为母添寿，坚持到底！母肺腺癌，骨转，脑转，靶向轮换，拼搏第一个5年！

猫有九条命

2017年 8月27日
妈妈目前用药  早饭后两小时
9291  剂量100毫克
晚饭后两小时  184  剂量45毫克
体感不错
有点小水肿 ，到时候看是否上呋塞米连螺内酯
平时米饭一般，喜欢吃菜
夜宵吃点比较多些，已经养成习惯了，总体来说还不错吧，加油美女

912

猫有九条命 发表于 2016-6-9 21:31
新一代的靶向药虽然解决了人们的燃眉之急，但是耐药这一鬼魅仍然如影随形，随着时间的推移，试验929一 ...

pd-1是不是对所有肺癌都有用？还是只对一部分人有用？

猫有九条命

912 发表于 2017-8-30 18:35
pd-1是不是对所有肺癌都有用？还是只对一部分人有用？

一少数部分人有效，用之前先测表达。

猫有九条命

非小细胞肺癌中HGF/c-Met信号通路与EGFR-TKI获得性耐药的关系

近年来，分子靶向治疗的快速发展，对于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗有着革命性意义，随着表皮生长因子受体(EGFR)、间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)等靶点的研究深入，分子靶向治疗逐渐跻身一线治疗行列。其中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在晚期NSCLC治疗中有着良好的临床疗效，然而获得性耐药的产生限制了靶向药物的应用。在EGFR-TKI产生获得性耐药的众多机制中，肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)/c-Met信号通路的异常激活发挥了重要作用。HGF具有很强的促细胞分裂、诱导上皮细胞迁移、侵袭，诱导血管生成的作用[1]，原癌基因c-Met介导其生物活性。近年来，对于该通路的研究及靶向药物的研发成了新的热点。

1　EGFR-TKI获得性耐药

EGFR为一种跨膜蛋白，广泛分布在各种上皮细胞的细胞膜上，是多种信号通路中的重要组成部分，参与细胞的增殖、分化、转移等重要细胞进程。该位点突变后，引起EGFR酪氨酸激酶活性增强，同时启动不同的信号转导途径，在肿瘤的形成及细胞生物学行为中发挥重要作用。
小分子EGFR-TKI通过竞争性抑制ATP与EGFR细胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸磷酸化，从而抑制EGFR通路的下游信号转导。针对EGFR在肺癌细胞中的突变而研制的EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼等药物已广泛用于晚期肺癌的临床治疗，且患者均能明显获益。研究表明，EGFR突变主要见于亚洲人群、女性、不吸烟的肺腺癌患者，与吉非替尼、厄洛替尼靶向治疗NSCLC患者的临床疗效分布一致[2]。然而，几乎所有的患者在长达6～12个月的吉非替尼或厄洛替尼治疗后，最终发生不同程度的肿瘤进展和不可避免的获得性耐药[3]。
2　HGF/c-Met结构与功能

HGF是纤维蛋白溶酶原家族的成员之一。HGF在体内以单链前体存在，被蛋白水解酶水解成有活性的双链分子。成熟的HGF是一种具有多种功能的生物活性因子，可以活化c-Met蛋白[4]。许多研究已经证实，肿瘤的原发灶及转移瘤的HGF高分泌(自分泌机制)和间充质细胞的HGF高分泌(旁分泌机制)通过配体依赖性机制，异常激活了c-Met信号通路。
c-Met是HGF天然的特异性受体，并具有酪氨酸激酶活性。被配体激活后介导细胞的信息传递，是细胞增殖、分化和迁徙的重要调节因素。在胚胎发育或组织器官损伤时，c-Met被诱导激活参与创伤愈合及组织修复。在肿瘤的发生中，影响着肿瘤细胞间的相互作用，参与基质黏附、细胞迁徙、肿瘤侵袭及血管生成。
c-Met基因编码的受体蛋白c-Met与相应配体HGF结合后，引起HGF的二聚化和自身磷酸化，从而激活酪氨酸激酶，并引起细胞质中多种衔接蛋白磷酸化，进一步激活细胞内多种非EGFR途径信号通路，如PI3K-Akt、Ras-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等[5]，诱导多种肿瘤细胞迁移、侵袭及肿瘤血管生成。近年来，研究发现在NSCLC的发生发展中HGF/c-Met信号通路作用至关重要[6]。
3　HGF/c-Met信号通路与NSCLC获得性耐药

