为母添寿，坚持到底！母肺腺癌，骨转，脑转，靶向轮换，拼搏第一个5年！

猫有九条命

肿瘤是消耗性疾病，患者本身就存在营养不良现象。在肿瘤的治疗中，患者会产生不同程度的食欲不振、进食减少，导致营养状况恶化，影响疗效和生活质量。营养治疗可纠正或改善患者的营养状况，提高机体免疫功能和抗病、抗癌能力，达到“扶正祛邪”的目的；还可提高患者对手术以及放、化疗的耐受性，减少术后感染，加速伤口愈合。癌症病人的日常饮食要遵循3项原则——营养化、多样化、均衡化。具体操作上，以下4点要牢记：1）保持正常体重，无营养不良发生。2）避免致癌物摄入：少吃油炸、烟熏、烧烤的食品，不吃腌制食品，不吃发霉食物、烧焦的肉类、久存腐败的蔬菜等；还要戒烟。3）增加保护性食物的摄入：如膳食纤维、富含抗氧化物质的食物（如新鲜蔬菜和水果）；能够提高免疫功能的食物（如平菇、香菇等）。4）通过食疗和药膳调整亚健康状态。
【 宜 】
1)宜多食具有增强机体免疫、抗肺癌作用的食物，如薏米、甜杏仁、菱、牡蛎、海蜇、黄鱼、蟹、海参、茯苓、山药、大枣、四季豆、香菇、核桃、甲鱼。
2)咳嗽多痰宜吃白果、萝卜、芥菜、杏仁、橘皮、枇杷、橄榄、海蜇、荸荠、海带、紫菜、冬瓜、丝瓜、芝麻、无花果、松子、核桃、罗汉果、桃、橙等。
3)发热宜吃黄瓜、冬瓜、苦瓜、莴苣、茄子、百合、苋菜、荠菜、马齿苋、西瓜、菠萝、梨、柿、橘、柠檬、橄榄、桑椹子、荸荠、鸭、青鱼。
4)咯血宜吃青梅、藕、甘蔗、梨、棉、海蜇、海参、莲子、菱、海带、、黑豆、豆腐、荠菜、茄子、牛奶、鲫鱼、乌贼、黄鱼、甲鱼、牡蛎。
5)胸痛宜吃油菜、丝瓜、猕猴桃、核桃、荞麦、杨桃、杏仁、茄子、桃、芥菜、鹌鹑、金橘、蟹、橙、麦、鲫鱼。
6)宜吃减轻放疗、化疗副作用的食物：鹅血、蘑菇、桂圆、黄鳝、核桃、甲鱼、猕猴桃、莼菜、金针菜、大枣、葵花籽、苹果、鲤鱼、绿豆、黄豆、赤豆、虾、蟹、银豆、泥鳅、马哈鱼、绿茶。
7) 宜食木耳、番茄、胡萝卜、香菇、花生、百合、海蜇、杏仁、莲子、梨、荸荠、香蕉、牛奶、黄豆、动物肝脏等。
【 忌 】
1)忌烟、酒。
2)忌辛辣刺激性食物：葱、蒜、韭菜、姜、花椒、辣椒、桂皮等。
3)忌油煎、烧烤等热性食物。
4)忌油腻、粘滞生痰的食物。

