母亲肺鳞癌脑转移脑部三次伽马刀【共八个病灶】特罗凯第六年

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替莫唑胺 temozolomide 药物别名： Temodar
本品有4种规格，分别为每粒胶囊含替莫唑胺5，20，100或250mg，药用墨水印记，印记颜色依次为绿色、棕色、蓝色和黑色。琥珀色玻璃瓶装，各规格均有5粒和20粒装两种包装。
　　替莫唑胺用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤，于1999年8月11日通过FDA批准，在美国上市。
替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］。人们认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化(甲基化)作用，烷基化主要发生在鸟嘌呤的O6和N7位。
口服给药后，本品快速而完全地吸收；血浆药物浓度于1 h内达峰。食物可减少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期为1.8h，在治疗剂量范围内呈线性动力学。平均表观分布容积为0.4 L.k-1。与人血浆蛋白微弱结合，平均结合百分数为15%。
本品主要的不良反应包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应。恶心、呕吐、头痛和倦怠的发生频率最高。这些不良反应通常为NCI通用毒性标准(NCI common toxicity criteria，CTC)1或2级(轻至中度)，且为自限性，用止吐药即可控制恶心和呕吐。重度恶心和呕吐(CTC3或4级)的发病率分别为10%和6%。
骨髓抑制(血小板减少症和中性粒细胞减少症)为剂量限制性不良反应。通常在治疗的第1个周期发生，不累积。女性患者4级中性粒细胞减少症(ANC＜500个细胞/L)和4级血小板减少症(＜2万个细胞/L)发生率比男性患者高(12%比5%和9%比3%)；70岁以上患者4级血小板减少症发生率比70岁以下患者高(9.5%比5.5%)，4级中性粒细胞减少症发生率相同(均为7%)。但就总体不良反应发生率而言，70岁及70岁以上患者的发生率并不更高。
丙戊酸可使替莫唑胺的清除率降低约5%。雷尼替丁不会改变替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同时给予地塞米松、普鲁氯哌嗪、苯妥英、卡马西平、奥丹亚龙、H2受体拮抗剂或苯巴比妥，对口服替莫唑胺未见影响。
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DCA、咖啡因、绿茶、替莫唑胺联合应用方案 （该方案不靠谱！请不要尝试！）
注意：本文非正规文献，仅供参考！
原始贴子连接：http://www.thedcasite.com/DCA_protocol/DCA_Tea_Protocol.html
咖啡因是一种黄嘌呤生物碱化合物，是一种中枢神经兴奋剂，能够暂时的驱走睡意并恢复精力。咖啡、茶及能量饮料（比如红牛）含有咖啡因成分。很多咖啡因的自然来源也含有多种其他的黄嘌呤生物碱，包括强心剂茶碱和可可碱以及其他物质例如单宁酸。
1至12杯绿茶可以增强DCA的药效。
注意：脑肿瘤患者，服用大量含咖啡因的饮料可能引发癫痫。
绿茶中的儿茶素主要有EC(Epicatechin), ECG(Epicatechin gallate), EGC(Epigallocatechin), C(catechin), GC(Gallocatechin)及EGCG(Epigallocatechin gallate)等。其中EGCG，化学名称为“表没食子儿茶素没食子酸酯”，是绿茶主要的活性和水溶性成分，也是儿茶素类六个单体中含量最高的组分，具有强抗氧化活性。
EGCG可以帮助DCA阻止脂肪代谢，
http://www.thedcasite.com/DCA_and_vanadium.html
并有研究发现EGCG对替莫唑胺有增敏作用，
http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/67/20/9809
辅助药物：
（1）白桦脂酸又名桦木酸，是五环三萜类化合物，英文名称为Betulinic acid，化学名为3β-hydroxy-lup-20(29)-ene-28-oic acid. 白桦脂酸有几种生物来源，如从蒲桃树叶、白桦树皮、酸枣仁中提取；也可以用白桦脂醇为原料通过化学合成得到。九十年代中期经研究发现白桦脂酸可以选择性地杀死人类黑色素瘤细胞而不杀伤健康细胞；白桦脂酸对HIV-1型感染有抑制作用，另外近期的研究表明白桦脂酸对脑瘤、神经外胚层瘤、白血病等恶性肿瘤细胞也有抑制作用。
（2）共轭亚油酸Conjugated linoleic acid，是亚油酸的同分异构体，是一系列在碳9、11或10、12位具有双键的亚油酸的位置和几何异构体，是普遍存在于人和动物体内的营养物质。
共轭亚油酸具有抗肿瘤、抗氧化、抗动脉粥样硬化、提高免疫力、提高骨骼密度、防治糖尿病等多种重要生理功能；而且还能降低动物和人体胆固醇以及甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇、还可以降低动物和人体脂肪、增加肌肉。
（3）维生素B1，500mg-2500mg/d。高剂量咖啡因的摄入会导致维生素B1的不足。
（4）钙、镁补充剂，高剂量咖啡因的摄入会导致钙、镁的不足。
（5）硫辛酸alpha lipoic acid是一种能消除加速老化与致病的自由基、类似维他命的物质，硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素,硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性,因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位,提供人体全面效能，是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂。
（6）柠檬汁
（7）辅酶Q10（coenzyme Q10）是一种脂溶性抗氧化剂，辅酶Q10是人类生命不可缺少的重要元素之一，能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力等功能，医学上广泛用于心血管系统疾病。
（8）吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol,13C)。十字花科蔬菜在酸性条件下的水解产物吲哚-3-甲醇在体内可被代谢为包括其二聚体3,3’-二吲哚甲烷在内的多种代谢产物。离体实验、动物实验和部分临床试验研究表明吲哚-3-甲醇具有抗肿瘤活性。