研究发现HGF/c-Met信号通路异常激活与吉非替尼、厄洛替尼等小分子EGFR-TKI耐药有关。HGF/c-Met信号通路的异常激活，主要机制涉及HGF及相应受体c-Met过表达、c-Met基因扩增和c-Met基因突变。其中，HGF过表达和c-Met基因扩增为其主要原因[7]。
有统计表明，约5%～22%的EGFR-TKI耐药的NSCLC患者存在c-Met原癌基因的扩增[8]。Preusser等[9]利用荧光原位杂交法和免疫组织化学法检测了209例NSCLC患者脑转移病灶，发现21.6%存在c-Met基因扩增，44.4%存在c-Met蛋白过表达，并观察到c-Met蛋白表达与c-Met基因状态呈显著正相关，且经过分析发现，c-Met蛋白过表达则主要通过c-Met基因扩增诱导产生。研究表明，增加NSCLC耐药细胞株HCC82吉非替尼的暴露浓度后，c-Met基因的7q31.1-7q33.3区出现明显扩增；在吉非替尼耐药的NSCLC患者中，22%出现c-Met扩增。在吉非替尼、厄洛替尼耐药的肺腺癌患者中，43%的患者检测到c-Met基因扩增，而没有接受EGFR-TKI治疗的患者c-Met扩增只有3%，这表明c-Met基因扩增与EGFR-TKI耐药呈高度相关。
Yano等[10]研究发现，在23例EGFR-TKI获得性耐药的肿瘤样本中，检测出EGFR T790M突变占52%，c-Met基因扩增占9%，而HGF高表达占61%。不仅证明了HGF/c-Met信号通路的异常激活与EGFR-TKI获得性耐药的发生有关，并且证明了HGF高表达起到了重要作用。在一项肺癌细胞体外实验中，Yano和Nakagawa[11]发现吉非替尼有效地抑制了PC-9和HC827两种EGFR突变的细胞株增殖，增加该细胞株中HGF含量则引发两种细胞对吉非替尼的耐药。在该模型中加入E7050(一种HGF抑制剂，竞争性与ATP结合，抑制HGF/c-Met下游信号通路的激活)后，该细胞株恢复了对吉非替尼的敏感性，与此同时，E7050也抑制了该细胞株的增殖。以上实验表明了HGF的扩增参与了获得性耐药的发生。
数据显示HGF与其受体c-Met的过表达与NSCLC预后不良相关。Ujiie等[12]观察了109例晚期NSCLC患者，并对其血浆中HGF含量进行测定，发现血浆HGF低表达的患者相比HGF高表达的患者总生存期明显延长(P＝0.019)，在随访期间死亡的患者中，平均血浆HGF为1 025 pg/ml，而在存活的患者中，平均血浆HGF为738 pg/ml(P＝0.036)，提示HGF的高表达与预后呈负相关。
4　抑制NSCLC的HGF/c-Met通路