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     新一代的靶向药虽然解决了人们的燃眉之急，但是耐药这一鬼魅仍然如影随形，随着时间的推移，试验929一、18四等一批新药的病友耐药现象逐渐显现。92久1暂且不表，先探讨下CMET抑制剂耐药后该如何选择。
         出于经济和渠道原因，大家用得最多的应该是184了。尽管它副作用有点大，不过我仍然认为这是一个好药，其V点活性使它在各个肿瘤领域皆有斩获，肺癌是其一大战场，这里重申一下18四不是针对骨转的药，只是骨转大多与CMET扩增有关，所以可能个大家造成一个误解，就是没有骨转没必要使用18四，其实不然！1八4对CMET的抑制立竿见影，其他的比如2八0，克唑替尼对CMET的抑制也是非常给力的。后两者用量虽大，价格昂贵，但是副作用却小了很多，都是不错的选择。但是当我们尝试过一种CMET抑制剂耐药之后我们何去何从，这是当下很多人迫切想知道的问题，我做个简单的归纳，大家可以结合自身的治疗经验给大家以宝贵的参考。（不要写听说的或者软文，前者可能误导，后者罪大恶极）
          1.CMET会否交叉耐药？CMET 抑制剂市面上有好多可供选择，首选哪个，莫衷一是，个人可以根据自己的情况选择。但是各个抑制剂之间会否出现交叉耐药，这是个难题，首选耐药后其他的抑制剂还能否有效呢？从仅有的几个例子看来是值得尝试的，比如184耐药后用280时病友获得过显著的生存收益！
          2.CMET耐药的分子机制。这是我迫切想知道的，因为这样才能真正有意思的走下去，我曾就这问题请教过白杨博士，他说他的师妹正在做这方面的课题，这里真诚祝福他们顺利找到，且不吝赐教！我还跟踪了三个走精准治疗道路的病例，第一个CMET扩增280八个月耐药后基因检测全阴，第二个检出有T790M突变但是9二91却无效（已建议联上184）。第三个有T790M,服用阿法替尼有明显受益。这三个例子对我们的启示虽有限，但随着精准治疗的普及，基因检测的深入人心，我想以后会出现越来越多的数据，统筹之后总会发现耐药后突变的蛛丝马迹。（呼吁一下基因检测公司的费用降价吧，太暴利了，嘿嘿）。
          3.CMET可能的耐药机制。根据文献CMET会激活PI3K和KRAS通路，使得120、依维莫司、司美替尼等一些药物成为盲试备选药物，但是目前我没有确定的证据，希望大家提供确凿证据供大家参考，提高试药信心。
          4．CMET有可能复敏吗？药物有耐药就有复敏，虽然这对大多数人来说是奢求，不过有文献和病例表明CMET可能存在复敏现象（写到这里我有点激动），所以我们可以选择一些多靶点的V点药物比如多吉美阿西替尼7080一类的药物过度一下，或者是有效的化疗穿插也可。然后重新回到EGFR+CMET TKIS的道路上来。
          5．爷有钱爷走免疫道路！免疫治疗被炒得火热，如日中天，我的PD-1群每天被刷爆，可是这种有明显驱动基因突变的（EGFR+CMET）肿瘤能在免疫治疗中获益多少，目前来看，我是持悲观的态度的，所以给那些矢志不渝想走免疫道路的病友提个醒，可以小剂量联上化疗，收益大不一样！（这里的免疫治疗仅指PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂）
         

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怎样鉴别细菌性感冒还是病毒性感冒

大多数感冒是病毒性感染，几乎站占到80～90％。细菌感染所致不足10％，其中很多是婴幼儿在病毒感染的基础上合并的。临床上鉴别两者，除了临床经验还要依据一些辅助诊断。

　　1、发病率 大多数感冒是病毒性感染，几乎占到80％～90％，不足10％的为细菌性感染所致。且往往在病毒性感冒3～5天后合并细菌感染。病毒性感冒有一定的群体性，如家庭中有同样的患者；细菌性的多为散发性。

2、 症状与体征

　　发热 ——病毒性的热度多为稽留热 ，退热药的效果较好。细菌性的热度多为弛张热，即波动较大，而且伴有寒战，退热药 效果稍差。

　　精神状态——病毒性的中毒症状较轻，热退精神好；细菌性的中毒症状重，热退精神仍不好。

　　感冒症状——病毒性的流清涕，痰少且稀薄，可伴有皮疹；细菌性的有脓涕，咳痰多且为黄浓痰，不见皮疹

　　咽部检查——病毒性感染的咽扁桃体充血，色较鲜红，表面光滑，可见泡疹和滤泡；细菌性的咽扁桃体充血，色较暗，表面不平，可有脓性分泌物、脓点。

　　3、辅助诊断

　　周围血白细胞计数 ——病毒性感染一般白细胞总数正常或降低，有时也升高但是中性白细胞比例不升高，淋巴细胞多偏高；细菌性感染白细胞总数升高，中性白细胞比例也升高，有是白细胞总数不高，但是中性白细胞比例升高。

