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猫有九条命

少见外显子20点突变基因

1．$768I突变：$768I在亚洲人群中突变率不到5％，发

生双突变的概率较单突变的概率高，常与G719、E709、I"790、

L861位点突变联合‘1…。基因序列上，第768号密码子由疏

水的异亮氨酸代替亲水的丝氨酸，因异亮氨酸的空间阻力较

丝氨酸大使周围临近结构发生改变，且$768I突变还可影响

$768与N700及Y764的之间氢键作用，导致间距增加，从而

使TKI对EGFR的亲和力部分改变，但没有完全封闭TKI与

EGFR结合的关键位点，可以推断$768I突变对TKI治疗仍

敏感。

临床上$768I对EGFR．TKI治疗反应，目前只有个案报

道。Masago等Ⅲ1曾报道过1例$768I单突变患者，二线吉

非替尼治疗PFS长达15个月。FASTACT-2研究中1例

$768I突变患者，厄洛替尼治疗后，0S为1 909 d(>5年)‘2“。

然而Weber等‘1 9‘进行的队列研究中，1例$768I点突变患

者，厄洛替尼治疗4周后死于病情恶化。另外，$768I合并双

突变的比率较高，多项研究报道$768I合并其他突变(如

L858R、G719X、V769L、T790M、V774M)EGFR-TKI治疗后出

现部分缓解‘22‘23]。然而Asahina等[23]报道1例$768I合并

V769L双突变患者对EGFR．TKI不敏感，治疗后出现病情进

展。Wu等[241报道1例$768I和G719A合并突变，EGFR—

TKI治疗后病情进展。杨雪等旧5‘研究分析2例$7681分别

合并L861Q、V769L双突变患者PFS分别为3．9个月及

1．2个月。其中，$768I及L861Q双突变患者，二线治疗应用

吉非替尼，其PFS仅为3．9个月，但经过化疗后，四线应用厄

洛替尼PFS可达12．2个月。提示第一代EGFR—TKI对于部

分$768I突变可能有一定疗效，相较一代EGFR—TKI，二代EGFR-TKI可能对$768I突变更加有效。

目前认为$768I对EGFR．TKI治疗存在部分敏感性。受

临床标本的局限性，对$768I的研究仍较少。随着$768I突

变检测试剂在临床上普遍应用，有望为$768I在未来研究中

积累大量临床数据。

2．R776位点突变：11776位于酪氨酸激酶结构域中aC

螺旋上，776位点的精氨酸可被组氨酸，半胱氨酸或甘氨酸

取代，其中R776H为2327位置的碱基发生从G—A的改变。

有研究提出R776H突变通过改变aC一螺旋构象增强EGFR

活性，且R776H突变增加对二聚体的亲和力，从而维持aC

螺旋构象ⅢJ。R776H多合并其他EGFR突变。van Noesel

等旧刊报道了2例不吸烟，且为母女的鳞癌患者，分别为

R776H+G719A、R776H+G719S突变；通过DNA测序研究表

明，女儿的776位点基因型可以在正常肺组织、正常淋巴结、

皮肤和血液及生殖细胞中检测到。由此推断，这种突变在肿

瘤中可能为遗传突变，且最有可能来自于她的母亲。对于其

母亲淋巴结的标本后续分析显示，R776H突变在肿瘤细胞和

正常淋巴细胞的DNA中都存在。R776H可能为生殖遗传的

EGFR突变。

在体外实验发现，R776H+G719A和R776H+G719S双

突变体对吉非替尼和厄洛替尼敏感。前者表现出较高的

IC50，对吉非替尼和厄洛替尼分别为346和140 nmol／L，而

后者分别为156和28 nmol／L拉“。临床研究中，1例R776H

+L858R突变患者，TKI治疗后，病情评估为部分缓解，PFS

为16个月，0s为31．4个月Ⅲj。1例R776H+L861Q突变

患者，TKI治疗后，病情评估为病情稳定，PFS为1．8个月，

0S为6．7个月‘2…。

综上所述，R776H突变可能为敏感突变。而776位点上

其他突变，如R776G，临床上只有个例报道，l例R776G

+L858R双突变患，TKI治疗后出现病情进展，PFS为0．2个