多种实验均证明HGF/c-Met通路的异常激活与EGFR-TKI获得性耐药息息相关。因此，当该通路受到阻断时，肿瘤细胞会出现相反的结果，如增殖减缓、侵袭力下降等。通过研究发现，该通路引发EGFR获得性耐药是通过HGF活化c-Met蛋白，进而激活下游MAPK-ERK1/2和PI3K-Akt途径引起的，并且，在EGFR-TKI获得性耐药的肺癌患者中，HGF过表达常常与EGFR的T790M二次突变和c-Met基因扩增共同存在。因此，为了克服HGF/c-Met信号通路异常激活引发EGFR-TKI耐药，抑制该信号通路和其下游途径是关键。
经过研究发现，通过配体(HGF)封锁、c-Met酪氨酸激酶抑制剂、抑制下游信号分子等方法可以封锁HGF/c-Met介导的信号传导。Donev等[13]在一项体外实验中，构建了HGF诱导吉非替尼耐药PC-9细胞株模型，在HGF存在的情况下，PI-103(PI3K抑制剂)和吉非替尼的瞬时暴露未能抑制ERK1/2的磷酸化，但是却引起PI3K-Akt信号通路的持续抑制，并诱导凋亡因子(如裂解因子Caspase-3、Caspase-9和PARP)引起PC-9细胞凋亡。提示使用PI3K-Akt抑制剂可以克服HGF介导的EGFR-TKI获得性耐药。
5　HGF/c-Met信号通路抑制剂

研究发现HGF/c-Met信号通路的异常激活参与NSCLC发生和发展，并且可以引起EGFR-TKI获得性耐药，这为新的靶向药物的研发提供了理论依据。在近期公布的一些Ⅱ、Ⅲ期试验数据中可以看出，HGF/c-Met通路的靶向抑制剂可使已耐药的NSCLC患者临床获益，延长患者生存期。目前，HGF/c-Met信号通路的抑制剂主要分为单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。
单克隆抗体类主要有抗c-Met受体抗体：Onartuzumab(OA-5D5、OAM4558g、MetMAb)；抗HGF单克隆抗体：IgG1类人源化抗体Ficlatuzumab(AV-299)[14]、完全性IgG2类人源化抗HGF单克隆抗体Rilotumumab(AMG102)、人源化IgG1单克隆抗体TAK701(HuL 2G7)。小分子激酶抑制类主要有c-Met受体激酶抑制剂：Tivantinib(ARQ197)、卡博替尼(XL184/BMS-907351)[15]、口服Met抑制剂INC280、克唑替尼[16]。其中，小分子c-Met抑制剂克唑替尼和卡博替尼已成功上市；c-Met单抗Onartuzu-mabⅠ期、Ⅱ期临床效果甚好，Ⅲ期临床试验正在进行中；Golvatinib已发现与吉非替尼联合使用可显著抑制肿瘤细胞的增殖。目前，在针对HGF/c-Met信号通路的靶向药物研究还在不断探索中，研究者们发现将不同耐药机制的靶向药联合应用，临床效果甚好。
6　结语

HGF/c-Met信号通路的异常激活在EGFR-TKI获得性耐药中起着重要作用，已经成为NSCLC分子靶向治疗的新热点。尽管大部分耐药机制已经被发现，但仍有一些机制尚未明确。随着肿瘤细胞生物学、分子生物学、基因测序技术及肿瘤生物治疗的不断发展，利用最新的技术选择多靶点抑制剂联合使用，对肿瘤患者实行个体化治疗是肺癌分子靶向治疗的新道路。但是在该通路抑制剂的实验中，仍存在一些问题，如患者选择何种抑制剂，EGFR耐药后如何选择最佳疗法等，需要进一步深入研究。

猫有九条命

干货！脑出血后脑水肿的诊断和治疗
脑出血属临床常见病、多发病，是指多种原因导致脑血管破裂而引起的脑实质出血。脑水肿是脑出血后必然出现的病理生理过程，是导致脑出血后“二次脑损伤”的最重要原因。
为促进脑出血后脑水肿的规范管理、提高脑出血后脑水肿救治效果，陕西省保健协会神经外科专业委员会特组织国内神经外科专家并结合现有研究成果、最新文献报道等撰写了《脑出血后脑水肿管理专家共识》，供临床参考。
以下为该专家共识中脑出血后脑水肿的诊断和治疗部分内容。
脑出血后脑水肿的诊断
临床表现

