＧ４５９９研 究 相 比，患 者 中 位 ＰＦＳ更 长（８．５个月∶６．２个月），中位 ＯＳ更长（２５．５个月 ∶１２．３个月），无明显的出血、骨髓抑制、胃肠道或神经系统等不良反应。因此，理论上两者联合可能具有协同增效作用。这种协同作用的原理可能是当血管内皮生长因子介导的血管生成信号通路被阻断时，节拍化疗的抗血管效应也会选择性增强，但可能不会对其他正常细胞产生作用，因此毒性不会增加。
  联合靶向治疗

临床前研究发现，ＥＧＦＲＴＫＩ靶向药物与长春瑞滨节拍化疗具有协同作用，尤其对 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药的ＮＳＣＬＣ细胞时产生的协同作用更为显著。两者联用能直接作用于肿瘤细胞，使肿瘤细胞内的 ＴＫＩ类药物浓度明显增高，从而增强肿瘤细胞对 ＥＧＦＲＴＫＩ的敏感性，其机制可能与各种细胞信号通路有关，如降低细胞周期蛋白 Ｄ１的表达、抑制参与细胞增殖的蛋白激酶 Ｂ和细胞外调节蛋白激酶１的磷酸化等。
Ｓｕｔｉｍａｎ等的一项Ⅰ期剂量递增试验分析了厄洛替尼联合长春瑞滨节拍化疗对比传统化疗治疗复发晚期 ＮＳＣＬＣ的疗效与安全性，共招募 ３０例受试者，结果显示传统化疗组和节拍化疗组患者的 ＯＲＲ分别为 ３７．５％和 ２８．６％，ＤＣＲ分别为 ８７．５％和 ６４．３％，３～４级不良反应发生率分别为 １８．８％和 ４２．９％。
目前可以确定长春瑞滨节拍化疗联合靶向治疗确有协同增效作用，但具体作用机制尚不完全清楚，是否有临床获益、能否延长患者生存时间等也尚无定论。
  联合放疗

多项临床前及临床研究均证实，节拍化疗联合放疗也具有协同增效作用。肿瘤组织内的新生血管不同于正常血管，其常表现为不成熟的幼稚型，导致肿瘤内部处于明显乏氧状态，影响放化疗的敏感性。
研究发现，射线既能直接杀伤血管内皮细胞，又能刺激肿瘤细胞代偿性分泌血管内皮生长因子、血小板源性生长因子等促血管生成因子，从而刺激新生血管生成；而节拍化疗既能直接或间接地抑制新生血管形成，减少血管的紊乱程度，使血管“正常化”，改善肿瘤组织的乏氧状态和血供，又能抑制肿瘤细胞对射线的应激性代偿反应。长春瑞滨主要作用于 Ｓ期，可使肿瘤细胞同步至 Ｇ２、Ｍ期，而放疗对 Ｇ２、Ｍ期的细胞杀伤作用最大，两者联合对肿瘤细胞产生周期性协同杀伤作用。最后，节拍化疗药物的细胞毒作用可干扰放疗所致的亚致死性损伤的修复，理论上也能增强杀伤肿瘤的作用。
  Ｋｒｚａｋｏｗｓｋｉ等开展了一项长春瑞滨节拍化疗伴或不伴顺铂的同步放化疗治疗Ⅲ期 ＮＳＣＬＣ的Ⅰ期剂量递增试验，共入组 ３７例患者，结果显示第１组（单用口服长春瑞滨 ＋放疗，ｎ＝２６）和第 ２组（口服长春瑞滨 ＋顺铂 ＋放疗，ｎ＝１１）患者的 ＯＲＲ分别为４２．３％和 ５４．５％，ＤＣＲ分别为 ８４．６％和 ９０．９％，中位 ＰＦＳ分别为 １０．８个月和 １１．２个月，第 １组患者的中位 ＯＳ为 ３２．８个月，第 ２组的中位 ＯＳ数据至试验结束仍不成熟。第 １组所有口服长春瑞滨每周剂量≤１５０ｍｇ的 ２１例患者中仅 １例出现发热性粒细胞减少，提示口服长春瑞滨单药或联合顺铂均能显著提高疗效，且采用每周≤１５０ｍｇ的推荐剂量与放疗联合应用时毒性温和可控。
  根据节拍化疗和免疫治疗的作用机制，两者联合可能通过以下机制产生协同作用：
①节拍化疗能够通过多种途径改变肿瘤的免疫微环境，激活患者体内的抗肿瘤免疫反应系统，而免疫检查点抑制剂同样可以增强并维持免疫细胞的活化；
②肿瘤微环境处于乏氧状态，导致肿瘤细胞与免疫细胞之间存在激烈的营养竞争，细胞毒性淋巴细胞（能够清除耐药肿瘤细胞）数量减少且失去活性，节拍化疗则能够减弱肿瘤细胞与免疫细胞之间的营养竞争，从而使细胞毒性淋巴细胞数目增加，增强免疫的同时也能减缓耐药的发生；
③节拍化疗可减少骨髓源性抑制细胞（一种免疫抑制细胞，在肿瘤微环境中的积累可以限制免疫检查点抑制剂的疗效）的数量，使患者对免疫治疗更敏感；④节拍化疗和免疫治疗对程序性死亡受体-１也具有协同作用。
  