　　CPR实验（C——反应蛋白实验）——细菌感染时CPR免疫比浊法阳性

　　细菌或病毒培养——这是最可靠的方法，但是费时过长，对临床帮助不大。

　　以上诸点大致可以区分病毒性感冒还是细菌性感冒。临床上还是要凭靠经验，但是个体的情况比较复杂，有时不是那么好分辨的。所以医生在处理上往往有点不放心，就抗病毒、抗细菌一起上。服药过程中病情有变化则随时去就诊，这样可以不延误治疗。如开始是病毒感染，医生开的是抗病毒的药，后来合并细菌感染了病情会有变化，就需要服用抗菌素了。

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一、什么是脑膜转移
    在绝大多数临床试验中，“癌性脑膜炎（即脑膜转移）”是重要的排除标准，这不仅是由于很多药物无法突破血脑屏障实现治疗所需的脑脊液浓度，也是因为，临床实验需要被实者预期生存期在4周以上，但未经有效治疗的脑膜转移患者生存期仅为1-4个月。

    虽然常常被称为“癌性脑膜炎”，但脑膜转移并不是“炎症”那么简单，而是肿瘤原发灶转移形成的蛛网膜下腔的弥漫性（一整片病灶）或多灶性（多个散发病灶）浸润。这种转移通常经由以下五种渠道：一是血行转移，包括转移到脉络膜血管或软脑膜血管而达蛛网膜下隙，或是转移到Batson’s静脉而达脑脊膜下腔，二是脑实体瘤局部直接侵犯临近脑膜，三是脑实体瘤转移灶在手术时污染软脑膜发生肿瘤种植，四是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，五是先转移到颅骨、脊椎骨再侵犯脑膜。

    脑膜转移是肿瘤转移中比较少见的一类，约占全身癌转移患者的5%～8%，但却因极为凶险而难于诊治，成为恶性肿瘤致死的重要原因。在中国患者中，脑膜转移按发生几率的高低依次为：肺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤和胰腺癌等，其中肺癌又以非小细胞腺癌更易发生，而鳞癌极为罕见。因此，肺腺癌患者应该高度警惕脑膜转移的发生。另外，由于很多存在基因突变的腺癌患者长时间使用易瑞沙（吉非替尼）进行靶向治疗，而易瑞沙在脑脊液中的浓度很低，仅为血浆浓度的0.5-2%（阿斯利康科研部数据），所以很多时候，患者原发灶仍处于稳定中，却已经悄悄发生脑膜转移。（相比之下，由于特罗凯在脑脊液中的浓度较高，为血浆浓度的0.2-13.3%，而推荐剂量250mg/日下，特罗凯的血浆浓度也远高于易瑞沙,所以，长期使用特罗凯的患者，即使原发灶进展，也不易发生颅内转移。）

      二、脑膜转移的症状
    脑膜转移的凶险，主要表现为难以诊断、症状复杂、难以治疗和恶化迅速。

    神经系统的病变通常表现得诡异多变而缺乏特异性症状。肿瘤细胞刚刚浸润神经系统时，可能表现为一过性的头晕，步态不稳、动作反应迟缓及准确性变差等，即所谓的“共济失调”，可以伴随记忆力、理解力变弱。以我家母为例，在出现明显的神经系统异常之前至少三个月以前，就明显发现运动偶尔缺乏协调，但当时刚刚做完化疗，误以为是化疗的神经毒性反应。