脑出血后脑水肿常会引发或加剧颅内压增高，患者主要临床表现多与原发病临床表现重叠并可导致原发病临床表现进一步加重，因此脑出血后症状逐渐恶化者应考虑脑水肿。

颅内压增高症状  
持续性颅内压增高典型表现为头痛、喷射性呕吐、躁动不安、嗜睡甚至昏迷，眼底检查可见视乳头水肿，早期可出现脉搏及呼吸频率减慢、血压升高等代偿性表现，脑水肿及颅内压增高持续进展、恶化则可诱发脑疝。

脑刺激或损伤症状  
局限性脑水肿多发生于局部脑挫裂伤病灶或血肿周围，常表现为癫痫及瘫痪，脑水肿范围扩大并波及语言运动中枢则可引起失语症。
其他   
脑出血后随着脑水肿逐渐扩大并挤压、损伤额叶、颞叶、脑干等，部分患者还可出现精神症状、中枢性发热、脑神经功能障碍、免疫功能及内分泌系统异常等。

影像学检查

(1) CT：主要表现为脑回变粗、脑沟变浅、脑实质密度降低，伴有出血者脑实质密度可出现不同程度增高，脑水肿严重并导致脑室受压时可见脑疝形成。
(2) MRI：脑水肿细胞内和/或细胞外水分增加可导致脑组织纵向弛豫和横向弛豫时间不同程度延长，因此T2WI呈高信号，T1WI呈低信号，其中前者表现较为突出，伴有出血者会随时间推移而表现出混杂信号；颅脑MRI检查在明确脑水肿部位、大小、数目、诊断原发病及与其他疾病进行鉴别诊断、观察脑疝形成及脑组织损伤程度方面较CT更具优势。

临床分期

脑出血后1~2h即可出现脑水肿，48h左右达到高峰，持续3~5d后逐渐减轻，可持续2~3周或更长时间。
临床上可分3期：
(1) 一期(发病6h内)，又称代偿期，属脑水肿早期，血凝块回缩、血浆蛋白渗出、流体静压升高，此时即使经实验室检查考虑为脑水肿，但患者除原发病临床表现及轻微头痛、恶心外，尚无颅内压增高等脑水肿典型症状；
(2) 二期(发病6h~2d)，又称颅内压增高期，属失代偿期，属脑水肿中期，患者出现典型颅内压增高表现，并伴有意识障碍，但尚无脑疝形成或昏迷；
(3) 三期(发病2d后)，又称危重期，属脑水肿终末期，患者出现脑疝、昏迷及生命危象，若未得到及时、有效治疗则预后多不良。

脑出血后脑水肿的治疗
治疗原则

脑出血后脑水肿的治疗原则为尽快清除引起脑水肿的原因及脑出血后血肿，解除压迫；有效抑制脑组织水分渗入并促进其析出，尽快修复受损脑功能；维持生命体征平稳和水、电解质平衡。

西医治疗

目前临床上常用的脑出血后脑水肿治疗药物包括脱水剂和β-七叶皂苷钠，其中脱水剂包括甘露醇、甘油果糖、呋塞米、白蛋白及高渗盐水等，各药物作用特点、适应证、用量用法及不良反应等详见表1。


表1 脑出血后脑水肿常用治疗药物一览表

脱水剂   
甘露醇  20%甘露醇是临床治疗脑出血后脑水肿的首选高渗性组织脱水剂，注射后20min患者颅内压可降低50%，2~3h达到最强脱水效果，作用效果可维持4~6h。
应避免大剂量长期使用20%甘露醇，推荐序贯使用20%甘露醇联合甘油果糖、吡拉西坦(后期可单独使用) 和/或利尿剂等，以减少20%甘露醇用量，减轻其对肾功能及电解质的影响，避免颅内压反跳等。

