母亲肺鳞癌脑转移脑部三次伽马刀【共八个病灶】特罗凯第六年

卢刚2

RTOG 9005研究最终报告：曾接受过放疗的原发脑肿瘤或转移瘤复发的单次最大剂量放射外科治疗

Shaw E, Scott C, Souhami L, Dinapoli R, Kline R, Loeffler J, Farnan N.
Department of Radiation Oncology, Wake Forest University School of Medicine, Winston Salem, NC 27157-1030, USA. eshaw@wfubmc.edu
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 May 1;47(2):269-71.

目的：确定既往曾接受过放射治疗的原发或转移性脑肿瘤的复发患者接受放射外科时的最大单次耐受剂量

方法和材料：入组患者为大脑或小脑（非脑干）的孤立性肿瘤，最大径小于40 mm。初始剂量：最大直径<20mm的肿瘤为18Gy，21mm-30mm者为15Gy，31-40mm者为 12Gy。处方剂量以50%-90%等剂量曲线覆盖靶区。剂量以3Gy为梯度递增，并保证使接受放射外科3个月内的不可逆的3级（严重）、4级（威胁生命）或5级（致命）RTOG中枢神经系统毒性小于发生率20%，这种毒性是不可接受的。长期神经毒性也进行了评估。

结果：1990-1994年间，156名可分析的病人进入该研究，36%为原发肿瘤复发（初始中位剂量60Gy），64%为脑转移瘤复发（初始中位剂量30Gy）。最大径<=20mm，21-30mm，31-40mm的肿瘤患者的最大耐受剂量分别为24Gy,18Gy和15Gy。然而，对于最大直径<20mm的治疗组，研究人员因担心过度的毒性，没有将剂量提高到27Gy以确定最大耐受量。多因素分析显示，肿瘤最大直径是3，4，5级神经毒性危险性显著增加的相关因素。21-40mm的肿瘤的3-5级神经毒性的发生概率是<20mm肿瘤患者的7.3-16倍。与3-5级神经毒性密切相关的其他因素是肿瘤剂量和KPS评分。放射外科治疗后6，12，18，24个月后的放射性坏死的累及发生率分别为5%，8%，9%，11%。48%的病人放射外科靶区内的肿瘤进展。多因素分析显示，两个因素与局部进展的风险性增加有关，也就是与靶区内肿瘤的进展有关。同脑转移瘤相比，脑部原发肿瘤患者的局部进展风险高2.8倍。于伽玛刀相比，加速器治疗的局部进展的风险高出2.84倍。值得注意的是： 伽玛刀刀治疗患者中有61%为原发肿瘤复发，而直线加速器约为30%。  

结论：该研究中接受放射外科治疗的患者的单次最大耐受剂量对最大直径<=20mm，21-30 mm和31-40mm分别为：24Gy、18Gy和15Gy。较大体积肿瘤的患者更可能出现不可接受的中枢神经系统毒性。局部控制与肿瘤复发类型和治疗设备显著相关。

卢刚2

RTOG（Radiation Therapy Oncology Group&reg;，RTOG&reg;)简介

40年来，RTOG（Radiation Therapy Oncology Group&reg;，RTOG&reg;)已经成为一个致力于提高癌症患者生存期和改善生存质量的组织者和领导者。RTOG总部位于费城，是美国放射学院（American College of Radiology，ACR）的重要临床研究成员之一，RTOG是一个多学科，国际临床合作组织，主要由美国国家癌症研究所提供资金。

      RTOG于1968年由Thomas Jefferson大学的Dr. Simon Kramer发起成立，旨在成立一个国家临床合作组织，目的在于实施放射治疗研究和对临床研究合作。从1971年开始，美国国家癌症研究所开始资助RTOG，到1981年开始，该组织的总部，统计和数据管理部门固定于ACR(美国放射学院）的费城办公室。
从1968年起RTOG发起第一个临床随机试验研究，评价同期加入methotrexate对于头颈部鳞状细胞癌放射治疗疗效，自此起该组织已经得到的极大的发展。该研究联合放射治疗，化学药物methotrexate，联合外科治疗晚期头颈部肿瘤，被认为是多学科临床努力的里程碑。该研究吸收了超过700位患者，形成了头颈部肿瘤临床研究领域重要的基础。

    自从成立以来，研究组已经发起了460个研究方案，积累的大约9 000例患者的研究资料，出版了800篇关于研究方案的相关文献。RTOG为来自美国，加拿大和国际合作中心的临床研究人员提供了宝贵的基础性研究以寻找更有效的针对癌症治疗的治疗手段。

RTOG仍然是多中心研究组织的领导者，该组织对新型的放射治疗方法进行系统性的验证，寻求整合转化性研究，提高患者生活质量，并寻求进一步研究。RTOG同时也是一个对放射治疗和新的抗癌手段进行最佳整合的评价组织，而且已经完成和实施了大量的改变习惯或范式的临床试验（practice- and paradigm-changing trials）。RTOG正在进行40项研究研究，这些研究所包括的范围为RTOG所致力研究的主要疾病部位：中枢神经系统，头颈部，肺，胃肠道（食管、胃、胰腺、肛管和直肠），生殖泌尿系统（膀胱和前列腺），乳腺和宫颈。

RTOG是一个有活力的多学科组织，成员包括由超过300位在学术和社会医学设施中的领导者，这些人员来自美国，加拿大和国际组织，90%以上为国立癌症研究院所指定癌症中心。参加者包括内科肿瘤学家，外科肿瘤学家，病理学家和实验科学家和放射肿瘤学家。所有的研究努力致力于转化性研究，目的在于提高癌症患者的生存期和生活质量。

      RTOG使命

ü         通过实施高质量的临床研究以提高患者的生存期和提高生活质量。

ü         评价新的放射治疗实现模式，包括立体定向放射治疗，近距离治疗，三维适形放射治疗，调强放射治疗。

ü         验证新的系统性治疗手段，包括联合放射治疗、化学治疗药物、激素类，生物制剂以及新的细胞稳定剂，细胞毒性药物以及靶向治疗手段。

ü         运用转化性研究手段以确认对于现有治疗手段的高危患者亚组群，并且为这些患者寻找新的治疗手段。

卢刚2

脑转移瘤放疗技术操作规范

1.颅外各个系统恶性肿瘤的颅内转移瘤。
2.颅外各个系统恶性肿瘤的囊性或囊实混合性脑转移瘤，不宜手术或拒绝手术。
3.全身情况良好，无明显颅压增高症状与体征，或经药物，或手术获得一定程度的控制。

【禁忌证】
1.位于或临近脑积液循环通道的转移瘤，已导致脑室明显扩大，脑积液循环受阻导至顽固性颅内压增高，药物无法控制，而又未行脑室腹腔分流术。
2.严重心、肝、肾功能不全。
3.患者一般情况差、恶病质。
4.骨髓抑制，药物治疗无法改善。