    之后可能出现迅速恶化的失读（不能读写文字）和失语（不能听说）、癫痫、头痛和喷射状呕吐，主要原因是肿瘤转移到脑膜表面形成结节，阻碍脑脊液回流，造成颅压增高和脑水肿。癫痫在初期可能表现为间歇发生的愣神，不易被家属发现，但如不加控制，则可能在几日内发展成肌阵挛、强直、失张力伴大小便失禁等全身性的大发作。近年来确认，眼睑肌间歇性抽动和痴笑（是不是很诡异）也属于癫痫的发作类型。

    在此过程中，将出现智能持续下降，患者不认识亲友，不能完成以往熟悉的简单操作。仍以家母为例，在301医院住院时早饭吃鸡蛋，用筷子戳着鸡蛋咬了一口，突然被吓了一跳，木讷地问我：“这是什么？”我一看，是鸡蛋里露出来的一截筷子。（那一刻我才是被吓到的那个好么，心冷冰冰地揪成一团）。此外还会出现精神异常症状，包括幻听、幻视等。

    由于肿瘤累及脑神经，可以导致视力丧失、眼肌麻痹、听力和前庭功能障碍等。在我母亲身上则表现为视野狭窄，仅剩余管状视力，简单而言就是只能看到前方而不再有余光视野，如果站在侧面，即使脸贴着脸，她也看不见（于是过马路变得非常危险）。脊神经症状则有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁或尿潴留。部分患者（自然也包括集大成者的我的娘）会出现肠胃瘫痪，突然在没有任何消化道器质性病变的情况下，无法进食进水。

    三、脑膜转移的诊断
    然而，相对于迅速进展的症状，脑膜转移的诊断却往往非常拖延滞后。误诊或无法确诊发生的原因有很多，其一是脑膜转移初期是非常平薄的病灶，头部核磁可能在癫痫症状出现1月个左右才出现脑膜强化增厚或呈现脑水肿异常信号。其二是因为失语、头痛、步伐不稳等症状与脑出血、脑血栓相似，而脑膜转移患者有时会伴随基底节、尾状核等部位的微小出血，使医生错误地认为症状仅是由出血引起，即使告知医生患者存在肿瘤基础病，医生也很可能因为没有观察到颅内转移，而认为是癌栓脱离造成脑部梗阻的症状，而不会怀疑脑膜转移。其三是因为，患者出现脑膜转移前，往往已经历过复杂的治疗，而化疗和脑部放疗都可能导致神经系统损害，从而使医生诊断为迟发性的放化疗损伤。其四是因为原发灶和血浆CEA数值可能在很长一段时间内保持稳定，使医生和患者认为病情仍然稳定，其实这是因为易瑞沙等靶向药物在血浆中浓度远高于脑脊液浓度，仍然对原发灶形成控制。其五是脑膜转移导致的脑积水与隐球菌性脑膜炎、自发性抗体性脑炎类似，脑膜转移形成结节后有可能被误诊为结核性脑膜炎加以治疗。

    （好了大家不要问我是怎么知道以上误诊的原因的，我找个地方擦擦眼泪去…………）

    在高误诊率下，脑脊液细胞学检查就脑膜转移的确诊至关重要，往往可以在影像学显示异常前发现肿瘤细胞。脑脊液需经腰穿抽取，并在两小时内送至具备检测条件的实验室。如果一次不能检出，则需要反复抽检，将耽误宝贵的救治时机并增加患者痛苦，因此选择检出率高的机构也非常重要。目前在北京，脑脊液细胞学仍是以协和医院神经中心实验室为最佳检测机构（301医院是送到协和检测）。如果检出恶性肿瘤细胞，则可确诊为脑膜转移。