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黄如训教授：减轻脑水肿及降低颅内压的治疗
来源: 中国医学前沿系列培训—神经病学新进展   作者：黄如训
单位：中山大学附属第一医院神经科   
各种原因所致的脑水肿及颅内高压，在其病理进展过程中发生脑组织结构、生理、生化等一系列的改变，形成互相影响的复杂病理螺旋，而出现多种临床征象。通过药物的多种或不同作用机制，中断或逆转脑水肿及颅内高压恶性循环的某些环节，最终使颅内压降低，组织水肿消除，恢复脑功能。
各种疾病伴发的脑水肿其发生机制不尽相同，为能有选择地采用针对性强的治疗措施，就应充分理解各种药物的作用机理和其适应证，注意防止其副作用，才能达到预期目的。
1　脱水剂
当颅内高压接近平均动脉压，此时实际上颅内脑组织的血流灌注已等于零，病人濒临脑死亡，因此，用积极措施降低过高的颅内压，成为紧迫的治疗。目前，国外多主张以颅内压超过20 mmHg(270 mmH2O)作为须降低颅内压治疗的临界值。但还必需结合临床上脑水肿、颅内高压的症状和体征，选择是否应降低颅内压及用何种方法。用药物使水肿的脑组织脱水以降低颅内压，是治疗脑水肿的一项主要疗法，尤其是在脑疝前驱期或已发生脑疝时，脱水剂的使用常成为抢救的应急措施。
1.1　高渗脱水剂
使用高渗药物能提高血浆渗透压，使之高于脑组织，使血浆与脑之间存在渗透压梯度，水就逆渗透压梯度移动，从脑移向血浆，而使脑组织脱水、脑体积缩小、颅内压降低。此外，血浆渗透压增高及通过血管的反射机能抑制脉络丛的滤过和分泌功能使脑脊液产生减少，脑水肿减轻，颅内压显著下降。由于在血脑屏障已受损的病灶及其周围有渗透压活性物质的不断流入，不能形成促使水分子迁移所必需的渗透压差，故脱水仅发生于血脑屏障完整的脑组织。因此对于血管源性水肿，高渗脱水剂并不能使病变组织脱水。通常渗透压活性物质仅能缓慢通过血脑屏障，使血浆和脑之间的渗透压差可维持相当长的时间，故高渗脱水剂作用持续的时间取决于有效渗透压梯度能维持多久，即其作用时间同溶液渗透压高低及渗透压活性物质通过血脑屏障的时间有关。药物产生脱水作用的速度同溶液渗透压高低及输入速度密切相关，通常要求快速输入才能达到有效作用。随着高渗物质的输入，脑组织的渗透压也随着逐渐提高，当停止输入后一段时间，血桨渗透压就可能暂时低于脑组织，故水分子将逆转从血浆流向脑内，使其含水量再度增加，颅内压回升，出现所谓“反跳”现象。此种现象同渗透压活性物质通过血脑屏障的速度关系甚大，因此各种药物发生“反跳”的时间有差异。由于渗透压活性物质通过血脑屏障，最后达到平衡时间不同，故有药效持续作用时间的差别。此类药物主要对血脑屏障无损的脑组织起作用．所以用于治疗血脑屏障完整的脑水肿较合理，且只宜作为脑水肿、颅内高压症的临时治疗，或用于治疗和预防脑疝。再之，脑组织可通过渗透压适应机制来适应血浆的高渗压，而使药效下降或甚至消失，故不宜长期应用。
1.1.1　甘露醇
甘露醇是临床上最常用的脱水剂。降颅压机制主要是通过血—脑和血—脑脊液间渗透压差而起作用。1 g甘露醇能带出12.5 ml的水分。20%的甘露醇一次给药125 ml可使血浆渗透压提高32.5 mOsm/L，给药250 ml可提高血浆渗透压65 mOsm/L。有人认为，当血浆渗透压超过330 mOsm/L时，就可因高渗透压而损害神经组织和肾功能，而超过375 mOsm/L时细胞代谢中断，出现高渗性昏迷、酸中毒甚至引起死亡。故应尽量减少用药次数和避免大剂量或超大剂量使用甘露醇，尤其是有糖尿病的患者。甘露醇是否存在“反跳现象与患者的脑血管通透性改变有关。血脑屏障破坏严重，通透性增高，甘露醇可以渗入脑组织而引起颅内压“反跳”，但通常较轻，而且甘露醇很少或不进入细胞内，所以无或只有轻度“反跳”作用。