猫有九条命

化疗，为什么21天是一个周期？

在化疗治疗过程中，很多患者朋友都会问到：

化疗需要多长时间？间隔期是多少？可不可以推迟几天去做下一次化疗？……

甚至有人以「化疗对身体影响太大」为由，自行决定在家「调理」一两个月之后再去做下一次化疗。这样做，合适吗？

让我们从几个方面来分析一下。

1. 化疗周期怎么算？

2. 为什么一个周期是 21 天？

3. 两个周期之间，为什么要挺一段时间？

4. 推迟化疗会造成什么影响？

5. 如何评估化疗有没有效果？

6. 化疗间歇期的注意事项。
一、化疗周期怎么算？

化疗周期是根据药物半衰期以及肿瘤倍增时间来制订的，从注射化疗药物的第 1 天算起，到 第 21 天或第 28 天，即 3~4 周称为一个周期。

在一个周期中，不是每天都用化疗药，通常是第 1~2 周用药，第 3~4 周休息。

这样做的目的是，让身体通过短时间的休息调整，恢复或重建机体免疫功能，使得各脏器功能得到充分调理。通常情况下，医生会建议在这期间摄入一些提高免疫功能的药物或营养品。

但有的化疗药物抑制骨髓的时间较迟，恢复较慢，因此，个别方案需要 6 周算一个周期。

二、为什么一个周期是 21 天？

目前，化疗周期多数设定为 21 天（3周），这是有科学依据的，是根据化疗药物毒副作用的持续时间、人体恢复时间及肿瘤倍增时间而设定的。

通常情况下：

第1周  一般会用于化疗给药；

第2周  化疗药物的毒性反应会达到顶点，也是最需要我们严密监测的时间段；

第3周  人体开始对化疗的损伤进行修复和补充。

而多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常发生在化疗后 1~3 周，约持续 2~4 周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，所以在化疗后，可检测白细胞和血小板的数量，来判断是否发生了骨髓抑制。

发现了骨髓抑制后，为了能按时进行下一次化疗，临床上会为病人打升白针、口服升白药，或者通过食补，为下一次化疗做准备。

三、两个周期间，为何要暂停？

化疗期间，重复或相继使用化疗药物，一般都需要一定的间歇期。

在患者体内，恶性肿瘤细胞常常比正常血细胞（如白细胞、血小板、上皮细胞）的更新速度更快，因此，治疗期间常常会产生很多严重的不良反应。

通过一定的休息时间，可以让正常细胞得到恢复，让身体的正常组织或器官能够耐受，增加疗效。

间歇期的长短，应该以「药物毒性作用基本消失，机体正常功能基本得到恢复，而被杀伤的肿瘤细胞尚未得到修复」，这样一个时间为最佳时间。

恶性肿瘤体积增长速度的快慢，化疗药物应用的时机，间歇长短对疗效都有明显影响。

因此，一般对于增长过快的恶性肿瘤细胞，连续用药 1~2 周是一个疗程，间隔 2~3 周后再给予第二个疗程。

淋巴瘤化疗一般间隔 14~28 天，即 2~4 周。但这并不是绝对的，还需要根据个体体质、化疗效果等具体问题具体分析。

四、推迟化疗会造成什么影响？

这是大家都关心的问题。

任何一种化疗药物，或者几种化疗药物的组合，在每一个疗程中只能消灭固定比例的肿瘤细胞。

非常通俗的打个比方就是：假设化疗每次能够消灭 50% 的肿瘤细胞，下一次它还是只能消灭 50％ 的肿瘤细胞，尽管肿瘤负荷已经因为前一次的化疗而大大下降了。

那么，在理想状态下，第一个疗程后，肿瘤细胞还剩下 50%，第二个疗程后，还剩下 25%，第三个疗程后 12.5％，第四个，第五个，到最后，剩下的一点肿瘤细胞，要靠自身免疫系统去清除。