    四、脑膜转移的治疗
    确诊脑膜转移后，治疗仍非常艰难。一方面，临床的一种观点认为，颅内病灶可能是耐药肿瘤细胞转移形成，对于长期进行靶向治疗的患者，敏感细胞被药物抑制，耐药细胞则逃逸到脑膜，而这种细胞很难再通过之前的靶向药物加以控制；另一方面，由于铂类无法通过血脑屏障，全身化疗路径变得非常狭窄。目前对于脑膜转移，如果之前未进行过靶向治疗，可先服用易瑞沙，前瞻性临床研究显示，吉非替尼单药对亚裔非吸烟腺癌患者的初治无症状脑转移的缓解率可高达73.9%。对于靶向治疗后脑膜转移的患者，可采用的化疗方案包括以下几种：

    1、培美曲塞联合铂类进行全身化疗，以小分子的培美曲塞透过血脑屏障抑制脑膜转移。缺点是之前进行过同类方案化疗的患者可能敏感性不佳。

    2、特罗凯（厄洛替尼）冲击疗法，一次4粒（1000mg），四日一次，借此加强药物在脑膜的浓聚。目前文献公布的最佳剂量是一次6粒，六日一次。冲击疗法对于此前未使用过易瑞沙、特罗凯的EGFR突变患者会显示出很好的疗效，即使易瑞沙耐药出现脑膜转移，特罗凯冲击疗法也可能使患者实现4至6个月的无进展生存，但缺点是特罗凯副作用相应增加，且之前靶向耐药的患者疗效可能不明显。

    3、特罗凯联合替莫唑胺。副作用主要来自替莫唑胺的血液毒性、生殖毒性和染色体致畸作用（动物实验持续给药后，所有剂量组动物都出现乳腺癌，高剂量组出现各种各样的纤维瘤和腺瘤，好可怕的药……拿长期的生存换取短期的苟活，这是多么痛的领悟）

    4、鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷。目前的临床数据是可以使有效的患者好转维持4周以上，平均生存期12周。主要毒副作用是肝肾损害、骨髓移植和肠胃不适，另外神经毒性较强。

    5、全脑放疗 脊髓节段或全脊髓照射。由于脑膜转移路径之一是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，仅照射全脑无法有效控制肿瘤，但整个脊髓照射，将加重包括骨髓移植在内的放射性损害，部分患者甚至可能在治疗过程中发生昏迷，综合来看并不是很推荐的方法。

    6、入脑药物靶向治疗。AZD92久1，无需多说，是逆转脑膜转移治疗格局的药物。对于存在T790M突变的患者有效率在68%左右，效果明显且副作用小。我母亲因为脑脊液检测T790M突变为阴性而一直没有使用该药，当然也有部分原因是当时该药确实非常难找。后来每日剧烈头痛，无法进食进水，病情危重，在北京肿瘤医院赵军主任再次建议下尝试9二91。由于无法服药，将该药80mg溶解于水后，经胃肠套管直接打入肠道。一个月后不再服用止疼药，逐渐恢复正常饮食。四个月后可以步行5000步左右，目前已稳定九个月。
    除此以外，对于有C-met扩增的患者，可以尝试特罗凯联合克唑替尼或XL一84。

    7、Ommayya囊留置。这是一种脑脊液储液器，1979年在上海研制成功，至今技术已经非常成熟。经外科手术留置在头皮下，可随时引流脑脊液或将药物注入脑内，避免通常鞘内给药的反复穿刺，并可在颅压过高时引流减压，避免发生高颅压印发的脑疝、剧烈头痛、呕吐和视神经损害。

    一是腺癌患者要高度提防脑膜转移，在神经症状出现的早期，就应考虑颅内病情进展，严密监控并准备药物。服用易瑞沙时间较长的患者，可以考虑加量或换为特罗凯；

    二是一旦出现失语、癫痫等较为明确的症状，及时服用入脑效果好的药物，可同时进行检查确诊，但切不可等到明确的检查结果再进行治疗。脑膜转移进展迅速，但细胞培养等检测方法耗时漫长，时间不等人。