【操作方法及程序】
1.颅内单发转移瘤，原发灶不明者，如条件允许应首选手术切除，或立体定向活检，以便明确病理诊断，有助查找原发灶及制定全程治疗计划。除对放射线抗拒的肿瘤外，原则上应做术后全颅脑放疗，DT40～45Gy，常规分割。
2.已有明确病理诊断的脑转移瘤，颅内转移病灶≤4个，局灶压迫症状较重，可先行立体定向放疗后再行全脑放疗，或全脑放疗后，肿瘤局部采用立体定向放疗技术追加剂量（详见立体定向放疗操作规范）。颅内转移病灶≥5个，可行全脑放疗，照射剂量：DT40～45Gy，常规分割。患者一般情况较差的，为了缩短疗程时间，也可采用分割剂量3Gy，每周5次，共10次，总剂量30Gy。
3.恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、高分化腺癌等对射线不敏感的肿瘤，颅内单发转移灶，可采用手术切除或立体定向放疗。如条件不允许可行肿瘤局部照射，DT60～66Gy为宜，常规分割。
4.为确保放疗的准确性，病人接受放疗时的体位要尽量舒适，便于头颅固定有良好的治疗重复性。不合作的病人要在安静合作的情况下进行治疗。
5.放射源要采用高能X线或60Co机的γ线；靶区确定：全脑放疗者，照射野要扩至骨板外1～ 2cm，颅底线下0.5～1cm。肿瘤局部照射野，应以近期颅脑CT或MRI所显示的肿瘤边缘外放0.5～1cm。立体定向放射治疗靶区及剂量，详见相关操作规范。

【注意事项】
1.对于因脑水肿导至颅内压增高症状明显的患者，均应在放疗开始前使用地塞米松等皮质醇类药物，或脱水药物，如口服利尿药或静脉点滴甘露醇类药物，使症状缓解后开始放疗。
2.注意症状好转后，开始激素逐渐减量，以避免出现激素危象。
3.对有症状必须使用地塞米松的糖尿病、高血压、青光眼、胃溃疡的脑水肿患者在监测血压、血糖、调整降压，降糖药量，或加用抗青光眼药物，使用胃黏膜保护剂的前提下，也可适量应用。此外配合利尿剂、脱水剂使用。
4.注意定期监测电解质，以防电解质失衡、紊乱。
5.长期使用激素其副作用可为：易感染、失眠、库欣综合征、溃疡病和骨质疏松等。

卢刚2

放疗的常见副反应及处理


  放疗引起厌食、恶心、呕吐怎么办?
恶心呕吐是肿瘤放疗时常见的副作用之一，大多数是因为放疗引起的胃肠功能紊乱造成的。防治的办法是：此时病人应注意卧床休息，多饮水，以利代谢物的排泄。应精心烹调食物，少食多餐，吃易消化的食物，不要吃过甜、辛辣油腻和气味不正的食物，吃咸味的点心和食物。口服维生素B6、灭吐灵等药物，可减轻恶心。如呕吐严重可肌肉注射灭吐灵等药物。最简便的方法是用手按压或针刺内关穴和足三里穴，也会有所帮助。厌食是最早出现的症状之一，也是放疗过程中的一种副反应，对食欲不振要根据不同情况对症下药。如因放疗引起的食欲不振，可服用维生素B6及助消化药和开胃药，也可选择食用开胃食品山楂等。上述症状较重者一般处理效果不好时可考虑输液或停止放疗。


如何正确对待放疗引起的发热?
放疗过程中发热的情况时有发生，原因有多方面。放疗本身造成的组织损伤，尤其是肿瘤组织坏死吸收可引起低热；放疗毒副反应引起的血象下降、免疫功能减退，也易合并病毒或细菌感染而引起发烧，使用化疗或其他免疫增强药物等，也可造成发热加重。因此出现发热时，应首先明确原因，以便正确处理。
发热后可视程度不同采取相应处理措施。低于38℃的发热，可不用退热药物，多饮温开水，注意休息，促其排汗、排尿，多能耐受并稳定至正常。如体温超过38℃，引起明显头痛或全身不适，应使用退热药物，如阿斯匹林、解热止痛片等，也可用湿毛巾行头部冷敷，待进一步明确发热原因后再做相应处理。如应用抗生素控制细菌感染，应用抗病毒药物控制病毒感染，或适当调整原来的放疗，化疗方案等。如体温持续升高达38．5℃以上，应暂停放疗，稳定病情，静脉输液给予支持，必要时应用抗生素、维生素及适量肾上腺皮质激素。

放疗对血象有何影响?
造血系统对放射线高度敏感，部分病人在放疗中可出现外周血象下降。其产生的原因是放射治疗时骨髓内各种造血细胞的分裂繁殖受到抑制，导致向周围血中释放的成熟细胞减少，包括白细胞、红细胞和血小板。放射线对生成这三种细胞的前体细胞的放射敏感程度是一样的，但由于白细胞和血小板的寿命很短，因此外周血中计数很快下降，而红细胞的生产时间很长，贫血出现较晚。因此放疗期间应每周检查血象一次，如白细胞低于3．0×109/L，应暂停放疗。
单纯放疗一般不易引起明显的血象下降，下降的多少与照射野大小、部位及是否应用过或同时应用药物等因素有关放疗中应加强饮食营养，促进造血功能，减轻放射线对骨髓的损害。食物宜高维生素、高蛋白。对下降明显者，应选用升高血象的药物，如升白细胞药物鲨肝醇、利血生、维生素B4。重度白细胞下降，有感染危险者，可应用粒细胞集落因子，如惠尔血等，可使白细胞数量迅速回升。还可采用成分输血或输新鲜全血。白细胞下降明显者，其抵抗力明显下降，易合并细菌、病毒感染，应注意预防。有血小板减少者，应注意有无出血向，防止各种损伤，预防出血的发生。发生出血时，应积极应用止血药物。对于血象下降严重者，应停止放疗，及时纠正，应抗生素预防感染。

放射治疗对身体的免疫力有影响吗?目前临床使用的放射线在杀死肿瘤细胞的同时，不可避免的影响正常组织，使机体免疫功能减退。有些病人在接受治疗中需做某些区域淋巴系统的照射和对邻近肿瘤的某些免疫器官(如胸腺)进行高剂量照射，有的需要进行全身照射、半身照射或全淋巴系统照射，使病人的白细胞下降，免疫球蛋白水平下降，从而影响免疫功能。

放射治疗过程中，病人如何保护放射区的皮肤?
肿瘤病人放射治疗过程中，为了保护好放射区的皮肤，所穿内衣要宽松、柔软，最好是纯棉吸水性强的内衣，以减少对局部皮肤的摩擦、潮湿等刺激。照射局部保持清洁干燥，照射野标记要清晰可见，模糊不清时应由医生重新标记，切不可自己涂画。不要在照射野内粘贴胶布、涂抹红汞、碘酒等刺激性药物，不用肥皂等碱性物质清洗局部，不要曝晒等，避免一切理化因素的刺激。病人应注意保护放射区的皮肤，保证其完整性，以顺利完成放疗。