但是，我们不是生活在理想世界里，肿瘤细胞在经过化疗药物摧残后，缓过劲来还是会继续增殖。

也就是说，其实肿瘤细胞是「一边被打，一边在长」，每一次化疗其实是在和时间赛跑，是在和顽固的肿瘤细胞赛跑。

如果在中途无缘无故停下来休息，将会大大降低打赢这场仗的几率，除非特殊情况，建议尽量坚持！

那么，只晚几天行不行？

生活中，的确可能有多种原因会造成化疗的推迟，如疫情影响、白细胞没有恢复、出现感染、没有床位等。

建议定期做身体检查，根据自己的身体情况来决定化疗的次数和间隔时间，多和主治医生交流确定化疗方案。

化疗间隔期的长短，关键还是看化疗效果。

五、如何评估化疗有没有效果？

有时由于副作用等情况，医生要修改你的化疗计划。在化疗药物治疗过程中，正确评价药物的有效性，是十分关键的问题。

化疗前后都会反复做血液学、CT 等检查，来评价化疗疗效。

医生运用肿瘤完全缓解（CR）、肿瘤部分缓解（PR）、肿瘤稳定（SD）、肿瘤进展（PD）这类的医学用语来总结这段时间的治疗效果。

对于大多数药物治疗不敏感的肿瘤或晚期肿瘤患者，一味的强调理论上的肿瘤完全缓解（CR）、肿瘤部分缓解（PR）是不切实际的。

治疗肿瘤时，不但要看肿瘤大小的变化，更需要考虑到患者的生存质量、生存期的长短。

很多晚期肿瘤患者通过综合治疗，可以长期「带肿瘤生存」，这样的治疗疗效和实际意义，不亚于肿瘤完全缓解（CR）、肿瘤部分缓解（PR）的结果。

六、化疗间歇期的注意事项

1. 患者应当仔细阅读出院小结

出院小结会提醒患者出院后的注意事项，注明下次化疗的日期等。有的患者将出院小结随意丢弃，或者用作报销等用途，不留底稿，这都是不正确的。

2. 按医嘱定期到医院复查、就诊

就诊有两种模式：

一种是到化疗所在的医院、科室就诊，因为这是对患者病情最了解的地方；

另一种情况是，如果居住地离化疗所在的医院比较远，则可固定选择附近的一家医院，最好到肿瘤科就诊，并相对固定一个复诊的地点，最好也能固定一个医生。

复查时，一定要带上出院小结，上面有患者的病史、简要诊疗经过，可便于医生参考。

化疗间歇期的复查，最重要的是血常规、生化检查，都需要抽血。血液指标的异常，患者本身常常没有感觉，只能通过血液化验来发现，因此，患者务必按期抽血。

3. 如果出现身体状况的异常，要及时到医院就诊例如发热、拉肚子、呕吐等。晚间和周末可到医院急诊就诊，以免耽误病情。

4. 化疗间歇期，患者的体质和免疫力往往较差

猫有九条命

耐药后EGFR-TKI再挑战，疾病控制率近70%！

  EGFR-TKI一线治疗耐药后，T790M突变阴性的EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，化疗仍是标准治疗，对于这类患者，靶向难道就此与靶向治疗告别吗？！耐药后EGFR-TKI再挑战，国内首个临床试验结果发表，在8周的随访时间，吉非替尼三线再挑战的ORR（客观有效率）为4.7%，DCR（疾病控制率）为69.8%。
  这一研究是首个EGFR-TKI再挑战的前瞻性研究。纳入一线吉非替尼治疗耐药、二线化疗进展后的NSCLC患者，三线使用吉非替尼再挑战。