月，0S为1．1个月口…。

3．V769位点突变：V769位于EGFR N端，紧邻ATP结

合区，从结构上预测，该区域的突变对EGFR的构象变化至

关重要。V769A点突变，由缬氨酸突变为丙氨酸，改变了

ATP结合位点的几何结构和理化性质，使激酶活化并对TKl

敏感。

临床研究中，Xing等口叫报道1例患者在一、二线化疗失

败后予厄洛替尼治疗，并对TKI治疗显示出良好的临床反

应，PFS达到9个月，结果显示V769A这种罕见突变可能为

敏感突变，携带这种突变的患者可以考虑进行TKI治疗。然

而，同位点突变如V769L、V769M却对TKI治疗耐药。

值得研究的是，由缬氨酸突变为丙氨酸的其他点突变，

如V765A、V774A-24 3均为敏感突变，提示丙氨酸替代缬氨

酸可能为TKI敏感性的预测因子。

4．Q787Q突变：Q787Q(c．2361G>A)突变为20外显子

同义突变，在日本NSCLC患者中占28．3％，在韩国NSCLC

患者中占23．9％。研究表明Q787Q突变高发于男性、鳞

癌、吸烟患者。所有Q787Q沉默突变在腺鳞癌均为G／A杂合基因型。Q787Q突变者0S较短，对鳞癌预后判断有重要

意义。根据病理分期的亚组分析显示Q787Q显著负向影响

I期和Ⅱ期的鳞癌亚组的0S¨“。

临床研究中，Taguchi等Ⅲo的研究显示Q787Q相对

EGFR野生型细胞株，对吉非替尼有较高的敏感性。其认为

同义突变Q787Q可能不是“沉默”突变，事实上可能导致异

常剪接。Koh等‘33‘分析了25例Q787Q单突变，其中15例

患者进行EGFR—TKI疗效评估，2例病情部分缓解，5例病情

稳定，ORR：13．3％，DCR为46．7％，肿瘤进展时间为12．9个

月。杨雪等‘驯报道l例L858R及Q787Q双突变患者PFS

为21．7个月，与敏感突变PFS类似。

5．其他：除了以上20外显子突变，回溯既往文献，报道

对EGFR．TKI敏感的罕见突变有Y764S-3“、V765MⅢ1，V774L、G779C／F／S E24，28、T783A／I E24·28、$784P E2“V786M、G796SE、L798F／H 、V802I／F E、E804K、H805L 、Q812R、LSl4P，对EGFR．TKI耐药的罕见突

变有A763V 、P772R、H773L 、V774M 、L777GE、$784F …、G796A E、Y801 C、R803WE、K806E 、$81 1P、V819A 。

现有研究表明T790M基因突变是导致EGFR-TKI耐药

的主要因素并对预后有一定的判定作用，但其他EGFR20外

显子点突变对EGFR—TKI疗效的预测作用现有的研究结果

尚不一致。我们总结了目前为止文献报道的NSCLC中

EGFR20外显子点突变的TKI疗效情况，希望能对NSCLC的

治疗起到一定的指导意义。随着检测方法的优化，大大提高

检测的敏感性和特异性，丰富临床数据。未来关于EGFR基

因外显子20点突变结构的研究及临床数据研究分析可以帮

助EGFR 20外显子突变患者选择更有效的治疗方案。

我比想象中勇敢

加油

求主保佑

楼主，我爸爸上腔静脉综合症，有什么好的方法吗？感谢

猫有九条命

求主保佑 发表于 2018-6-16 23:22
楼主，我爸爸上腔静脉综合症，有什么好的方法吗？感谢

您好，上腔静脉压迫处理
一般是先解除短时间 病情，放支架，这个时间长了会导致血栓，因为血液流动会有问题
但是放支架也是短期，可能医生还会做放疗，我们群里之前病友也是的，做了支架，但是效果后续不太好，我们后续选择了用靶向药物连合用药压迫肿瘤缩小。

求主保佑

猫有九条命 发表于 2018-6-19 08:18
您好，上腔静脉压迫处理
一般是先解除短时间 病情，放支架，这个时间长了会导致血栓，因为血液流动会有问 ...

我可以加你们群吗？想请问用的什么连和药物呢？谢谢

求主保佑

猫有九条命 发表于 2018-6-19 08:18
您好，上腔静脉压迫处理
一般是先解除短时间 病情，放支架，这个时间长了会导致血栓，因为血液流动会有问 ...