    三是注意对癫痫症状进行对症控制，防止反复发作造成患者跌伤咬伤或脑功能下降。常用的药物包括德巴金（丙戊酸钠）和开浦兰（左乙拉西坦）。卡马西平等传统抗癫痫药物因具有肝药酶诱导作用，会降低靶向药物血药浓度及效果。

    四是脑膜转移因颅压升高往往引发剧烈头痛，需服用阿片类止痛药，但阿片类药物（包括氨酚羟考酮、吗啡、芬太尼等）会导致二氧化碳潴留和继发性脑脊液压力升高，加重颅脑损害。服用此类药物时，应注意配合降颅压治疗。

    五是注意安抚患者情绪，尤其是出现失语、视觉障碍和剧烈头痛的患者。想象一下我们的世界突然变得封闭、黑暗或是充满痛苦，这是何等的恐怖。当语言无法传达关爱时，我们还有手臂可以拥抱。

  

猫有九条命

                                         病人的止咳妙方
三片复方甘草片磨成粉  加一勺蜂蜜拌着吃，一天三次，严重的五小时一次 ，病人因肿瘤导致晚上咳簌的睡不好觉，吃了一天，几乎不咳了，效果非常显著：不保证所有人都有此效果）

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在非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer,NSCLC)的治疗中,表皮生长因子受体(epidermal
growthfactorreceptor,EGFR)基因的突变状态是表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine
kinaseinhibitor,EGFR-TKI)疗效的重要预测指标。但携带EGFR基因突变的NSCLC人群中EGFR-
TKI疗效差别明显,这一问题仍无法解释。本研究旨在验证EGFR基因突变丰度的存在及其定量检测的
方法,并探讨个体间突变丰度的差异对EGFR-TKI临床疗效的影响。
[方法3
NSCLC患者的肿瘤标本经常规DNA抽提,同时行直接测序和扩增阻滞突变系统
(amplificationrefractorymutationsystem,ARMS)评估EGFR基因突变状态。进而完成以下三部分
检测:①以H1650和H1975细胞系制作标准品,通过定量-PCR技术(Quantitative-PCR,q-PCR)生成标
准曲线,从而定量标本EGFR突变型拷贝和总EGFR基因拷贝数;②行突光原位杂交(fluorescencein
situhybridization,FISH)和克隆测序技术检测标本EGFR基因的扩增状态,并定量突变型与野生型拷贝
的比值关系,定义为扩增系数;③釆用特异性针对EGFR基
因第19外显子E746-A750缺失和第21外显子L858R突变的单克隆抗体,通过免疫组织化学技术
(immunohistochemistry,IHC)检测突变型EGFR蛋白的表达情况。随访并评估患者EGFR-TKI治疗
的临床疗效。
【结果】
第一部分:
根据q-PCR检测的EGFR突变型拷贝与总EGFR拷贝含量,并以HE染色切片评估的肿瘤细胞比例校
正,从而得到EGFR分子水平的突变丰度值。该分子丰度值与克隆测序所得扩增系数间存在较好的相关
性(P<0.001,Person值=0.61),证实了分子丰度定量检测的可靠性。以各病例的扩增系数校正相应的分
子丰度,从而计算出含突变型EGFR的肿瘤细胞比例,即细胞丰度值。比较突变特异性IHC检测所得的
染色肿瘤细胞比例与对应的细胞丰度,21例细胞丰度较高病例中,18例(85.7%)的特异性IHC染色肿瘤细
胞比例也较高,而9例细胞丰度相对较低者,其中6例(66.7%)的IHC染色细胞比例也较低,Kappa检验结
果显示两者间存在较好的一致性(P=0.004,Kappa值=0.52),细胞丰度定量检测的可靠性得到进一步验
证。
第二部分:
复旦大学硕士学位论文
入组的129例NSCLC患者中,共74例经直接测序和ARMS法均检出EGFR基因突变,归为高丰度组;
另有12例标本的EGFR突变仅被ARMS检出而未被直接测序法检测,归为低丰度组,高丰度组患者的中
位无疾病进展时间(progression-freesurvival,PFS)显著长于低丰度组(分别为17.0和5.0个
月,P0.001)。进一步根据定量计算的分子丰度值将患者分为高、低丰度组(以20%为界),两组的中位
PFS分别为20.0和9.5个月,具有明显统计学差异(P=0.003)。单独分析L858R突变病例,其分子丰度
的高低也与EGFR-TKI临床疗效密切相关(中位PFS,24.0和9.5个月=0.002),但在19外显子缺失病
例中,分子丰度值与临床疗效的关系不明显(中位PFS,17.0和18.0个月=0.870)。按照EGFR突变细
胞丰度值划分的高、低丰度组间,患者的中位PFS差异明显(20.0和10.0个月=0.013)。高细胞丰度
组的客观有效率(objectiveresponserate,ORR)为69.9%,在数值上较低丰度组的40%为高
(P=0.139)。单独分析19外显子缺失病例,高丰度组的中位PFS明显长于低丰度组(19.0和10.0个
月=0.035);L858R突变病例的高、低丰度组间中位PFS也差别明显(22.0和10.0个月),但由于样本
量相对不足,其差异未达统计学意义(P=0.072)。突变特异性IHC法检测结果显示,染色肿瘤细胞比例的
高低与临床疗效密切相关(中位
PFS,19.0和8.0个月=0.002);而IHC弱染色病例与强染色病例EGFR-TKI治疗的中位PFS均为
18.0个月,两组间无明显统计学差异(P=1.000)。由此进一步证实EGFR基因突变的细胞丰度与EGFR-
TKI疗效呈正相关。