用法：甘露醇的最低有效剂量每次为0.3～0.5 g/kg体重，而最佳有效剂量为每次1.0 g/kg体重。常用量为每次l～2 g／kg，多配成20%～25%浓度，剂量可视具体情况酌情增减，现临床每次用125～250 ml，静脉注射或快速滴注(30～40 min滴完），每4～8 h重复应用一次。甘露醇静脉用药后10～20 min开始起作用，2～3 h降颅压作用最强，可维持作用4～6 h。对颅内高压较轻或控制较好者，用药剂量宜减少，用药间隔时间应延长。有观察认为，一般情况下，甘露醇用半量(125 ml)，已可获得较好的脱水效果（有研究认为可达到250 ml的脱水效果），又可大大减少不良作用。但是，在严重颅内高压，甚至脑疝抢救时，须快速静脉注射甘露醇250 ml甚至500 ml，才能取得疗效。也有进行颈动脉缓慢注射（20～30 min）甘露醇每次0.2～0.3 g／kg，用于治疗心衰合并脑水肿或全身失水的严重脑水肿及颅高压者。
副作用：（1）甘露醇对肾脏的损害，主要是甘露醇在肾小管处产生微结晶导致肾小管上皮细胞肿胀、空泡形成，同时尿中溶液排泄增加，刺激致密斑产生强烈的肾小管－肾小球反馈，导致入球小动脉收缩，降低肾小球滤过率,引起肾损害；（2）甘露醇应用初期引起一过性血容量增加，加重心脏后负荷，严重者可引起心功能不全；（3）长期应用甘露醇后，血脑屏障破坏，可产生甘露醇抵抗，反而加重脑水肿；（4）甘露醇剂量过大也可发生惊厥。
1.1.2　甘油
甘油可能是通过提高血浆渗透压，从而将细胞间及组织间隙中的水分吸入血中，使组织发生脱水状态；当大量应用时，机体不能全部代谢，一部分由尿中排出，且由于它与水有高度亲和力，致使其脱水作用显得更强。它可进入脑内，易被细胞代谢成二氧化碳和水，用后无“反跳”之弊病。多用于慢性颅内压增高或不能手术切除的脑瘤患者，可持续用数月之久。
静脉注射通常以10％转化糖液或林格氏溶液配成10％甘油果糖或10％甘油溶液，剂量为每日每公斤休重0.8～1 g，静脉注射后10～20 min内颅内压力开始下降，降颅压率达75％以上，维持4～12 h以上，急性或重度脑水肿效果较好。
暂时副作用可有头痛、头晕、口渴、恶心、呕吐、腹胀、上腹不适、腹泻、血压轻度下降等，但不影响继续用药。静脉注射的浓度过高可引起溶血、血红蛋白尿、甚至急性肾功能衰竭。
1.1.3　高渗盐水
高渗盐水有良好的减轻脑水肿、降低颅内压的作用，而且疗效甚至优于甘露醇，持续时间更长。此外，高渗盐水在降低颅内压的同时不引起中心静脉压和血清渗透压的降低，而且还可以恒定地提高脑血流量。国外较多报告治疗脑水肿和顽固性颅高压，尤其是甘露醇疗效差或甘露醇引致急性肾功能衰竭的患者。
用法：目前应用高渗盐水的浓度、剂量、时间尚无统一规定。使用的浓度有7.5% 、10% 、23.4% 。较常应用的方法是7.5%（1.5～5 ml/kg）、10%（1.5～5 ml/kg）、23.4%（0.5～2 ml/kg）不等，每天2～4次，连续使用2～5 d。为了避免其副作用，目前多主张使用时间不宜过久。如无病情加重，可再改用甘露醇。
副作用：（1）全身性副作用主要有：①水电解质酸碱平衡紊乱，高渗盐水的使用可引起血浆渗透压升高，高钠血症和高氯性酸中毒，也有报道可引起低钾血症；②过快的输入高渗盐水，可使血容量大量扩增，易导致充血性心力衰竭；③大剂量静滴高渗盐水还可使血小板聚集能力下降，从而使凝血酶原时间和部分活化凝血活酶时间延长，易导致出血；（2）神经系统副作用：①输入高渗盐水使血钠浓度上升过快，可引起脑桥中央髓鞘溶解、癫痫及昏迷等；②颅内压的反跳：有报道在使用高渗盐水治疗脑水肿、颅内高压的过程中可能出现颅内压的反跳，特别是在其快速输注后或停止持续性静脉输注后。