我看到群了，已经申请了

冬天的太阳

楼主，群主，丁哥真是厉害

猫有九条命

双磷酸盐类药物使用没那么简单


骨质疏松症在临床中常见于绝经后女性及老年人，据调查，骨质疏松症在我国50岁以上人群中，女性患病率为20.7％，男性为14.4％ ，是老年人致残、致死的主要原因之一。

双膦酸盐类药物能结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收，是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。

目前双膦酸盐主要包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸二钠和氯膦酸二钠，2017版骨质疏松诊治指南详细解读了以上几种常用的双膦酸盐类药物。

抗骨质疏松症药物治疗适应证
发生椎体脆性骨折（临床或无症状）或髋部脆性骨折者
ＤＸＡ骨密度（腰椎、股骨颈、全髋部或桡骨远端1/3）Ｔ值≤－2.5，无论是否有过骨折
骨量低下者（骨密度：－2.5＜T值＜－1.0），具备以下情况之一：
1、发生过某些部位的脆性骨折（肱骨上段、前臂远端或骨盆）
2、FRAX工具计算出未来10年髋部骨折概率≥３％或任何主要骨质疏松性骨折发生概率≥20％
阿仑膦酸钠
适应证
CFDA批准治疗绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症，有些国家还可治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症。（注：CDFA=国家食品药品监督管理局）
疗效
增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低发生椎体、非椎体和髋部骨折的风险。
用法
阿仑膦酸钠片剂，70mg/片，口服每次1片，每周1次；10mg／片，口服每次１片，每日1次；
阿仑膦酸钠肠溶片，70mg／片，口服每次1片，每周1次；10 mg／片，口服每次1片，每日1次；
阿仑膦酸钠Ｄ３片：阿仑膦酸钠70 mg + 维生素Ｄ３2800U或5600U的复合片剂，口服每次1片，每周1次。
服用方法
空腹服用，用200～300ml白水送服，服药后30min内避免平卧，应保持直立体位（站立或坐立）；此期间应避免进食牛奶、果汁等任何食品和药品。
注意事项
胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者慎用。
禁忌证
导致食管排空延迟的食管疾病，例如食管狭窄或迟缓不能；不能站立或坐直30min者；对本品任何成分过敏者；肌酐清除率小于35ml／min者；孕妇和哺乳期妇女。
唑来膦酸
适应证
CFDA批准治疗绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症，有些国家还可治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症。（注：CDFA=国家食品药品监督管理局）
疗效
增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低发生椎体、非椎体和髋部骨折的风险。
用法
唑来膦酸静脉注射剂，5mg/瓶，静脉滴注，每年1次。
服用方法
静脉滴注至少15min以上，药物使用前应充分水化。
注意事项
低钙血症者慎用，严重维生素D缺乏者需注意补充足量的维生素D；患者在首次输注药物后可能出现一过性发热、肌肉关节疼痛等流感样症状，多数在1-3天内缓解，严重者可予以非甾体类解热镇痛药对症处理；不建议预防性使用。
禁忌证
对本品或其他双膦酸类药物过敏者；肌酐清除率小于35ml/min者；孕妇及哺乳期妇女。
利塞膦酸钠
适应证
CFDA批准治疗绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症，有些国家还可治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症。（注：CDFA=国家食品药品监督管理局）
疗效
增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低发生椎体、非椎体和髋部骨折的风险。
用法
利塞膦酸钠片剂，35mg/片，口服每次1片，每周1次；5mg/片，口服每次1片，每日1次。
服用方法
空腹服用，用200-300ml白水送服，服药后30min内避免平卧，应保持直立体位（站立或坐立），此期间应避免进食牛奶、果汁等任何食品和药品。
注意事项
胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者慎用。
禁忌证
导致食管排空延迟的食管疾病，例如食管狭窄或迟缓不能；不能站立或坐直30min者；对本品任何成分过敏者；肌酐清除率小于35ml／min者；孕妇和哺乳期妇女。
伊班膦酸钠
适应证
CFDA批准治疗绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症。
疗效
增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低发生椎体、非椎体和髋部骨折的风险。
用法
伊班膦酸钠静脉注射剂，1mg/安瓿，2mg静脉滴注，每3个月1次；国外已有伊班膦酸钠口服片剂上市，150mg/片，每月口服1片。
静脉滴注药物前注意充分水化，2mg加入 250ml 0.9%氯化钠溶液静脉滴注2h以上，嘱患者多喝水；口服片剂应空腹服用，用200-300ml白水送服，服药后30min内避免平卧，应保持直立体位（站立或坐立），此期间应避免进食牛奶、果汁等任何食品和药品。
服用方法
空腹服用，用200-300ml白水送服，服药后30min内避免平卧，应保持直立体位（站立或坐立），此期间应避免进食牛奶、果汁等任何食品和药品。
注意事项
低钙血症者慎用，严重维生素D缺乏者需注意补充充足的维生素D；患者在首次输注药物后可能出现发热、肌肉疼痛等流感样症状，多数在1-3d内缓解，严重者可予以非甾体类解热镇痛药对症处理。
禁忌证
肌酐清除率小于35ml/min或血肌酐＞5mg/dl（或＞442μmol/L）者；对本品或其他双膦酸类药物过敏者；孕妇及哺乳期妇女。
依替膦酸二钠
适应证
CFDA批准治疗绝经后骨质疏松症和增龄性骨质疏松症。
疗效
增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度、降低椎体骨折的风险。
用法
依替膦酸二钠片剂，0.2g/片，口服每次1片，每日2次。
依替膦酸二钠胶囊，0.2g/片，口服每次1粒，每日2次。
服用方法
两餐间服用，本品需间断、周期性服药，即服药两周，停药11周，然后再开始第2周期服药，停药期间可补充钙剂及维生素D；服药2h内，避免食用高钙食品（例如牛奶或奶制品）、含矿物质的维生素、抗酸药。
注意事项
肾功能损害者慎用。
禁忌证
肌酐清除率小于35ml/min者；骨软化者；对本品或其他双膦酸类药物过敏者；孕妇及哺乳期妇女。