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有很多人吃易瑞沙耐药后不知道应该怎么办

一、耐药后，要分清耐药发生性质非常重要。

1、如果仅是原发灶、肺内转移灶、淋巴结增大，而且增大尺度非常小，这时候，建议不要全部停用易瑞沙，因为仅是部分耐药。这时候可以继续服易瑞沙，配合其他治疗。比如，一般主张患者处于这种状态时用单药“力比泰”，配合易瑞沙。如果完全停用易瑞沙而采取化疗前提是必须这个患者曾进行有效化疗或者患者从来没有化疗过，这种情况下才可以考虑停用易瑞沙进行化疗。如果患者有过化疗病史，而且效果不好，这种情况一定要慎重完全停用易瑞沙。即使，有化疗有效病史，也要注意患者用过什么样方案，如果化疗药都用差不多了，一线二线化疗方案都用过了，这时也要慎重完全停用靶向药。因为癌细胞对靶向药有耐药性，同样对化疗药有耐药性。

2、仅是肿瘤标志物升高，并不是停用易瑞沙标准。不赞成有一些病友在CEA上升后，影像学没有证实耐药，就急于停易瑞沙而采取化疗。但也有特殊的。比如某病人在起病时，就是直接服易瑞沙，一年半后出现CEA上升。当时让病友再服易瑞沙一个月，并跟踪CEA+胸部CT，结果胸部CT没有多少变化，CEA直线上升，有耐药迹象。因为病友没有化疗过，所以才建议停用易瑞沙而直接化疗，通过四次标准化疗后，CEA下降了一大半，胸部CT影像稳定。后来继续服易瑞沙，状态还是非常不错。虽然后来CEA上升了一些，但是可以接受的范围，关键是状态好+影像学稳定。