注意事项：（1）在使用高渗盐水时，监测血浆渗透压和血生化，每6～12 h测定一次，防止血渗透压超过320 mmol/L，血钠浓度控制在150～155 mmol/L以下，每天血钠浓度增加不超过10～20 mmol/L。（2）为了防止发生代谢性酸中毒，大剂量静滴高渗盐水时可以加入醋酸盐。（3）心、肾功能不全的病人要慎用，注意血压、心率、尿量、肾功能的变化。（4）深静脉置管，减少周围静脉炎和疼痛的发生。（5）高渗盐水不可长时间应用，最好静滴2～3 d后改为甘露醇；或与甘露醇交替使用，不但能减少高渗盐水可能的副作用，也能减轻或避免甘露醇的反跳作用。
1.1.4　血清白蛋白或浓缩血浆
血清白蛋白或浓缩血浆不同于甘露醇、甘油这些晶体类脱水剂，人血白蛋白或浓缩血浆属胶体类脱水剂，它通过提高血浆胶体渗透压而起脱水降颅压作用。这种提高血浆胶体渗透压的疗法，可较长时间保持良好的血流动力学及氧的运输，而且扩张血容量后，使抗利尿激素分泌减少而利尿。此外，尚可补充蛋白质，参与氨基酸代谢，产生能量。对血容量不足、低蛋白血症的脑水肿患者尤其适用。一般用20%～25%人血白蛋白50ml或浓缩血浆100～200 ml，每日静脉滴注1～2次。因其增加心脏负荷，有心功能不全者慎用。当血脑屏障广泛破坏时，白蛋白可渗出至毛细血管外而加剧脑水肿，必须加以注意。浓缩血浆的脱水机制、适应证和疗效似白蛋白，一般不单纯用作脱水剂。为防止心衰，静脉滴注白蛋白之后，可给予速尿20 ml静脉注射。主要作为辅助的脱水药，尤其适于脑水肿伴有低蛋白血症及小儿患者。
1.2　利尿剂
应用利尿剂治疗脑水肿的机制，主要是通过增加肾小球的滤过率，减少肾小管的再吸收和抑制肾小管的分泌，使排出尿量显著增加而造成整个机体的脱水，从而间接地使脑组织脱水，降低颅内压。实验研究显示常用的属于强利尿剂的利尿酸钠和速尿，还具有抑制钠进入正常和病变的脑皮质及脑脊液的作用，由此可减轻脑水肿的程度和降低脑脊液的生成率（降低40％～70％）。由于脑脊液分泌减少，脑室的脑脊液压力降低，于是降低颅内压又提高水肿组组与脑脊液之间压力梯度，有利于水肿液通过脑室壁进入脑脊液而消散。利尿剂的脱水功效不及高渗脱水剂，先决条件是肾机能良好和血压正常，对全身浮肿伴脑水肿者较适用。
1.2.1　利尿酸钠
强效利尿剂主要是抑制肾小管对钠、氯、钾的再吸收，产生利尿、脱水作用快而强。一般用量为每次0.5～l ml／kg，成人通常每次可用25～50 ml，加入5%～10 %葡萄糖溶液静脉注射，约每毫升含1 mg以减少刺激性。作用迅速，注射后15 min即可利尿，2 h作用达高峰，维持6～8 h，故每天一两次或经6～8 h重复应用，每日剂量可达100～150 mg。由于利尿作用强烈，对电解质影响大（排氯、钾），在使用中应观察电解质改变，酌情补氯化钾。适用于脑水肿伴心力衰竭者。
1.2.2　速尿
速尿（呋喃苯氨酸）：其作用机理与利尿酸钠相似，且较强增加肾小球滤过率。成人通常每次20～40 mg，每天两三次，肌肉或静脉注射。利尿作用快而短，在静脉注射后5 min利尿，1 h内发挥最大效能，维持2～4 h。有人用大剂量速尿250 mg溶于250 ml林格氏溶液中，于1 h内滴完，24 h后症状改善，作用持久且无“反跳”。为临床实践中较安全的药物。临床上常常将速尿与甘露醇或地塞米松联合应用，减轻脑水肿的效果比单用一种者更显著。速尿对脑水肿合并左心衰竭者尤为适用。
利尿酸钠和速尿的副作用，特别是大剂量快速使用时更易见，包括代谢紊乱（低血钠、低血钾、低血容量休克、代谢性碱中毒、高尿酸血症、高血糖症），急性听力减退（可逆性），胃肠道反应（恶心、呕吐、上腹痛、腹泻、出血、肝毒性、胰腺炎），皮疹，偶有血小板减少性紫癜、粒细胞减少和贫血等。
1.3　其他
1.3.1　七叶皂苷钠