主要入组标准包括：

①携带EGFR敏感突变，一线吉非替尼治疗有获益（PFS≥6个月），二线化疗（含铂双药≥4个周期）；②ECOGPS评分0～2分

③≥1个可测量病灶；

④排除使用过VEGF、VEGFR或EGFR为靶点的其他药物（包括吉非替尼之外的所有EGFR-TKI）。

所有入组患者接受吉非替尼250mg/d治疗直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。
  研究共有三点内容需要我们关注：



一：吉非替尼再挑战，DCR高达69.8%



研究共纳入46例Ⅳ期NSCLC患者，43例患者纳入最终分析（腺癌42例，鳞癌1例）。在第8周随访时，对主要研究终点进行评估，吉非替尼再挑战的DCR高达69.8%。次要研究终点分析，所有患者的ORR为4.7%，中位PFS为4.4个月（图1A），中位总生存时间达10.3个月（图1B）。



研究中共有8例（18.6%）的患者PFS超过了9个月，最长达到29.7个月，EGFR-TKI再挑战在这些患者身上取得了显著的疗效。对这些患者的临床特征分析发现，这8例患者均是非吸烟者，除1例患者接受了吉西他滨联合铂类治疗以外，其余患者二线均接受了培美曲塞联合铂类治疗。
  相比之前的一些回顾性研究，这一前瞻性研究的疗效相对更好，可能的原因是本研究入组时要求患者二线至少接受过≥4个周期化疗。
  这一入组条件可以达到两个目的：

一方面，通过化疗来杀灭更多EGFR-TKI耐药的细胞，

另一方面，使得两次EGFR-TKI治疗的间隔时间更长。



结合这一研究的结果，提示EGFR-TKI再挑战要想取得更好的疗效，应该在首次EGFR-TKI治疗时取得较长的PFS，此外，在无TKI治疗间期需要接受更多周期的化疗。
  二：吉非替尼再挑战或提高T790M突变阳性率

研究过程中动态监测患者的EGFR突变状态，基线血浆检测结果显示：11例（25.6%）患者同时有EGFR 19del/L858R和T790M突变；14例（32.6%）仅合并19del或L858R突变；剩余18例（41.9%）患者未检测到EGFR突变。

吉非替尼再挑战后，在PD或PD前进行EGFR检测，T790M突变阳性患者的比例从基线的25.6%提高到53.5%。


研究基线时仅25.6%的患者检测到T790M突变，低于既往报道第一代TKI耐药后50～60%的T790M突变率。
  出现这一现象的可能原因有2个：

第一，研究采用血浆标本来检测EGFR突变，而血浆标本检测的敏感性低于组织标本。

第二，二线化疗可能会杀灭一些T790M突变阳性的肿瘤细胞。



研究中更值得关注的是，在三线接受吉非替尼治疗后，T790M突变阳性的患者比例显著增加，这一现象具有重要的临床意义，意味着这些患者在三线使用吉非替尼再挑战后，后续仍有机会序贯使用第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。
  三：血浆动态检测耐药突变临床意义明确


对比T790M突变阳性患者，T790M阴性患者取得更高的DCR（78.1% vs 45.5%）。同时T790M阴性患者有更长的PFS和OS：中位PFS分别为4.7个月和2.0个月；中位OS分别为15.2个月和7.7个月。T790M突变阴性的患者在DCR、PFS及OS上都有显著获益。


本次前瞻性探索性分析确认了采用血浆动态检测耐药突变出现的临床意义，同时也证实了T790M突变在预测吉非替尼再挑战疗效上的价值：相比于T790M突变阴性的患者，T790M阳性患者的DCR更低，生存期更短，即T790M突变阳性与吉非替尼再挑战治疗的疗效呈负相关。同时本研究也再次证实了血浆基因检测在预测EGFR-TKI再挑战治疗疗效上的价值。
  再挑战是EGFR突变阳性NSCLC患者全程管理中较为重要的环节。当前，第一代EGFR-TKI耐药后只有50%左右的患者会出现T790M突变，而一线治疗耐药后未出现T790M突变的患者，二线治疗无法使用奥希替尼。二线治疗采用化疗进展后，应用第一代EGFR-TKI再挑战是非常好的一种治疗选择，具有重要的临床意义。



