肺鳞癌没有基因突变特罗凯两年耐药后的选择

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-七叶皂甙钠和甘露醇及地塞米松治疗放射性脑水肿的比较

中国神经精神疾病杂志 1999年第3期第0卷 论著与学术交流

作者：陈立华　刘运生　马建荣　何正文　秦天森　曹美鸿

单位：湖南医科大学湘雅医院神经外科(410008)

关键词：放射；脑水肿；β-七叶皂甙钠；甘露醇

　　【摘要】　目的　比较β-七叶皂甙钠和甘露醇及地塞米松治疗放射性脑水肿的疗效。方法　49例经头颅CT或(和)MRI证实的放射性脑水肿随机分为甘露醇对照组［11例，1g/(kg.d)］、地塞米松对照组(11例，20mg/d)、单纯β-七叶皂甙钠治疗组(14例)和β-七叶皂甙钠并用甘露醇组(13例)。后2组均采用β-七叶皂甙钠20mg溶于250mL生理盐水中静滴。结果　单纯β-七叶皂甙钠治疗组有效比例为13/14，2个β-七叶皂甙钠治疗组总有效比例为26/27，明显高于甘露醇组(7/11)和单纯地塞米松(8/11)组。结论　β-七叶皂甙钠治疗放射性脑水肿有效，且优于甘露醇和地塞米松，与甘露醇合用疗效更佳。

　　　A study of effect of β-aescine sodium and mannitol or dexamethasone on radiative brain edema.Chen Lihua, Liu Xuansheng, Ma Jiangrui, He Zhengwen, Qin Tiansen, Can Meihong. Department of Neurosurgery, Xiangya Hospital, Hunan Medical University, 141 Xiangya Road, Changsha. 410008. Tel:0731-4328306

　　【Abstracts】Objective 　To study the efficacy of β-aescine sodium, mannitol, dexamethasone on treatment of radiative brain edema.Methods　Forty-nine patients with radiative brain edema were randomly divided into four groups: fourteen patients were treated with β-aescine sodium 20 mg in 250 mL of 0.9% sodium chloride injection, iv drip, every day. Thirteen patients were treated with β-aescine 20 mg plus mannitol［1g/(kg.d)］. Eleven patients were treated with mannitol ［1g/(kg.d)］, and 11 patients with dexamethasone (20 mg/d).Results　The total efficacy rates(26/27) in β-aescine sodium groups was higher than that of groups of mannitol (7/11) and dexamethasone (8/11).Conclusions 　 β-aescine sodium has a good effect on radiative brain edema and more advantages than mannitol and dexamethasone. There is a better effect on radiative brain edema when it is used with mannitol.

　　【Key words】　Radiation 　Brain edema　 β-aescine sodium　Mannitol

　　随着γ-刀、X-刀及其他放射技术的推广应用，放射性脑水肿已屡见报道，但是传统的疗法疗效有限，有时甚至被迫开颅手术［1］，故寻找有效的药物治疗非常重要。我科1995年1月至1998年9月收治放射性脑水肿49例。本文对比观察β-七叶皂甙钠(β-aescine sodium)、甘露醇、地塞米松治疗放射性脑水肿的疗效，并对其作用机理及优缺点进行讨论。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料　本组男28例，女21例；年龄19～68岁，平均38.4岁。肿瘤类型：脑转移瘤14例(包括多发性转移瘤7)，胶质瘤17例(包括多发性3例)，髓母细胞瘤3例，松果体区肿瘤5例，脑膜瘤4例，听神经瘤4例、颅咽管瘤2例。肿瘤大小：肿瘤最大直径2.4～4.7cm，平均3.5cm。肿瘤部位：幕下9例，其中小脑蚓部3例，桥小脑角4例，小脑半球2例；幕上40例，其中额叶8例，颞叶及中颅窝10例，顶枕叶6例，丘脑基底节区6例，松果体区5例，鞍区2例，侧脑室及三脑室区3例。手术部分切除肿瘤后再行伽玛刀治疗21例，均经病理证实；余28例为单纯伽玛刀治疗，其定性诊断根据影像学判定。本组周边剂量15～28Gy,平均20.6Gy，中心剂量30～45Gy，平均38.9 Gy。

　　1.2　放射性脑水肿情况　本组伽玛刀治疗至出现脑水肿时间为23天至1年4个月，其中6个月以内发生放射性脑水肿31例。CT表现为以放射野为中心的大脑或小脑半球呈指状扩展的低密度区，CT值为15～19Hu,平均为17.6Hu。水肿很少累及脑灰质，与正常脑组织分界不清，无论是CT还是MRI，增强后扫描无强化，但少数放射灶有环状或不规则强化，为放射性脑坏死(7例)。MRI表现为T1W呈低或等低信号，T2W呈稍高或高信号区，边界不清，白质内大片指状水肿区。根据脑水肿范围将其分为轻、中、重三级。轻度水肿：水肿最大层面直径小于或等于3cm(后颅窝则为2 cm)；中度水肿：水肿最大层面直径大于3cm，但小于同侧半球宽径(小脑半球则小于小脑半球宽径)；重度水肿：水肿直径大于一侧半球宽径。