七叶皂苷钠是从中药娑罗子成熟果实中提取出的一种三萜皂苷钠盐，用冻干法制成的静脉注射用粉针。七叶皂苷钠具有抗炎症、抗渗出、抗水肿以及抗氧自由基的神经保护等作用。在临床上，七叶皂苷钠被广泛应用于各种原因引起的脑水肿及伴发的脑神经功能障碍。
一般用量为20～30 mg加入葡萄糖液或生理盐水250～500 ml静脉滴注。其降低颅内压作用缓慢，其生物半衰其为30 h左右，作用持久，而且无水盐代谢失调和肾功能损害。
副作用：（1）过敏性皮疹：全身呈弥漫性潮红、肿胀，可见粟粒大密集成片的红色丘疹，一般停药后消失。（2）静脉炎：经局部热敷或土豆片敷后，肿胀消退。（3）肝肾脏功能损害：有极少数报道七叶皂苷钠引起肝功能损害，急性肾功能损害出现，经停药并对症治疗后恢复正常。
1.3.2.　醋氮酰胺（醋唑磺胺）
醋氮酰胺能抑制肾小管的碳酸酐酶，使碳酸形成减少，肾小管中氢和钠离子的交换率降低，大量水分随钠排出而起利尿作用。同时也抑制脉络丛的碳酸酐酶，使脑脊液分泌减少，从而降低颅内压。长期服用可产生低血钾、酸中毒，故须加服氯化钾和碳酸氢钠。肾功能不全、肾上腺皮质功能严重减退和肝昏迷者忌用。一般用量为0.25～0.5 g，每天口服两三次。
2　肾上腺皮质激素
临床和实验证实肾上腺皮质激素是目前预防和治疗脑水肿重要药物。在用药前后迸行脑血管造影、脑CT、脑MRI等的对比观察可见到水肿减轻，特别是血管源性脑水肿停止发展。临床疗效上显示脑水肿、颅内高压的症状和体征改善，大脑半球血流量增加，脑电图变化改善或复常。激素的主要作用是：减少脑毛细血管的通透性，增加肾血流量使肾小球过滤率增强，直接影响肾小管的再吸收，抑制垂体后叶分泌抗利尿激素等，从而防止或减轻脑水肿。
2.1　糖皮质素
临床上糖皮质素主要用于脑外伤后脑水肿、缺血缺氧性脑水肿、中毒性脑水肿、高原性脑水肿等具较好疗效，尤其是早期应用，疗效更佳。对各种炎症性脑水肿，如病毒性、细菌性感染，在应用强大抗病毒、抗生素同时，短期使用糖皮质素对减轻脑水肿具较好疗效。对脑肿瘤性脑水肿也具有较好减轻肿瘤周围脑水肿的作用。此外，临床上对过度失水、外伤疑有颅内血肿不宜用高渗或利尿剂脱水者，或有血压过低、休克所致脑血流灌注减少而用渗透性脱水剂出现脑水肿者，用糖皮质素较好。
在糖皮质素中以地塞米松和倍他米松的抗脑水肿作用最强，常为首选药物。通常使用的有：强的松5～10 mg口服，每天3次。静脉滴注：地塞米松静脉滴注10～20 mg／d。一般用药12～36 h起作用，4～5 d内达到最大效益，维持6～9 d或至病情明显好转为止。如病清严重可加大剂量（有达到60 mg／d），而取得良效。甲基强的松龙1000～500 mg／d。因此类药物无立刻降颅内压的作用，故不能用于紧急降颅内压之目的。
副作用：可导致或诱发消化道出血与溃疡（治疗中应同时给制酸药），上述剂量可引起白血病样反应（粒细胞升高），切勿误为感染。长期用药易产生皮质类固醉增多（Cushing）综合征、电解质紊乱水潴留（周围性水肿）、精神症状、肌萎缩、诱发感染、糖尿病等。尚可抑制抗体的产生。另一种少见并发症称为“类固醇依赖脑”，此类患者用药一定时间后，迅速减少剂量或突然停药可发生颅内高压现象，而需再增加药量和继之以更缓慢的速度减量。
2.2　醛固酮
近年来证实醛固酮具有抗脑水肿的作用，能使脑瘤患者和切除肾上腺动物的脑水肿减轻。醛固酮的拮抗剂―螺旋内酯（安体舒通）能缓解假脑瘤患者的颅内高压症状，降低水肿组织的水和钠离子含量。螺旋内酯还可间接通过抑制肾小管对钠离子的再吸收，导致钾、氢离子潴留而促进内源性醛固酮增多。故螺旋内酯是通过醛固酮起作用的。以外，尚有推测螺旋内酯可通过血脑屏障而积聚于脑组织中，起直接的中枢作用而使脑脊液生成率和压力显著降低。螺旋内酯通常剂量为口服20～40 mg，每天三四次。