而对于之前没有机会使用奥希替尼，选择了吉非替尼治疗的患者而言，这个研究对于患者后续的治疗策略选择具有非常好的参考意义。患者经历多线TKI治疗后，又会对之前耐药的TKI重新敏感。TKI再挑战，是驱动基因阳性晚期NSCLC患者全程管理的重要组成部分。

猫有九条命

一文搞定：尿路感染如何处理？
  尿路感染系临床常见感染性疾病，根据感染部位可分为上尿路感染和下尿路感染；根据有无尿路异常和复杂因素可分为复杂性尿路感染与非复杂性（单纯性）尿路感染，其中，复杂性尿路感染须同时合并至少一条下列危险因素：
  
留置导尿管、支架管或间歇性膀胱导尿；
残余尿 > 100 ml；
任何原因引起的梗阻性尿路疾病，如膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、结石和肿瘤；
膀胱输尿管反流或其他功能异常；
尿流改道；
化疗或放疗损伤尿路上皮；
围手术期和术后尿路感染；
肾功能不全、移植肾、糖尿病和免疫缺陷等。
  2定性诊断

有尿路刺激征、发热、耻骨上方压痛及叩击痛、腰部疼痛及叩击痛等症状和体征，且清洁中段尿培养菌落数 ≥ 105 CFU/ml，即可诊断。

当尿培养菌落数不能达到标准时，以下几项可辅助临床诊断：
白细胞尿或脓尿；

硝酸盐还原试验和（或）白细胞酯酶实验阳性；

未离心新鲜尿液革兰染色发现病原体，且一次尿培养菌落数 ≥ 103 CFU/ml。
  3定位诊断

60% 以上的尿路感染发生在下尿路，以膀胱炎多见，结合临床症状体征及辅助检查可综合评估，下尿路感染常以尿路刺激征为突出表现，较少伴有发热、腰痛等症状。

上尿路感染以肾盂肾炎多见，临床上以发热、腰痛、肋脊点及输尿管点压痛、肾区叩击痛为主要表现，结合尿白细胞管型、膀胱冲洗后尿培养阳性可辅助诊断。
  4细菌感染的治疗

1、抗生素选用原则：

根据药敏结果选择抗生素；

选择在肾内及尿内浓度高的抗生素；

选择肾毒性小、副作用少的抗生素；

结合患者感染部位、是否合并危险因素及抗生素药代动力学2、下尿路感染：

能口服尽量口服，尽量避免前列腺注射及膀胱灌洗。

选择尿液中浓度较高的抗生素，如磷霉素氨丁三醇散（3 g，1 次/日）、2 代头孢菌素（头孢替安 1 g，2 次/日、头孢孟多1 g，2 次/日）、氟喹诺酮类抗生素（左氧氟沙星 . ）、阿莫西林（0.5g，3次/日），疗程 3-7 天择优选择。
  2、下尿路感染：

能口服尽量口服，尽量避免前列腺注射及膀胱灌洗。

选择尿液中浓度较高的抗生素，如磷霉素氨丁三醇散（3 g，1 次/日）、2 代头孢菌素（头孢替安 1 g，2 次/日、头孢孟多1 g，2 次/日）、氟喹诺酮类抗生素（左氧氟沙星 . ）、阿莫西林（0.5g，3次/日），疗程 3-7 天。
   3、上尿路感染：

（1）对于症状较轻的患者，可口服治疗，常用药物阿莫西林、氟喹诺酮抗生素（左氧氟沙星、环丙沙星）、2 代头孢菌素，疗程 10-14 天。

（2）对于全身中毒症状明显的重症患者建议住院治疗。
  因为上尿路感染易合并血行感染，应首选静脉制剂，且在尿液、血液中都能达到有效抑菌浓度，临床上常用的有氟喹诺酮抗生素、脲基青霉素 + β-内酰胺酶抑制剂（如哌拉西林钠他唑巴坦钠、美洛西林钠舒巴坦钠 3.375～4.5 g，静脉滴注，每 6 小时 1 次）、3 代头孢菌素（头孢曲松 1.0～2.0 g 每 12 小时 1 次、头孢他啶 0.5～1.0 g 每 12 小时 1 次、），危重患者可选用碳青霉烯类抗生素（亚胺培南 1.0 g 每 8 小时 1 次、美罗培南 0.5～1.0 g 每 8 小时 1 次）。