放射治疗区的皮肤瘙痒怎么办?
放射性皮肤损害是放疗中和放疗后经常遇到的问题，好发于颈部、腋下及腹股沟等皮肤薄嫩和多皱褶的部位。放射性皮损的发生除了与局部皮肤的解剖结构有关外，还与照射总剂量、分割剂量、总疗程时间、射线种类、外界气候条件及患者的自我保护等因素有关。照射部位的皮肤出现红斑、烧灼感和刺痒感时，可用手掌轻轻拍打局部皮肤。涂0.2％冰片淀粉或消毒干燥的滑石粉，在此期间患者应将放射野内皮肤暴露、透气并保持干燥，忌用凡士林软膏或湿敷。放射野内皮肤尽量减少涂抹肥皂和用力搓擦。忌用手挠抓，以免加重局部皮肤的损伤。

放射治疗处的皮肤出现脱皮、糜烂、渗出怎么办?
在放疗期间医师应定期检查放射野内的皮肤反应，一旦出现皮肤红肿或干性脱皮，可停照2～3日以避免皮肤损伤进一步发展而产生湿性脱皮。照射区域的皮肤出现充血、水肿甚至出现渗液和糜烂时，应暂停放疗。要保持患部清洁，严防感染，用含抗生素和地塞米松软膏，如氯地霜外敷或用硼酸溶液湿敷以使皮损尽快愈合恢复治疗，可用庆大霉素、康复新湿敷后行暴露疗法，可起到抗感染、消除炎症、水肿、加速病损组织修复的作用。也可涂紫草油、禁止使用酒精擦拭。湿润烧伤膏对放疗引起的皮肤损害也有很好的疗效。对于皮肤破溃同时合并的细菌感染，若较轻较局限，可外用抗炎药膏，如红霉素、氯霉素软膏；当感染较重时，可肌注或静点抗炎药物。总之照射区皮肤的破溃流水为正常的放疗反应，只要病人与医生通力合作、合理治疗是可以痊愈的。


头颈部肿瘤患者作放射治疗时应注意些什么问题?
头颈部是肿瘤的好发部位，所发生的各种肿瘤约占全身肿瘤的20％。头颈部恶性肿瘤在治疗过程的不同时期大多数需接受放疗。头颈部肿瘤患者在接受放疗时应注意些什么问题?
放疗前，患者应自觉戒除吸烟酗酒等不良习惯。这一方面可减轻放疗过程中射线所致正常组织损伤，如咽喉糜烂、口腔溃疡等。另外，可避免烟酒刺激造成肿瘤复发或产生第二原发性肿瘤。若放疗范围包括口腔者，放疗前应请口腔科医师全面检查必要时治疗口腔内病灶，以控制口腔内感染灶，拔除残留牙齿断根和修补龋齿等。若行拔牙等口腔手术者，至少在术后2个星期后方可考虑作放疗。
放疗程中和放疗后，因常有放射线所致唾液腺功能降低，唾液分泌减少，牙齿自我保护功能下降，患者除有口干不适外，口腔内易发生感染，出现放射性龋齿。因此，患者应多注意口腔卫生，饭后要漱口和刷牙，牙膏可选用些含氟牙膏。放疗后2年内应尽量避免行拔牙等口腔手术，以避免手术创伤所致放射性骨坏死的发生。若非行手术不可，可到专科医院就诊。放疗中和放疗后，应保持生活规律性、增强体质以尽量避免上呼吸道感染，从而避免上呼吸道感染所致粘膜下毛细血管的扩张和鼻咽、鼻腔等部位的大出血。在春秋干燥季节，鼻腔内可滴用薄荷、石蜡油等物以保护局部粘膜。鼻咽癌患者放疗后，鼻咽粘膜抗感染能力下降，局部易产生粘膜炎，分泌物增加有时伴有异味，这时可在医师指导下使用鼻咽冲洗方法以解除症状。部分获得痊愈鼻咽癌患者可出现颞颌关节强直及周围肌肉挛缩、张口困难等后期出现的放射损伤。因此，放疗疗程结束后，患者平时可做些张口和闭口的功能训练。

头颈部放疗病人洁齿有何治疗意义?
头颈部放疗病人由于受照射部位和照射范围的影响产生口腔反应是一种常见的副反应。人们在进食或进其他食物时，一些食物残渣和细菌不可避免地残留在牙缝中。当放疗到一定量时口腔唾液腺、牙床血管及牙骨髓受到损伤，使局部抵抗力降低而引发感染，表现口干、牙痛、牙髓炎、口腔粘膜水肿、口腔溃疡等。因此放疗时保持口腔和牙齿清洁，保证放疗的顺利进行是非常重要的。
鼻咽癌病人放疗过程中为什么要练习张、闭口运动?
张口受限为鼻咽癌病人远期放疗反应，无特殊治疗措施，重在预防。病人应在放疗中及放疗后经常做张口运动，防止咀嚼肌及周围组织的纤维化。一旦发生张口受限，应指导病人进行功能锻炼，并注意口腔卫生。
鼻咽癌病人放疗过程中出现口腔、咽喉疼痛怎样处理?
口腔、咽喉疼痛是鼻咽癌病人放疗时最常见的副反应，常在放疗2周左右开始发生。患者早期口腔粘膜充血、水肿，出现点、片状白膜，病人表现为咽干、咽痛、吞咽困难。为减轻反应可多饮水，保持口腔湿润，并采用口泰或朵贝尔氏液漱口，口服舒雅禾25毫克，每日3次。若出现严重的粘膜反应，如口腔溃疡、糜烂、影响进食时可暂停放疗，并给予口咽部喷药，用药为康复新20毫升、庆大霉素24万U、利多卡因100毫克，每日3次于饭前半小时喷雾。必要时静脉给予抗生素治疗，并注意口腔卫生。

常用鼻腔冲洗液有哪些?
鼻咽冲洗可清除分泌物及脱落的坏死组织，预防局部感染，防止粘膜损伤，并可增强放射线的穿透力。一般每日冲洗2次，冲洗液为生理盐水，2．5％～3％硼酸钠溶液或2％双氧水(过氧化氢溶液)。每次放疗前冲洗1次，局部炎症严重者可适当加用抗生素冲洗，如庆大霉素、丁胺卡那霉素等。对鼻塞严重者可先用麻黄素滴鼻液滴鼻后行冲洗。
鼻咽癌病人怎样冲洗鼻腔?
病人取半坐位，头稍向前倾，前面放一弯盘，将装有溶液的鼻咽冲洗器的前端，轻轻插入一侧鼻孔，病人张口呼吸，用手轻轻挤压鼻咽冲洗器，使冲洗液缓慢流入鼻咽，由另一侧鼻孔流出，两侧交替进行。冲洗过程中应注意：
(1)鼻咽冲洗每日1～2次。
(2)冲洗时压力不可过大，以免导致并发症。
(3)冲洗时嘱病人勿说话，以免引起呛咳。
(4)冲洗完毕嘱病人勿用力擤鼻涕，以免用力过大引起鼻咽腔出血。

癌症病人出现口咽疼痛怎么办?
(1)嘱病人多饮水，进食温热软饭，以减轻食物刺激，必要时饭前用0.2％普鲁卡因液含漱，以达到表面麻醉，利于进食的目的。
(2)采用庆大霉素24万U，地塞米松5毫克，生理盐水20毫升雾化吸入，每日2次。
(3)疼痛严重不能进食者，应静脉补充液体，以保证机体营养供给。