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RTOG 0118：多发性脑转移的常规分割vs 常规分割联合thalidomide 的III期临床研究

Knisely JP, Berkey B, Chakravarti A, Yung AW, Curran WJ Jr, Robins HI, Movsas B, Brachman DG, Henderson RH, Mehta MP.
Department of Therapeutic Radiology, Yale University School of Medicine and Yale Cancer Center, New Haven, CT 06520-8040, USA. jonathan.knisely@yale.edu
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008, 71(1):79-86.

目的：探讨不适合手术切除或放射外科治疗的多发性脑转移的全脑放疗vs 全脑放疗联合thalidomide（反应停）的疗效对比研究。

患者和方法：患者标准，Zubrod一般状况评分0-1，MRI证实为多发性脑转移（>3个），大体积（>4 cm），或中脑转移，病理证实来自于颅外的原发病灶，期望生存期>8个月。患者随机分为2组，一组接受37.5Gy/15F， 另外一组接受全脑放疗，并在全脑放疗中和放疗后接受thalidomide（反应停）治疗。随机分组前分层采用RTOG RPA等级法以及是否计划在全脑放疗后接受化学治疗。观察终点包括总生存期，无进展生存期，神经认知进展时间，死亡原因，毒性反应和生活质量。该试验方案设计所包含的中期分析表明：该临床试验的中期分析时点的试验结果有支持使用thaldomide的显著证据的可能性比较低，因而根据预先设定的统计学原则结束该研究。

结果：试验拟订332例患者进入研究。在进入研究的183例患者中，93例患者随机进入全脑放疗组，90例患者随机进入全脑放疗+thalidomide组。两组患者的中位生存期均为3.9个月，未见新发的毒性反应，但是，thalidomide没有得到良好的耐受。48%的患者由于副作用中断服用thalidomide。

结论：多发性，大体积或者中脑转移的患者在全脑放疗时使用thalidomide没有提供生存益处，大约50%患者由于副反应而中断使用thalidomide。

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RTOG 9508 III期随机对照试验结果：全脑放疗和（或）立体定向放射外科递量治疗1-3个脑转移灶

Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE, Gaspar LE, Schell MC, Werner-Wasik M, Demas W, Ryu J, Bahary JP, Souhami L, Rotman M, Mehta MP, Curran WJ Jr.
Department of Neurosurgery, Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA 19107, USA. david.andrews@jefferson.edu
Lancet. 2004, 363(9422):1665-1672.
背景：在发生全身转移的患者中有40%发生脑转移。本研究目的在于评价一项由RTOG领导的多中心随机研究以探讨立体定向放射外科递量是否有益  

方法：1-3个新诊断的脑转移患者随机分组为全脑放疗组和全脑放疗结合立体定向放射外科递量组。患者根据颅外疾病的状态和脑转移个数进行分层。研究主要目的是生存期，次要研究目的是肿瘤缓解率，局部控制率，总体颅内复发率，死亡原因，一般状况评估。

结果：从1996年1月-2001年6月，来自55个RTOG研究中心的333位患者进入研究，167例患者行全脑放疗结合立体定向放射外科治疗，164位患者接受单纯全脑放疗。单因素分析表明全脑放疗结合立体定向放射外科治疗能够提高单个脑转移患者有生存期（中位生存期6.5 个月 vs 4.9 个月，P=0.393）。在6个月的随访期内，与接受单纯全脑放疗的患者相比，接受立体定向放射外科的患者更可能拥有稳定或提高的KPS评分 (43% vs 27%, respectively; P=0.03)。多因素分析表明：RPA I级(p<0.0001)或者有利病史状态(P=0.0121)患者生存期得到提高。

结论：全脑放疗结合立体定向递量治疗提高所有患者的功能性自主性以及单个不可切除脑转移患者的生存期。全脑放疗结合立体定向放射治疗应当作为具有单个不可切除脑转移患者的标准治疗方法，而对于2-3个脑转移患者也是推荐方法。

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RTOG 90-05方案的初步报告：既往接受过照射的复发性原发性和转移性脑肿瘤的放射外科治疗

Shaw E, Scott C, Souhami L, Dinapoli R, Bahary JP, Kline R, Wharam M, Schultz C, Davey P, Loeffler J, Del Rowe J, Marks L, Fisher B, Shin K.
Division of Radiation Oncology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA.

目的：探讨单次放射外科照射既往接受过照射的原发性或转移性肿瘤复发灶的最大急性耐受剂量。

方法和材料：在1990年8月至1993年9月间，102例可分析的患者进入RTOG 9005研究方案，38例为原发灶放疗后复发（中位剂量60Gy），64例为转移灶复发（中位剂量30Gy），最大直径不超过40 mm。参照RTOG CNS标准，最大不可耐受毒性的定义为：在接受放射外科治疗的3个月内，在每一个治疗组内出现超过20%的不可逆转的III级，任何IV级，V级中枢神经系统毒性。

结果：根据复发病灶的最大直径，所有的患者进入3个治疗研究组。每个研究组有12-22例患者。根据剂量水平：研究组1，≤ 20mm，18Gy；研究组2，21-30mm，15Gy；研究组3，31-40mm，12Gy。后来，根据剂量递增：研究组4，≤ 20mm，21Gy；研究组5，21-30mm，18Gy；研究组6，31-40mm，15Gy。继发于脑水肿的不可接受的急性毒性反应的发生率在研究组1，2，3中分别为0%，7%和5%，在研究组4，5，6中没有患者出现上述反应。多因素分析表明：肿瘤体积超过8300 mm3以及最大剂量/处方剂量≥2（Maximum dose to prescription dose, MD/PD)于不可接受的毒性反应显著相关。 在15例肿瘤体积超过8300 mm3以及最大剂量/处方剂量≥2的患者中，接受单中心照射的4例患者中，有2例患者，在接受多个中心照射的11例患者中，有1例患者出现不可接受的毒性反应。后来有6%等患者因为放射性脑坏死接受了神经外科手术治疗。