氯膦酸二钠
适应证
CFDA批准治疗各种类型骨质疏松症。
疗效
增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低发生椎体、非椎体骨折的风险。
用法
氯膦酸二钠胶囊，200mg/粒，口服每次2或4粒，每日1或2次。
服用方法
空腹服用。服药1h内，避免进食牛奶、食物或含钙和其他二价阳离子的药物。
注意事项
肝肾功能损害者慎用。开始治疗时，可能会出现腹泻，该反应通常是轻度的。
禁忌证
肌酐清除率小于35ml/min者；骨软化者；对本品或其他双膦酸类药物过敏者；孕妇及哺乳期妇女。


双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点值得关注：

1、胃肠道不良反应

口服双膦酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹疼痛、反酸等症状。故除严格按说明书提示的方法服用外，有活动性胃及十二指肠溃疡、反流
性食管炎者、功能性食管活动障碍者慎用。

2、一过性 “流感样”症状

首次口服或静脉输注含氮双膦酸盐可出现一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，多在用药3d内明显缓解，症状明显者可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药对症治疗。

3、肾脏毒性

进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。 特别是静脉输注的双膦酸盐类药物， 每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率＜35ml/min患者禁用。尽可能使患者水化，静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2h。

4、下颌骨坏死

双膦酸盐相关的下颌骨坏死罕见。绝大多数发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双膦酸盐以后，以及存在严重口腔疾病的患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物。

降低下颌骨坏死发生风险的措施：在开始抗骨吸收治疗前完成必要的口腔手术，在口腔手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，拔牙后正确闭合创面，保持良好的口腔卫生。对存在下颌骨坏死高风险患者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需要复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3-6个月后，再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐。

5、非典型股骨骨折

即在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，非典型股骨骨折可能与长期应用双膦酸盐类药物有关。对于长期使用双膦酸盐患者（3年以上）， 一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应进行双股骨X线摄片检查，明确是否存在 非典型股骨骨折，MRI或核素骨扫描均有助于非典型股骨骨折的确诊。长期使用双膦酸盐的患者中（通常3年以上，中位治疗时间7年），非典型股骨骨折风险轻微增加，停用双膦酸盐以后，风险随之下降。非典型股骨骨折在使用双膦酸盐患者中绝对风险非常低，一旦发生非典型股骨骨折，应立即停止使用双膦酸盐等抗骨吸收药物。