甘油果糖的渗透压是人血浆的7倍，其脱水效果已得到公认。甘油果糖脱水降颅内压起效缓慢，但作用持续时间长达8~12h，不会引起电解质紊乱或颅内压反跳等，因此更适用于脑出血后轻度脑水肿、重度脑水肿恢复期及伴有肾功能不全者，常与20%甘露醇等交替使用。

呋塞米可有效抑制肾单位髓袢粗段升支对Na+、Cl-的重吸收，具有强效利尿作用，同时可抑制脉络丛脑脊液生成，常用于脑出血后脑水肿的辅助脱水，但其脱水作用有限，常需与20%甘露醇联用，应用过程中需注意补钾以防止低钾血症。

白蛋白属胶体脱水剂，与甘露醇相比，脱水作用缓慢，但其脱水作用可靠而持久，一方面，其可通过升高血浆胶体渗透压而清除透过残破血-脑脊液屏障的较大分子物质，进而有效析出脑中水分并降低颅内压；另一方面，其还能通过与血液中部分金属离子结合而抑制脑内脂质过氧化反应和/或氧化反应，进而减轻氧自由基对神经元和神经胶质细胞的损伤。

高渗盐水  浓度>0.9%的氯化钠溶液即为高渗盐水，其用于脑出血后脑水肿脱水治疗的有效性及持久性均强于20%甘露醇，部分使用20%甘露醇治疗后效果不佳者改用高渗盐水治疗仍有效。
临床常用高渗盐水浓度为3.0%和7.5%，一般是小剂量应用，但高渗盐水治疗脑出血后脑水肿的最佳剂量、最适疗程及如何有效防止静脉炎、电解质紊乱、心功能不全、颅内压反跳等尚需进一步深入探讨。

β-七叶皂苷钠   
β-七叶皂苷钠含多酯键三萜皂苷，可有效促进肾上腺皮质醇分泌并影响前列腺素代谢，具有抗炎、减少渗出、促进静脉血及淋巴回流、保护血管内皮细胞等作用，用于治疗脑出血后脑水肿作用持久而稳定，不易引起颅内压反跳、水盐代谢紊乱及肾功能损伤等；此外，β-七叶皂苷钠还能通过清除自由基而有效促进脑功能恢复，通过抑制血肿周围AQP-4的表达而抑制毛细血管水分渗出，进而减轻脑水肿。

亚低温治疗   
亚低温治疗可通过降低脑血流量而减少脑出血后脑组织水分渗入，降低脑细胞和血管内皮细胞代谢率、耗氧量并增强其耐缺氧能力，进而减轻脑水肿、促进血-脑脊液屏障修复、缓解细胞内酸中毒、抑制脑损伤后内源性炎性因子白三烯B4的合成及释放。
亚低温治疗通常将温度控制在34~35℃，可配合冰帽进行颅脑局部降温。

高压氧治疗      
高压氧治疗有利于消除脑水肿，常作为脑出血后脑水肿的辅助治疗措施。
一般情况下，脑出血后2~3d即可行高压氧治疗，高压氧舱压力通常为0.20~0.25mPa，加压30min，稳定吸氧60min，减压30min，1次/d，10d为1个疗程。

减压性手术治疗   
对于严重的顽固性脑出血后脑水肿，经保守治疗无效或效果不理想者可考虑行减压性手术治疗，如脑脊液引流术、颞肌下或大骨瓣减压术等，多数患者术后预后良好。

其他   
近年来，随着对脑水肿发生机制的基础研究及临床研究不断深入，临床上出现了众多脑出血后脑水肿治疗药物，如凝血酶抑制剂、钙通道阻滞剂、MMPs抑制剂、氧自由基清除剂、脑代谢保护剂、抗炎治疗、兴奋性氨基酸拮抗剂、补体抑制剂、细胞因子拮抗剂、AQP-4激活与抑制剂、酶屏障抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂等，其他疗法还有抑制红细胞降解产物毒性、神经内分泌治疗、神经干细胞移植及基因治疗等。