结论：我们发现，根据研究方案所给予的处方剂量，在既往曾接受过放射治疗的复发性原发性或脑转移病灶（最大直径不超过40mm）中，有0%-7%等患者出现可接受的毒性反应。

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RTOG 9005研究最终报告：曾接受过放疗的原发脑肿瘤或转移瘤复发的单次最大剂量放射外科治疗

Shaw E, Scott C, Souhami L, Dinapoli R, Kline R, Loeffler J, Farnan N.
Department of Radiation Oncology, Wake Forest University School of Medicine, Winston Salem, NC 27157-1030, USA. eshaw@wfubmc.edu
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 May 1;47(2):269-71.

目的：确定既往曾接受过放射治疗的原发或转移性脑肿瘤的复发患者接受放射外科时的最大单次耐受剂量

方法和材料：入组患者为大脑或小脑（非脑干）的孤立性肿瘤，最大径小于40 mm。初始剂量：最大直径<20mm的肿瘤为18Gy，21mm-30mm者为15Gy，31-40mm者为 12Gy。处方剂量以50%-90%等剂量曲线覆盖靶区。剂量以3Gy为梯度递增，并保证使接受放射外科3个月内的不可逆的3级（严重）、4级（威胁生命）或5级（致命）RTOG中枢神经系统毒性小于发生率20%，这种毒性是不可接受的。长期神经毒性也进行了评估。

结果：1990-1994年间，156名可分析的病人进入该研究，36%为原发肿瘤复发（初始中位剂量60Gy），64%为脑转移瘤复发（初始中位剂量30Gy）。最大径<=20mm，21-30mm，31-40mm的肿瘤患者的最大耐受剂量分别为24Gy,18Gy和15Gy。然而，对于最大直径<20mm的治疗组，研究人员因担心过度的毒性，没有将剂量提高到27Gy以确定最大耐受量。多因素分析显示，肿瘤最大直径是3，4，5级神经毒性危险性显著增加的相关因素。21-40mm的肿瘤的3-5级神经毒性的发生概率是<20mm肿瘤患者的7.3-16倍。与3-5级神经毒性密切相关的其他因素是肿瘤剂量和KPS评分。放射外科治疗后6，12，18，24个月后的放射性坏死的累及发生率分别为5%，8%，9%，11%。48%的病人放射外科靶区内的肿瘤进展。多因素分析显示，两个因素与局部进展的风险性增加有关，也就是与靶区内肿瘤的进展有关。同脑转移瘤相比，脑部原发肿瘤患者的局部进展风险高2.8倍。于伽玛刀相比，加速器治疗的局部进展的风险高出2.84倍。值得注意的是： 伽玛刀刀治疗患者中有61%为原发肿瘤复发，而直线加速器约为30%。  

结论：该研究中接受放射外科治疗的患者的单次最大耐受剂量对最大直径<=20mm，21-30 mm和31-40mm分别为：24Gy、18Gy和15Gy。较大体积肿瘤的患者更可能出现不可接受的中枢神经系统毒性。局部控制与肿瘤复发类型和治疗设备显著相关。

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RTOG（Radiation Therapy Oncology Group&reg;，RTOG&reg;)简介

40年来，RTOG（Radiation Therapy Oncology Group&reg;，RTOG&reg;)已经成为一个致力于提高癌症患者生存期和改善生存质量的组织者和领导者。RTOG总部位于费城，是美国放射学院（American College of Radiology，ACR）的重要临床研究成员之一，RTOG是一个多学科，国际临床合作组织，主要由美国国家癌症研究所提供资金。

      RTOG于1968年由Thomas Jefferson大学的Dr. Simon Kramer发起成立，旨在成立一个国家临床合作组织，目的在于实施放射治疗研究和对临床研究合作。从1971年开始，美国国家癌症研究所开始资助RTOG，到1981年开始，该组织的总部，统计和数据管理部门固定于ACR(美国放射学院）的费城办公室。
从1968年起RTOG发起第一个临床随机试验研究，评价同期加入methotrexate对于头颈部鳞状细胞癌放射治疗疗效，自此起该组织已经得到的极大的发展。该研究联合放射治疗，化学药物methotrexate，联合外科治疗晚期头颈部肿瘤，被认为是多学科临床努力的里程碑。该研究吸收了超过700位患者，形成了头颈部肿瘤临床研究领域重要的基础。