头颈部肿瘤病人放疗后为什么会出现口干，如何防治？
正常人的唾液由腮腺、颌下腺、舌下腺、尤其是腮腺分泌的，以保持口腔湿润，帮助食物的消化，而患头颈部恶性肿瘤的患者在接受放射治疗时，上述腺体大都在放射野内。在接受了高剂量的放疗后，正常腺体的腺细胞不能分泌足够的唾液，唾液变得少而粘稠，故病人会觉得口干。这种情况在放疗中便开始出现并可能伴随终生。虽然目前还没有很好的办法可以使唾液分泌功能恢复正常，但以下的办法可以使症状减轻：①在制订治疗计划时，医生如果能避开腮腺等腺体时，应运用各种治疗手段尽量避免照射这些腺体或其受量过高，尤其是患有一侧舌癌、齿龈癌及颊粘膜癌时；②运用多种治疗计划，如放疗加手术，体外放疗加组织间插植或腔内治疗，控制大面积放疗的剂量，加强局部剂量。即使腺体的损害减少。而肿瘤也能得到很好的控制；③患者在治疗过程中少量多次饮水，多吃一些富含维生素的食物和水果，如蔬菜、梨、西瓜、草莓等；④少吃辛辣食品及"补药"（如人参等）、忌烟酒；⑤注意口腔卫生、多漱口；⑤配合生津、去火的中药治疗，如胖大海、麦冬、菊花、绿茶冲泡服用。

头颈部放疗时口腔粘膜会出现白膜、破溃如何处理？
患有头颈部肿瘤的患者，因不光肿瘤区域接受治疗，还包括其相应的预防治疗范围，一般口腔，咽喉都在放射治疗野内，所以包括正常组织范围较大。相应的放疗反应也较大，当放疗至 20～30戈瑞时，由于口咽粘膜急性充血、水肿，患者会觉得口干、咽痛，尤其咽东西时加重，有相当多的患者说"连咽唾液都很困难"。随着放疗剂量的增加，有的粘膜破溃形成溃疡，一些坏死物质沉积于此，形成一层白色的膜，我们称之为"白膜"，当医生检查时会发现口咽部充血、糜烂、溃疡并有白膜，一般多见于软腭、颊粘膜等部位。这时患者的反应很重，有的病人甚至滴水不人。这时，对于患者来说应该多含漱，保持口腔清洁，多吃清淡的食物，像牛奶、蛋羹、米粥、梨水、西瓜汁等，忌辛辣食物和烟酒。对于医生来说，可以给病人口服大剂量的维生素B族、C、E等，也可在饭前半小时口服地卡因糖块，减轻下咽疼痛，以利进食，同时还可以配合中草药如胖大海、菊花、麦冬等治疗。大多数患者在经过上述处理后，随放疗野的缩小，症状会逐渐减轻并可以坚持治疗，只有少数患者因种种原因反应很严重以至于暂停放疗。这样患者可能会有发热、局部化脓等症状，这时可予输液，全身抗炎等处理。严重反应一般多见于营养差、体质弱的病人，放疗单次剂量高、放疗速度快或合并化疗者。


头颈部放疗时病人为什么会脱发，脱发还会再长出来吗？
放疗使用的高能射线穿透能力很强，而人的头颅大小有限，所以射线完全可以穿透。只要头颈部照射野内有头发或射线通过的路径上有头发，那么射线对头发毛囊的生长都会有影响，达到一定剂量后就会引起脱发。放疗引起脱发后头发还会再长出来，只不过每个人头发长出来的时间不同。


照射胸部的病人进食时为什么会出现下咽疼痛？
胸部接受放疗的病人，当放疗至20戈瑞以后，患者会出现下咽痛或胸骨后不适的感觉，尤其是吃馒头、米饭时，这是因为在放射野内食道接受了放疗，出现粘膜充血、水肿，这一般多为暂时现象，通过进软的、清淡的食物，放疗野的改变，上述症状会减轻或适应的，患者不要着急。如果症状加重出现，放射性食道炎，患者不能进食，可通过输液，口服局麻药物，甚至暂停放疗等办法来缓解症状。


放疗期间病人会有哪些全身反应。如何处理？
在放疗期间常见的全身反应有恶心呕吐、食欲不振，疲乏等，一般都不十分严重，多是因放疗后导致胃肠功能紊乱所致，也有的是因为脑干受到照射或放疗野太大，加上患者精神紧张，忧虑、疼痛等都会加重这些反应。可以服用一些健胃消食的药物，如维生素B6，胃复安或吗叮啉、胃蛋白酶等，以促进胃肠蠕动和消化。另外，应确立战胜疾病的信心，增强与病魔作斗争的勇气，把吃好饭当作第-首要的治疗，饮食上要作到色、香、味俱佳，种类多样，易消化，无特殊气味，饭后适当作些运动。如果反应十分严重，可采用配合输液，静滴止吐药物，甚至暂时中止治疗的办法来解决。另外，白细胞和血小板下降，也是全身反应之一，可予补血食物如猪肝、猪蹄、升血药物及中药配合治疗，必要时可输成分血并暂停放疗。

白细胞和血小板降至什么程度要停止放疗？
患者接受放疗时，尤其是照射较大范围的扁骨、骨髓、脾及大面积放疗，如全肺放疗，全骨盆放疗，全腹放疗时。造血系统受影响导致全血细胞下降，如白细胞和血小板的下降。白细胞和血小板下降到一定程度就会对人体产生影响并有一定的危害，如患者自觉全身乏力，易导致严重感染甚至败血症，有出血倾向，导致内脏、颅内出血致死亡。所以当白细胞小于 3 × 109/升，血小板小于70 ×109/升时应暂停放疗，升血对症治疗，血象恢复后再开始治疗。不过，当放射野较小，如垂体瘤的放疗，或放射野未包括造血系统时，如颈部的放疗、四肢软组织的放疗，如果白细胞在小于3×109／升，但大于2 ×109／升，血小板小于70 × 109／升，但大于50 × 109／升时，仍可继续放疗，但应严密监测血细胞的变化，如果呈逐渐下降的趋势，则应立刻停止放疗，加强升血治疗。

卢刚2

-七叶皂甙钠和甘露醇及地塞米松治疗放射性脑水肿的比较

中国神经精神疾病杂志 1999年第3期第0卷 论著与学术交流

作者：陈立华　刘运生　马建荣　何正文　秦天森　曹美鸿

单位：湖南医科大学湘雅医院神经外科(410008)

关键词：放射；脑水肿；β-七叶皂甙钠；甘露醇

　　【摘要】　目的　比较β-七叶皂甙钠和甘露醇及地塞米松治疗放射性脑水肿的疗效。方法　49例经头颅CT或(和)MRI证实的放射性脑水肿随机分为甘露醇对照组［11例，1g/(kg.d)］、地塞米松对照组(11例，20mg/d)、单纯β-七叶皂甙钠治疗组(14例)和β-七叶皂甙钠并用甘露醇组(13例)。后2组均采用β-七叶皂甙钠20mg溶于250mL生理盐水中静滴。结果　单纯β-七叶皂甙钠治疗组有效比例为13/14，2个β-七叶皂甙钠治疗组总有效比例为26/27，明显高于甘露醇组(7/11)和单纯地塞米松(8/11)组。结论　β-七叶皂甙钠治疗放射性脑水肿有效，且优于甘露醇和地塞米松，与甘露醇合用疗效更佳。