如尿培养提示革兰阳性球菌，可予以万古霉素（1.0 g 每 12 小时 1 次），注意监测血药浓度并根据肾功能调整剂量。

呋喃妥因、磷霉素氨丁三醇散等药物在尿液中具有很高的浓度，但其血药浓度较低，不能用于治疗上尿路感染。

上尿路感染治疗疗程不少于 2 周，如反复发作可延长治疗疗程。
   5真菌感染的治疗

可选用：氟康唑 400 mg 口服，每天 1 次，2～4 周；氟胞嘧啶 25 mg/kg 口服，每天 4 次，7～10 天；两性霉素B 0.3～1.0 mg/kg，静脉滴注，每天 1 次，1 周。

服用免疫抑制剂患者需适当延长治疗疗程。

两性霉素 B 膀胱冲洗（5～7 天）对氟康唑耐药的念珠菌属有效，可有效清除念珠菌尿，但很快复发。

值得注意的是：卡泊芬净、米卡芬净和伏立康唑这些抗真菌药物虽然对大多数真菌敏感，但尿中浓度低，不能用于治疗真菌所致尿路感染。
  

猫有九条命

NRG1融合

  NRG1（NeuReGulin 1，神经调节蛋白1）是一种生长因子，含有与 ERBB3 或 ERBB4 结合的 EGF 样结构域以激活 ERBB 信号通路。研究人员指出，NRG1基因融合可能作为致癌驱动因素，是一个罕见的致癌驱动基因，已在多种肿瘤类型中发现，包括 NSCLC。
  NRG1融合在各种实体肿瘤中的发生率约为 0.2%，但在肺浸润性粘液腺癌中的发生率可高达 31%。
  海报描述了用 阿法替尼 治疗的四例 NRG1融合 阳性肺腺癌新病例。
  ① 病例一：2004年，一名70岁的非吸烟白人女性患者被诊断为泛野生型非黏液性肺腺癌，在接受阿法替尼治疗之前，她接受了14种治疗方案，包括化疗和靶向药物。患者于2015年2月开始接受阿法替尼治疗，初期反应迅速，直到2017年3月出现进展性疾病才停止治疗。
通过 NanoString 分析，于2017年10月发现 NRG1融合，患者以每天 30mg 的剂量重新服用阿法替尼（afatinib），导致肺凝血消退。患者因咳嗽发热3个月后停用阿法替尼，2018年4月重新使用阿法替尼。治疗一直持续到2018年8月，直到病情恶化。
  ② 病例二：一名66岁体重较轻、不吸烟的亚洲女性患者。2015年6月诊断为肺转移性非黏液性腺癌，多发肺及淋巴结转移。患者此前接受了4种治疗方案，包括化疗和靶向药物，特别是PD-1免疫药物纳武利由单抗注射液（Opdivo）和多西他赛/拉莫西单抗。
在检测到 CD74-NRG1 融合 后，于2017年12月开始每天 40mg 的阿法替尼治疗。由于腹泻和不适，在多次调整剂量后，患者获得了部分反应（PR），这是在19个月的随访后进行的。阿法替尼的服用量为每天 20mg。
  ③ 案例三：一名68岁的白人男性，有≥20包/年的吸烟史。2016年1月，他被诊断为非黏液性侵袭性肺腺癌。他接受了2项治疗：顺铂/培美曲塞化疗，导致进行性疾病作为最佳反应，PD-1免疫药物纳武利由单抗注射液（Opdivo）导致PR。该患者于2016年9月至2017年3月期间一直服用PD-1抑制剂，但由于与免疫性肝炎相关的进行性疾病而停止治疗。
在检测到 SDC4-NRG1融合 后，患者于2018年8月开始每日服用 30mg 阿法替尼，病情稳定4个月。在病情恶化时，病人选择不接受进一步治疗。
  ④ 案例四：一名43岁不吸烟的白人女性，2016年8月诊断为侵袭性肺粘液腺癌。她的治疗史包括培美曲塞/顺铂化疗加贝伐单抗（Avastin），然后是贝伐单抗/培美曲塞维持到2017年7月。然后她接受PD-1免疫药物纳武利由单抗注射液（Opdivo）治疗，直到2017年9月，RNA测序发现了 CD74-NRG1融合。
患者开始以每天 40mg 的剂量使用阿法替尼进行治疗，随后出现了非常好的PR，目前，治疗正在进行中。