    自从成立以来，研究组已经发起了460个研究方案，积累的大约9 000例患者的研究资料，出版了800篇关于研究方案的相关文献。RTOG为来自美国，加拿大和国际合作中心的临床研究人员提供了宝贵的基础性研究以寻找更有效的针对癌症治疗的治疗手段。

RTOG仍然是多中心研究组织的领导者，该组织对新型的放射治疗方法进行系统性的验证，寻求整合转化性研究，提高患者生活质量，并寻求进一步研究。RTOG同时也是一个对放射治疗和新的抗癌手段进行最佳整合的评价组织，而且已经完成和实施了大量的改变习惯或范式的临床试验（practice- and paradigm-changing trials）。RTOG正在进行40项研究研究，这些研究所包括的范围为RTOG所致力研究的主要疾病部位：中枢神经系统，头颈部，肺，胃肠道（食管、胃、胰腺、肛管和直肠），生殖泌尿系统（膀胱和前列腺），乳腺和宫颈。

RTOG是一个有活力的多学科组织，成员包括由超过300位在学术和社会医学设施中的领导者，这些人员来自美国，加拿大和国际组织，90%以上为国立癌症研究院所指定癌症中心。参加者包括内科肿瘤学家，外科肿瘤学家，病理学家和实验科学家和放射肿瘤学家。所有的研究努力致力于转化性研究，目的在于提高癌症患者的生存期和生活质量。

      RTOG使命

ü         通过实施高质量的临床研究以提高患者的生存期和提高生活质量。

ü         评价新的放射治疗实现模式，包括立体定向放射治疗，近距离治疗，三维适形放射治疗，调强放射治疗。

ü         验证新的系统性治疗手段，包括联合放射治疗、化学治疗药物、激素类，生物制剂以及新的细胞稳定剂，细胞毒性药物以及靶向治疗手段。

ü         运用转化性研究手段以确认对于现有治疗手段的高危患者亚组群，并且为这些患者寻找新的治疗手段。

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脑转移瘤放疗技术操作规范

1.颅外各个系统恶性肿瘤的颅内转移瘤。
2.颅外各个系统恶性肿瘤的囊性或囊实混合性脑转移瘤，不宜手术或拒绝手术。
3.全身情况良好，无明显颅压增高症状与体征，或经药物，或手术获得一定程度的控制。

【禁忌证】
1.位于或临近脑积液循环通道的转移瘤，已导致脑室明显扩大，脑积液循环受阻导至顽固性颅内压增高，药物无法控制，而又未行脑室腹腔分流术。
2.严重心、肝、肾功能不全。
3.患者一般情况差、恶病质。
4.骨髓抑制，药物治疗无法改善。

【操作方法及程序】
1.颅内单发转移瘤，原发灶不明者，如条件允许应首选手术切除，或立体定向活检，以便明确病理诊断，有助查找原发灶及制定全程治疗计划。除对放射线抗拒的肿瘤外，原则上应做术后全颅脑放疗，DT40～45Gy，常规分割。
2.已有明确病理诊断的脑转移瘤，颅内转移病灶≤4个，局灶压迫症状较重，可先行立体定向放疗后再行全脑放疗，或全脑放疗后，肿瘤局部采用立体定向放疗技术追加剂量（详见立体定向放疗操作规范）。颅内转移病灶≥5个，可行全脑放疗，照射剂量：DT40～45Gy，常规分割。患者一般情况较差的，为了缩短疗程时间，也可采用分割剂量3Gy，每周5次，共10次，总剂量30Gy。
3.恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、高分化腺癌等对射线不敏感的肿瘤，颅内单发转移灶，可采用手术切除或立体定向放疗。如条件不允许可行肿瘤局部照射，DT60～66Gy为宜，常规分割。
4.为确保放疗的准确性，病人接受放疗时的体位要尽量舒适，便于头颅固定有良好的治疗重复性。不合作的病人要在安静合作的情况下进行治疗。
5.放射源要采用高能X线或60Co机的γ线；靶区确定：全脑放疗者，照射野要扩至骨板外1～ 2cm，颅底线下0.5～1cm。肿瘤局部照射野，应以近期颅脑CT或MRI所显示的肿瘤边缘外放0.5～1cm。立体定向放射治疗靶区及剂量，详见相关操作规范。

【注意事项】
1.对于因脑水肿导至颅内压增高症状明显的患者，均应在放疗开始前使用地塞米松等皮质醇类药物，或脱水药物，如口服利尿药或静脉点滴甘露醇类药物，使症状缓解后开始放疗。
2.注意症状好转后，开始激素逐渐减量，以避免出现激素危象。
3.对有症状必须使用地塞米松的糖尿病、高血压、青光眼、胃溃疡的脑水肿患者在监测血压、血糖、调整降压，降糖药量，或加用抗青光眼药物，使用胃黏膜保护剂的前提下，也可适量应用。此外配合利尿剂、脱水剂使用。
4.注意定期监测电解质，以防电解质失衡、紊乱。
5.长期使用激素其副作用可为：易感染、失眠、库欣综合征、溃疡病和骨质疏松等。