　　　A study of effect of β-aescine sodium and mannitol or dexamethasone on radiative brain edema.Chen Lihua, Liu Xuansheng, Ma Jiangrui, He Zhengwen, Qin Tiansen, Can Meihong. Department of Neurosurgery, Xiangya Hospital, Hunan Medical University, 141 Xiangya Road, Changsha. 410008. Tel:0731-4328306

　　【Abstracts】Objective 　To study the efficacy of β-aescine sodium, mannitol, dexamethasone on treatment of radiative brain edema.Methods　Forty-nine patients with radiative brain edema were randomly divided into four groups: fourteen patients were treated with β-aescine sodium 20 mg in 250 mL of 0.9% sodium chloride injection, iv drip, every day. Thirteen patients were treated with β-aescine 20 mg plus mannitol［1g/(kg.d)］. Eleven patients were treated with mannitol ［1g/(kg.d)］, and 11 patients with dexamethasone (20 mg/d).Results　The total efficacy rates(26/27) in β-aescine sodium groups was higher than that of groups of mannitol (7/11) and dexamethasone (8/11).Conclusions 　 β-aescine sodium has a good effect on radiative brain edema and more advantages than mannitol and dexamethasone. There is a better effect on radiative brain edema when it is used with mannitol.

　　【Key words】　Radiation 　Brain edema　 β-aescine sodium　Mannitol

　　随着γ-刀、X-刀及其他放射技术的推广应用，放射性脑水肿已屡见报道，但是传统的疗法疗效有限，有时甚至被迫开颅手术［1］，故寻找有效的药物治疗非常重要。我科1995年1月至1998年9月收治放射性脑水肿49例。本文对比观察β-七叶皂甙钠(β-aescine sodium)、甘露醇、地塞米松治疗放射性脑水肿的疗效，并对其作用机理及优缺点进行讨论。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料　本组男28例，女21例；年龄19～68岁，平均38.4岁。肿瘤类型：脑转移瘤14例(包括多发性转移瘤7)，胶质瘤17例(包括多发性3例)，髓母细胞瘤3例，松果体区肿瘤5例，脑膜瘤4例，听神经瘤4例、颅咽管瘤2例。肿瘤大小：肿瘤最大直径2.4～4.7cm，平均3.5cm。肿瘤部位：幕下9例，其中小脑蚓部3例，桥小脑角4例，小脑半球2例；幕上40例，其中额叶8例，颞叶及中颅窝10例，顶枕叶6例，丘脑基底节区6例，松果体区5例，鞍区2例，侧脑室及三脑室区3例。手术部分切除肿瘤后再行伽玛刀治疗21例，均经病理证实；余28例为单纯伽玛刀治疗，其定性诊断根据影像学判定。本组周边剂量15～28Gy,平均20.6Gy，中心剂量30～45Gy，平均38.9 Gy。

　　1.2　放射性脑水肿情况　本组伽玛刀治疗至出现脑水肿时间为23天至1年4个月，其中6个月以内发生放射性脑水肿31例。CT表现为以放射野为中心的大脑或小脑半球呈指状扩展的低密度区，CT值为15～19Hu,平均为17.6Hu。水肿很少累及脑灰质，与正常脑组织分界不清，无论是CT还是MRI，增强后扫描无强化，但少数放射灶有环状或不规则强化，为放射性脑坏死(7例)。MRI表现为T1W呈低或等低信号，T2W呈稍高或高信号区，边界不清，白质内大片指状水肿区。根据脑水肿范围将其分为轻、中、重三级。轻度水肿：水肿最大层面直径小于或等于3cm(后颅窝则为2 cm)；中度水肿：水肿最大层面直径大于3cm，但小于同侧半球宽径(小脑半球则小于小脑半球宽径)；重度水肿：水肿直径大于一侧半球宽径。

　　主要临床表现：①颅内压增高症状：出现头痛、恶心、呕吐等颅高压症状或原有症状加重23例；②神经功能损害症状：复视、视力障碍、偏瘫等症状进行性加重12例，行走不稳等共济运动障碍9例；③癫痫发作：5例。

　　1.3　病例分组及治疗方法　49例随机分为4组，每组轻、中、重脑水肿所占比例大致相同。甘露醇组：11例，每日静滴20%甘露醇1g/kg(体重日剂量)；地塞米松组：11例，每日静滴地塞米松15～30mg；β-七叶皂甙钠组：14例，每日静滴β-七叶皂甙钠20mg； β-七叶皂甙钠并用甘露醇组：13例，每天静滴β-七叶皂甙钠及甘露醇联合治疗，两药剂量与上两组相同。各组其余治疗一致，7天为一疗程，重者用7～10天。

　　1.4　观察指标

　　1.4.1　临床观察：每日观察头痛、恶心、呕吐等症状及视乳头水肿情况，19例用药后第3、7天腰穿测定颅内压。

　　1.4.2　CT或MRI检查：用药后第6～9天均复查CT或MRI，以明确脑水肿改善或消散情况，其中11例同时进行CT和MRI对比检查。

　　1.4.3　其他：观察用药后6小时的尿量及电解质变化，用药后第3、7天复查肝肾功能。

　　1.5　疗效判定标准

　　1.5.1　临床标准：显效：头痛、呕吐等颅高压症状在用药24小时后减轻，3～5日消失；颅内压(ICP)比用药前其增高部分(ICP-180mmHg)下降75%以上。有效：头痛、呕吐等颅高压症状在用药48小时后减轻，5～7日消失；ICP增高部分下降25%～74％。无效：用药7天后临床症状无缓解；ICP下降不明显或其增高部分下降在24%以下。

　　1.5.2　CT或MRI检查：显效：脑水肿范围比用药前减轻75%以上；有效：脑水肿范围比用药前减轻25%～74%；无效：脑水肿范围比用药前减轻24%以下。本组以影像学指标为主结合临床观察来确定其治疗效果，若两种指标判定结果不一致，以疗效较好者计算。为便于统计，把显效和有效合并为有效组，以计算各用药组的有效比例。

　　2　结果

　　2.1　甘露醇组　11例起初临床症状均好转，静滴30分钟后尿量增多，2例行颅内压测定，ICP仅在治疗4小时内降低，5例电解质检查有低钠低氯。5例于第3日已无效，2例需配合白蛋白治疗才有效，2例出现“反跳现象”，其中1例配合白蛋白和地塞米松三联抗脑水肿，症状才好转，1例因反复应用而发生肾功能减退。CT复查显效2例，有效5例，无效4例。有效比例为7/11。

　　2.2　地塞米松组　临床症状3例显效，4例有效，4例无效，需配合甘露醇联合治疗，1例因长期使用而出现胃出血。CT复查3例显效，5例有效，3例无效。有效比例为8/11。