中医治疗  

典型代表药物为脑血疏口服液。
脑血疏口服液可有效改善脑微循环障碍，有利于促进神经元及其功能恢复，因此可用于治疗脑出血后脑水肿和脑缺血。此外，由于颅脑手术患者术后会有瘀血残留、脑水肿甚至渗血，因此，脑血疏口服液也可用于颅脑术后的治疗。
发病24~48h后使用脑血疏口服液是安全和适宜的，常用剂量为10ml/次，3次/d，口服或鼻饲，30d为1个疗程。

猫有九条命

妈妈今天出院了，主要做些检查，住院方便，且报销多
脑部检查  骨头检查，肺部检查都稳定，奇迹来临

冬天的太阳

丁哥智商高，学习能力强我们病友的最强大脑。

猫有九条命

目前常用的狂犬疫苗为Vero纯化疫苗，在其说明书中明确提出皮质类固醇或免疫抑制剂会干扰抗体产生，导致免疫接种失败。AC-T方案中包括环磷酰胺，而环磷酰胺为烷化剂，属于免疫抑制剂中的一种，主要影响T细胞，因此可能会对患者的免疫效果产生影响。

2. 可能受益的接种方法：

狂犬疫苗的接种方法有两种，即“5剂”和“2-1-1”，前者为全程共注射5剂的接种方式，也有文献报道“5剂”给药方式其不良反应发生率较低；而“2-1-1”是指首剂加倍，即第一次接种注射2剂，推荐对于老年人或接受免疫抑制剂治疗的患者等给予首剂加倍剂量。因此，推测接受AC-T方案化疗的患者可能更适合“2-1-1”的免疫程序。

3. 接种后对不良反应（ADR）的监护

化疗的患者接种疫苗时，由于肿瘤、化疗等因素的影响导致其ADR发生率要高于普通人群。狂犬疫苗的ADR主要表现为单纯发热（81.1%），其次为皮疹、注射部位红肿疼痛等。“5剂”免疫程序ADR多发生在前三针，而采用“2-1-1”方式时，ADR多见于第一针次，因此可以参照上述的规律，对于接种后患者进行严密的监护和及时的对症处理。

注射狂犬病疫苗后会出现哪些反应?

注射狂犬病疫苗后没有严重的不良反应。注射12～24小时注射局部可出现轻微反应，如发红或轻度硬结，瘙痒，肿胀，这些不良反应可以在24～48小时自行消退，消退后不留任何痕迹，因此不需要停止注射狂犬病疫苗。
偶见全身的过敏反应表现为颈部，臂部，躯体，腿部有大小不一的荨麻疹，消退后不留痕迹。少数人还可能出现全身性反应，在注射1～7天内全身不适，微热，头痛，头昏，疲乏无力，皮肤刺痒或出现皮疹和食欲不振等症状。极个别的还会出现罕见的反应，发生过敏性休克(如：面色苍白、血压下降、脉搏减弱，四肢发凉，头晕，胸闷等症状)。过敏反应轻微的可以自行缓解，不予处理。
过敏严重可以进行治疗。应给予抗过敏药物，积极组织医护人员进行抢救直至病人恢复正常，防止造成严重后果。为此，在接种狂犬病疫苗时，应在现场常规配备急救药物，尤其是有过敏史者，最好到专门接种门诊去注射狂犬病疫苗，尤其是第一针注射，尽量到有抢救设备的医院的注射室去进行接种，这样做的目的是即使出现过敏反应，也能得到及时的抢救。
避免使用激素类药物
皮质醇类激素，免疫抑制剂都有免疫抑制作用，会影响疫苗的效果。
药物使用：如胸腺肽、狂犬疫苗等生物制剂的使用后，有可能引起某些肿瘤标志物指标的升高。