3、如果出现了新的转移灶，何时应该停用易瑞沙？

1）如果出现肺内新转移灶，而没有出现远处转移，如骨、肝、脑等，这时建议化疗。化疗方案铂类+力比泰，整体效果稳定。治疗后，患者可继续服易瑞沙或特罗凯，往往仍有效。

2）如果出现了远处转移，尤其是肝，骨，脑转移，特罗凯可以考虑，因为特罗凯在剂量上是易瑞沙三倍，可以通过加强剂量达到效果。同时，靶向药对这些部位转移灶有效。但是，还要配合其他抗耐药措施处理。重要器官转移，尤其是肝转移，化疗要慎重，因为化疗本身就伤肝，这种情况化疗对肝毒性更强，对病友伤害就会大。如果脑转移，可以服替莫唑胺，如果脑水肿重，配合脱水处理外，还要考虑全脑放疗。如果上面器官出现转移，又不得不使用化疗时，建议选择毒性小一些的化疗药，如力比泰、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇等。一般主张上面这些化疗药要单药使用，联合铂类化疗一定要慎重.
点评

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一、4002简介

对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高，但可惜的是都有耐药问题。

William Pao教授是世界著名的肺癌个体化治疗临床和基础研究专家，在肺癌基础研究领域卓有建树。2005年William Pao教授及同事发现，在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。

癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后，所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升，药物浓度不够后，就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者，所需要的药物浓度较低，耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯，也就多得几个月，有效时间明显短于之前的易瑞沙，就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。

针对T790M耐药机制，美国哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所研制出了4002。这个药最初是两个实验室合作找到，后来文章修改过程中又加进两个组。由于第一个实验室有药厂的经费，所以药厂坚持专利属他们，单位也支持药厂，结果就是打官司。于是专利不能申请，药也不能开展后续开发，所以仅进行了体外肿瘤细胞实验和老鼠实验，而没有进行人体临床实验。

由于专利纠纷，开发WZ4002的科学家重新开发了结构相似的CO-1686，所以，不出意料的话，4002将不会有正式产品上市，也不会有专门的人体临床实验。我们这些使用者，应该属于最早期的人体临床实验者了。


二、适用人群及特征

适用人群自然是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。

很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测，所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。

1、耐药至少出现在第4个月或更晚，耐药出现得越晚越可能有效。

模型实验中，在一定浓度的EGFR类药中，经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些，恐怕前3个月内出现的耐药患者，其耐药原因并非由于出现T790M突变，若没有T790M突变，自然也就不适合用4002。

2、原先吃EGFR类药，肿瘤体积至少要缩小一半以上，或CEA至少要下降一半以上。

4002压制T790M，目的就是恢复EGFR类药的药敏，也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。


三、使用注意事项

1、4002的最大缺陷是EGFR部分攻击力不够，需要与EGFR类药联用，以双药来对付“EGFR+T790M”双突变。

把4002的EGFR部分攻击力不够、用时间不长CEA又回升，误以为是4002耐药，是4002使用过程中的常见问题。

如，当初吃易，CEA能从300下降到4，那么，如果4002的EGFR部分攻击力不弱于易的话，单药4002应能使CEA降到原先的4左右。实际当中，我还没发现有1例单药4002能恢复到之前CEA低点的。也就是说，4002的EGFR部分攻击力比易瑞沙要弱。

耐药后，CEA由4升到200，单药4002后最低降到50，认为效果很好。确实，效果是不错，但这是不够的，4002应该联用之前的EGFR类药。实际中，可以观察到联用后CEA降回到原先低点附近的情况。也有原来药物浓度仍有不足的情况，在增加EGFR类药攻击力并联用4002后CEA降到比之前低点还低的也有。


2、注意可能有的CEA滞后问题。

在有骨转等多个位置病灶的情况，有可能有CEA滞后情况，这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。这也是4002使用过程中的常见问题。

通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快，可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢，通常能在历史数据中有所体现，可留意。

CEA滞后通常也就1个月左右，症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。


3、4002的部分，如果没有骨转等远端转移的话，每天150mg的4002应能抑制癌细胞的T790M。但对骨转部分的T790M，4002估计要上到每天300mg。这是大概数据，患者可根据自身效果情况酌量增减。

如果原先易瑞沙能达到有效剂量，但耐药之后出现骨转等远端转移的话，可能EGFR部分易要加量或换特。