　　2.3　β-七叶皂甙钠组　临床症状显效5例，有效7例，2例重度放射性脑水肿无效。10例ICP测定显效4例，有效5例，无效1例。CT复查显效5例，有效8例，无效1例。有效比例为13/14。

　　2.4　β-七叶皂甙钠并用甘露醇组　临床症状显效5例，有效7例，无效1例。7例经ICP测定显效3例，有效4例；无1例出现“反跳现象”。CT复查5例显效，8例有效。有效比例为13/13。

　　2.5　β-七叶皂甙钠组和β-七叶皂甙钠并用甘露醇治疗组　总有效比例为26/27，无1例发生水盐代谢失衡及肝、肾功能障碍，用药后亦无尿量增多现象。

　　3　讨论

　　目前关于放射性脑水肿发生的详细机制尚不清楚，防治也较困难，多数是由于靶病灶对放射线敏感、放射剂量过大，或因病灶偏大，其周围神经组织接受的放射剂量较大引起。少突胶质细胞和血管内皮细胞是参与放射损伤的主要细胞群，这两类细胞损伤的直接结果是神经纤维脱髓鞘和毛细血管通透性增加，导致血脑屏障通透性增加［2］。病理改变为从放射野向周围白质内扩展的血管源性脑水肿，组织间液增多，填充苍白的鞘膜纤维［3］。本组49例放射性脑水肿CT表现为大脑或小脑半球白质广泛而明显的低密度区，CT值为17.6Hu，水肿范围大，往往累及多个脑叶，常伴有脑室受压、中线结构移位等占位效应。

　　甘露醇在体内不能吸收，90%以上经肾脏排泄，大量或长期使用可导致水盐代谢失衡和急性肾功能损害［4］，且甘露醇只对已形成的脑水肿有治疗作用，无预防脑水肿的作用，本组甘露醇治疗放射性脑水肿有5例发生水盐代谢平衡失调，2例出现“反跳现象”，1例发生肾功能减退。Kaufmann用放射性同位素标记的甘露醇治疗冷冻伤脑水肿，以0.33 mg/kg(15 min滴完)间隔4小时1次，液体闪烁计数法测定脑组织、脑脊液、血浆和尿中甘露醇的含量，发现连用5个剂量后，出现一逆向渗透压梯度(脑组织∶血浆为2.69∶1)，单次用药脑水份含量减少，但在5次用药后脑水份含量反而增高3%［5］，这一实验结果可解释本组2例反复使用甘露醇后出现“反跳现象”。地塞米松为肾上腺皮质激素，具有促进膜结构的稳定性，调整血脑屏障功能与降低毛细血管通透性的作用，因此对放射性脑水肿这类以血管源性脑水肿为主的脑水肿疗效较好，临床已广泛应用于阻止脑水肿的形成和促进脑水肿的消散，本组地塞米松组对放射性脑水肿的有效比例为8/11。由于其分子结构上的9-α氟基使其抗炎作用比强的松增加30倍，而16-α甲基使其盐皮质功能减弱，1.2位双键使血清半衰期延长到5小时。因而其作用持续时间相对较长，很少有水盐代谢失衡的临床症状发生。但地塞米松的降颅压作用不如甘露醇明显，重度脑水肿常需与甘露醇合用，本组11例地塞米松组就有4例需与甘露醇配合治疗，才能减轻临床症状，且长期使用有发生消化道出血的可能，同时还有抑制人体内分泌活动和降低机体免疫力等副作用，本组就有1例因长期使用致胃出血。由于其严重的副作用，已引起临床医生的高度警惕，期望能有一种有效而副作用少的类激素药物代替。

　　β七叶皂甙钠的临床应用已有较多的报道［6，7］，但尚未见有应用于放射性脑水肿的研究报道［7，8］。β-七叶皂甙钠是含多酯键三萜皂甙的钠盐，具有糖皮质激素抗渗出、消肿胀以及对抗磷酸组织胺和缓激肽等炎性介质的作用，其作用为氢化可的松的7～8倍。其抗脑水肿作用机理是通过促进肾上腺皮质醇分泌，影响前列腺素代谢而发挥抗渗透作用。Susumo采用放射免疫法证实β-七叶皂甙钠能提高血浆内ACTH和皮质酮类的浓度［9］。血液中糖皮质激素增加将会抑制水肿及毛细血管扩张［8］。近年来的研究表明：β-七叶皂甙钠亦具有很强的稳定血管内皮细胞和清除自由基的作用［7］。由于其稳定细胞膜、恢复正常毛细血管通透性、清除自由基和改善微循环的作用，故可同时改善脑功能。β-七叶皂甙钠清除自由基的作用与其结构有关，分子结构上有一个酚羟基，这很可能是清除氧自由基的活性基团。维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，它清除自由基的作用途径是其结构中酚羟基上的氢被自由基夺取，β-七叶皂甙钠在结构上具有与维生素E同样的酚羟基，因而其清除氧自由基的作用可能与维生素E相似。

　　本研究中单纯β-七叶皂甙钠治疗组、β-七叶皂叶钠合用甘露醇治疗组的有效比例均明显高于甘露醇和地塞米松组，无1例发生盐代谢平衡紊乱和肝、肾功能损害。可见β-七叶皂甙钠治疗放射性脑水肿疗效优于甘露醇和地塞米松。β-七叶皂甙钠能有效地降低颅内压和消除脑水肿，作用持久而稳定，无明显的反跳作用，不引起水、电解质紊乱，可避免因大量应用激素所致副反应。对脑水肿和颅内高压引起的头痛、呕吐等临床症状亦有明显缓解作用。若与甘露醇合用，更能取得令人意想不到的效果。β-七叶皂甙钠降颅压作用缓慢，但由于其生物半衰期为30小时左右，因而作用持久，大部分以原形从胆汁排入肠道，只小部分从肾脏排出。其抗脑水肿作用不是通过脱水利尿实现，故无水盐代谢失调和肾功能损害等副作用，对长时间需降低颅内压或伴有肾功能损害者更为适用。与甘露醇配合使用可减少甘露醇的用量，同时克服了甘露醇使用中的“反跳”现象。β-七叶皂甙钠并用甘露醇组，其临床症状和脑水肿消散均有效，尽管本文分4组致每组例数较少，但其结果仍显示出β-七叶皂甙钠治疗放射性脑水肿的显著疗效。作者建议，放射性脑水肿不严重者单独使用β-七叶皂甙钠，中至重度放射性脑水肿与甘露醇联合应用，以增强其疗效［10］。

　　参考文献

　　1　方陆雄，漆松涛，欧阳辉，等.颅内肿瘤立体定向放射外科治疗后手术治疗14例临床分析.中国神经精神疾病杂志，1996，22(3)：136

　　2　Rubin P, Gash DM, Hansen JT, et al. Disruption of the blood-brain barrier as the primary effect of CNS irradiation, Radiother Oncol, 1994， 31(1):51

　　3　Adams RD. The Neuropathology of radiosurgery. Stereotact Funct Neurosurg, 1991， 57(1-2）：82

　　4　Oken DE. Renal and extrarenal considerations in high dose mannitol theraphy. Ren Fail, 1994;16(1)147

　　5　Kaufmann AM, Cardoso ER. Aggravation of vasogenic cerebral edema by multiple-dose mannitol. J Neurosurg, 1992, 77(4):584

　　6　吕恒顺.β-七叶皂甙钠及其临床应用.同济医科大学学报，1993,22(4)：218

　　7　郑　谦，张黛红.β-七叶皂甙钠与甘露醇合用治疗急性脑血管疾131例.中国医院药学杂志，1994,14(8)：352

　　8　刘金彪，张寿熙，吕坤章，等.七叶皂甙钠对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用.中华实验外科杂志，1997,14(3)：187

　　9　Hiai S, Yokoyama H, Oura H. Effect of escin of adreno-corticotropin and corticosterone levels in rat plasma. Chem Pharm Bull (Tokyo), 1981， 29(2):490

　　10　张丽新，吴建设，张　涛，等.娑罗子皂甙的药理研究.中国医院药学杂志，1987，7(8)：337

卢刚2

1.1        入脑条件
    血脑屏障（blood brain barrier）由介于血循环与脑实质间的软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包于壁外的胶质膜所组成，能阻挡病原生物和其他大分子物质由血循环进入脑组织和脑室。
    抗癌药通过血脑屏障进入脑部肿瘤组织的能力取决于药物的分子量、脂溶性、离解状态、蛋白结合度及蛋白转换机理。通过能溶解于脂类、与血浆蛋白结合度低、在正常pH值时不解离、分子量小（小于500）的药物容易通过血脑屏障。血脑屏障上的P-糖蛋白具有ATP依赖性的药物外排泵的功能,能降低脑内药物的浓度。而一些亲脂性、分子量适宜的药物虽能透过血脑屏障，但易被血脑屏障上的P-糖蛋白等外排泵转运出来，致脑内有效药物浓度低且作用时间短。
注1：腺苷三磷酸结合盒转运蛋白（ATP-binding cassette transponer,ABC转运蛋白）超家族是一组跨膜蛋白，具有ATP结合区域的单向底物转运泵，以主动转运方式完成多种分子的跨膜转运。P-gp是一种ATP依耐性跨膜转运蛋白,是ABC转运蛋白超家族成员之一,具有ABC全转运蛋白结构。
注2：脂溶性物质的分子中通常带有较长的碳链（6个碳原子以上）或者不含极性基团（羧基、羟基、羰基、羟甲基、氨基、磺酸基等）；引入小分子脂溶性基团如甲基、甲氧基、酰胺基、卤素、硝基、芳环基、醚基、脂基等可以增加脂溶性。
1.2        化疗药物
    传统的化疗药物如亚硝脲类（卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀等）、替加氟、阿糖胞苷、足叶乙甙（VP-16）、替尼泊苷（VM-26）、环磷酰胺、阿霉素、顺铂、拓扑替康（Topotecan）、替莫唑胺（temozolomide）等均可透过血脑屏障。
吉西他滨、培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨等化疗药物难以入脑。

卢刚2

多视角话非小细胞肺癌多发脑转移治疗
薛兴阳
         非小细胞肺癌（NSCLC）是目前脑转移发生率最高的恶性肿瘤之一，其中多发病灶脑转移（＞3个）占70%。相对于NSCLC单发或少发脑转移，多发脑转移的患者往往预后更差。目前标准治疗方案全脑放疗（WBRT）虽可使60%~80%患者的中枢神经系统症状和功能得以缓解与改善，但治疗后患者的中位生存期也只有3~6个月，多数患者最终死于脑转移灶的进展。本文结合目前临床研究进展，提出多发脑转移治疗方案中值得重视的一些问题，以期为临床治疗提供参考。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳


       WBRT及其与全身治疗的联合身手不凡


       WBRT不同剂量分割疗效相同


       目前最常用的剂量分割方式为30 Gy/10次/2周，而患者在接受WBRT后多需4周时间才能达到神经系统症状的明显缓解，因此理论上，如患者在诊断NSCLC脑转移后6周内死亡则不能从WBRT中受益，此类患者行最佳对症支持治疗或激素治疗就已足够。


      上世纪80~90年代大量针对WBRT治疗肿瘤脑转移的剂量分割研究皆显示，WBRT不同分割方案间的疗效相近；同样最近分析也显示，对于NSCLC多发脑转移，30 Gy/10次、40 Gy/20次及45 Gy/15次3种WBRT分割方案之间的疗效无明显差异，提高总的放疗剂量不仅未提高疗效，反而增加了治疗时间、费用和潜在的并发症。


       WBRT联合化疗最好采用序贯方式


       传统观点认为除少数对化疗敏感的肿瘤外，单用化疗对大多数肿瘤脑转移的疗效都极为有限，因此临床上多以化疗联合WBRT的方式治疗多发脑转移瘤。研究显示NSCLC一线化疗药物同步WBRT，不仅未提高疗效反而可能加重神经系统毒性。对于初治的多发脑转移NSCLC患者，往往是先行WBRT控制颅内病灶再行全身化疗。文献报道其疗后的中位生存期为7个月，1年生存率为23%。但目前有研究提示对于没有或是轻度神经系统症状的患者，一线化疗后或颅内病灶进展后再行WBRT也是一种可供选择的治疗方案。回顾性研究显示，临床医师为初治NSCLC多发脑转移患者选择治疗方案时，多依据患者是否有明显的神经系统症状，有症状者更多采用先行WBRT再行化疗，先行一线含铂方案化疗和先行WBRT患者的颅内缓解率、中位PFS及中位OS皆无统计学差异。


       研究显示，多靶点抗代谢药物培美曲塞对脑转移灶亦有一定的疗效。培美曲塞+顺铂6个疗程后序贯WBRT一线治疗肺腺癌多发脑转移的颅内缓解率为41.9%，中位PFS为4个月，中位OS为7.4个月，颅内缓解率似乎较其他一线化疗药物更有优势。二线或三线培美曲塞化疗联合放疗治疗NSCLC多发脑转移的颅内控制率为82%，单药颅内控制率为63%，既往放疗后脑转移灶进展患者的单药颅内控制率为68%。


       文献报道替莫唑胺单药治疗NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为24%，而其与WBRT有无协同效应目前还存在争议，总的来说，倾向于联合治疗可提高颅内缓解率但并不提高总生存。此外，替莫唑胺联合其他化疗药物序贯WBRT并不能提高疗效，同时毒性反应更明显。


       WBRT联合EGFR-TKI疗效较好


       EGFR-TKI在EGFR突变的NSCLC患者中有效率高达60%~80%。EGFR-TKI分子量较小并可通过血脑屏障，理论上可对颅内转移病灶起效。初治无脑转移的EGFR突变晚期NSCLC在接受EGFR-TKI治疗后，其1年、2年及总的脑转移的发生率分别为6%、13%及25%，明显低于该类患者化疗后近40%的脑转移发生率。前瞻性临床研究显示吉非替尼单药对非选择性NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为10%，颅内控制率为27%；对具有临床优势因素（亚裔、非吸烟、腺癌）的初治无神经系统症状的NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为73.9%，中位PFS为7.1个月，中位OS为18.8个月。


       考虑到肿瘤病灶的异质性，颅内、外病灶可能在EGFR-TKI的治疗过程中出现不同反应，单独的脑转移灶进展并不能预示其对颅外其他病灶治疗无效。回顾性研究显示：EGFR-TKI治疗获益（疗效达CR/PR/SD并持续6个月以上）的NSCLC患者，如单是脑转移灶进展导致治疗失败，可行WBRT或SRS后继续服用EGFR-TKI治疗，其颅内缓解率及颅内控制率分别为41%和76%，颅外中位PFS为171天，中位OS为403天，联合治疗并未加重患者神经系统的早期及晚期放疗毒性。


        立体定向放射手术及大分割立体定向放疗亦有用武之地


        立体定向放射手术（SRS）及大分割立体定向放疗（HFSRT）主要应运用于单发或是少发的脑转移肿瘤患者，其中SRS是目前转移灶≤3个、单个转移灶最大径≤3 cm的脑转移肿瘤的标准治疗方式之一，而HFSRT多作为SRS的一种替代方案应用于不能耐受SRS或是肿瘤位置不适于行SRS的患者。


        SRS治疗多发脑转移似乎较WBRT更有优势  相对于WBRT，SRS的肿瘤局部控制率更高、神经系统症状缓解更快、治疗疗程更短并可重复操作，对化疗疗程的影响较小。Seong等回顾性分析了多发性脑转移NSCLC患者接受SRS或WBRT治疗的疗效，其中SRS组患者平均脑转移数目为5.9个，转移灶平均最大径为2.21cm，其结果显示SRS组患者的生存获益更大（中位OS为32周 vs. 24周；半年生存率为64.3% vs. 42.1%；1年生存率为7.7% vs. 10.5%，P=0.04），同时SRS组患者的生活质量恢复也更明显。Kim等报道的回顾性研究也显示，对于没有神经系统症状的初治多发脑转移肺腺癌患者，SRS后序贯化疗较WBRT后序贯化疗或单用化疗生存获益更大（中位生存期：29.3 个月 vs. 17.7个月，P=0.01；29.3个月vs. 14.6个月，P=0.04）。综合上述研究结果，SRS治疗NSCLC多发脑转移似乎较WBRT更有优势，但需注意目前尚无大样本Ⅲ期临床研究来验证这种优势，同时以上研究纳入SRS组的患者其一般情况皆较好（KPS评分≥70分）、转移灶的最大径也较小。此外在NSCLC多发脑转移行SRS时，应特别注意靶区周围正常脑组织的受量，以避免严重神经系统放射并发症的发生。


       WBRT同步HFSRT较单纯WBRT似无明显优势  目前WBRT同步病灶局部HFSRT推量治疗NSCLC多发脑转移的疗效数据报道较少，从华西医院肿瘤中心的研究数据来看，其颅内缓解率为50%，中位无PFS为3个月，中位OS为6个月，对比单纯的WBRT治疗似乎优势不明显。对于SRS及HFSRT的放疗剂量及分割方案目前并不统一，临床医师往往依据病灶大小、位置及患者的体能状态来加以选择。目前有研究提示脑转移瘤的α/β值设置为12 Gy，同时应用LQC模型换算大分割放疗的等效剂量将更为合理，脑转移肿瘤行SRS/HFSRT的BED12≥40 Gy时，其疗后12个月的局部控制率可达到70%以上。


       放射性中枢神经系统损伤值得关注


       NSCLC脑转移患者出现中枢神经系统毒性反应与多种因素相关，包括肿瘤本身或其所致的副瘤综合征、外科手术、放疗、化疗、抗惊厥药物及激素等，这加大了临床上准确判断放射性中枢神经系统损伤的难度。脑放疗后出现的放射并发症包括急性、亚急性及晚期反应，其中晚期放射并发症多呈进行性发展且不可逆，因此也是临床医师关注的重点。


       中枢神经系统的晚期损伤主要涉及到多种细胞内及细胞间的交互反应（特别是少突胶质细胞），同时依赖于海马区的高级认知功能如学习、记忆及空间信息加工等更易受到放疗的影响，动物实验显示2 Gy的放疗剂量即可造成海马区增殖细胞的损伤。目前已有研究通过IMRT技术避开海马区施行WBRT，期望能降低中枢神经系统的晚期并发症发生率，但尚无明确结论。EORTC22952-26001研究显示，对于1~3个脑转移灶的患者（53%为NSCLC），在转移灶手术或SRS后序贯WBRT，其≥3级（SOMA分级）的晚期放射损伤发生率在10%~30%。Chang等报道的随机对照临床研究显示，1~3个脑转移灶患者（50%为NSCLC）在SRS后加用WBRT可能会增加患者的晚期放射并发症，联合治疗组在放疗完成4月后的神经系统量表检测即发现其高级神经系统功能明显下降。虽然对于NSCLC多发脑转移患者在初始设计放疗方案时较少考虑WBRT联合SRS/HFSRT，但对于初次SRS/HFSRT失败的患者，往往会换用WBRT进行补救，这种情况下就需对放疗可能导致患者的晚期神经系统损伤加以仔细评估。


       结语


       NSCLC多发脑转移临床研究相对较少，可供选择的治疗方式包括：WBRT、SRS/HFSRT、化疗及EGFR-TKI。


       WBRT仍是标准的治疗方案，但近2/3 的ECOG PS ＞2分的患者不能从中获益，此类患者行最佳对症支持治疗或激素治疗已足够；提高WBRT的放疗总量并不能提高疗效，目前其标准的分割方案仍是30 Gy/10 f或37.5 Gy/15 f；WBRT与化疗的联合最好采用序贯方式，同步应用不仅不能提高疗效反而会增加毒副作用；初治患者如神经系统症状明显可先行WBRT再序贯化疗，如无明显神经系统症状则可在一线化疗结束后或脑转移灶进展后再行WBRT；EGFR-TKI对于EGFR突变的NSCLC多发脑转移疗效较好，如神经系统症状不明显可先行EGFR-TKI治疗，因其与WBRT联合毒副作用较小，患者神经系统症状明显时也可考虑两者同步应用；WBRT联合SRS/HFSRT治疗NSCLC多发脑转移报道很少，从华西医院肿瘤中心的数据来看似乎较单行WBRT优势不明显。

卢刚2

商品名称：易倍申 盐酸美金刚片 28片类别： 中西药品 > 神经系统 > 痴呆

通用名：盐酸美金刚片

批准文号：注册证号H20060272有效期：

功能主治：易倍申治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。

用法用量：本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。 成人：每日最大剂量20mg。为了减少副作用的发生，在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日两次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg（每次一片，每日两次）。 美金刚片剂可空腹服用，也可随食物同服。

副 作 用：本品的不良事件总发生率与安慰剂水平相当，且所发生的不良事件通常为轻中度。本品的常见不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应（发生率为0.1-1%）有焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加。根据自发报告，有癫痫发作的报告，多发生在有惊厥病史的患者。