　　主要临床表现：①颅内压增高症状：出现头痛、恶心、呕吐等颅高压症状或原有症状加重23例；②神经功能损害症状：复视、视力障碍、偏瘫等症状进行性加重12例，行走不稳等共济运动障碍9例；③癫痫发作：5例。

　　1.3　病例分组及治疗方法　49例随机分为4组，每组轻、中、重脑水肿所占比例大致相同。甘露醇组：11例，每日静滴20%甘露醇1g/kg(体重日剂量)；地塞米松组：11例，每日静滴地塞米松15～30mg；β-七叶皂甙钠组：14例，每日静滴β-七叶皂甙钠20mg； β-七叶皂甙钠并用甘露醇组：13例，每天静滴β-七叶皂甙钠及甘露醇联合治疗，两药剂量与上两组相同。各组其余治疗一致，7天为一疗程，重者用7～10天。

　　1.4　观察指标

　　1.4.1　临床观察：每日观察头痛、恶心、呕吐等症状及视乳头水肿情况，19例用药后第3、7天腰穿测定颅内压。

　　1.4.2　CT或MRI检查：用药后第6～9天均复查CT或MRI，以明确脑水肿改善或消散情况，其中11例同时进行CT和MRI对比检查。

　　1.4.3　其他：观察用药后6小时的尿量及电解质变化，用药后第3、7天复查肝肾功能。

　　1.5　疗效判定标准

　　1.5.1　临床标准：显效：头痛、呕吐等颅高压症状在用药24小时后减轻，3～5日消失；颅内压(ICP)比用药前其增高部分(ICP-180mmHg)下降75%以上。有效：头痛、呕吐等颅高压症状在用药48小时后减轻，5～7日消失；ICP增高部分下降25%～74％。无效：用药7天后临床症状无缓解；ICP下降不明显或其增高部分下降在24%以下。

　　1.5.2　CT或MRI检查：显效：脑水肿范围比用药前减轻75%以上；有效：脑水肿范围比用药前减轻25%～74%；无效：脑水肿范围比用药前减轻24%以下。本组以影像学指标为主结合临床观察来确定其治疗效果，若两种指标判定结果不一致，以疗效较好者计算。为便于统计，把显效和有效合并为有效组，以计算各用药组的有效比例。

　　2　结果

　　2.1　甘露醇组　11例起初临床症状均好转，静滴30分钟后尿量增多，2例行颅内压测定，ICP仅在治疗4小时内降低，5例电解质检查有低钠低氯。5例于第3日已无效，2例需配合白蛋白治疗才有效，2例出现“反跳现象”，其中1例配合白蛋白和地塞米松三联抗脑水肿，症状才好转，1例因反复应用而发生肾功能减退。CT复查显效2例，有效5例，无效4例。有效比例为7/11。

　　2.2　地塞米松组　临床症状3例显效，4例有效，4例无效，需配合甘露醇联合治疗，1例因长期使用而出现胃出血。CT复查3例显效，5例有效，3例无效。有效比例为8/11。

　　2.3　β-七叶皂甙钠组　临床症状显效5例，有效7例，2例重度放射性脑水肿无效。10例ICP测定显效4例，有效5例，无效1例。CT复查显效5例，有效8例，无效1例。有效比例为13/14。

　　2.4　β-七叶皂甙钠并用甘露醇组　临床症状显效5例，有效7例，无效1例。7例经ICP测定显效3例，有效4例；无1例出现“反跳现象”。CT复查5例显效，8例有效。有效比例为13/13。

　　2.5　β-七叶皂甙钠组和β-七叶皂甙钠并用甘露醇治疗组　总有效比例为26/27，无1例发生水盐代谢失衡及肝、肾功能障碍，用药后亦无尿量增多现象。

　　3　讨论

　　目前关于放射性脑水肿发生的详细机制尚不清楚，防治也较困难，多数是由于靶病灶对放射线敏感、放射剂量过大，或因病灶偏大，其周围神经组织接受的放射剂量较大引起。少突胶质细胞和血管内皮细胞是参与放射损伤的主要细胞群，这两类细胞损伤的直接结果是神经纤维脱髓鞘和毛细血管通透性增加，导致血脑屏障通透性增加［2］。病理改变为从放射野向周围白质内扩展的血管源性脑水肿，组织间液增多，填充苍白的鞘膜纤维［3］。本组49例放射性脑水肿CT表现为大脑或小脑半球白质广泛而明显的低密度区，CT值为17.6Hu，水肿范围大，往往累及多个脑叶，常伴有脑室受压、中线结构移位等占位效应。

　　甘露醇在体内不能吸收，90%以上经肾脏排泄，大量或长期使用可导致水盐代谢失衡和急性肾功能损害［4］，且甘露醇只对已形成的脑水肿有治疗作用，无预防脑水肿的作用，本组甘露醇治疗放射性脑水肿有5例发生水盐代谢平衡失调，2例出现“反跳现象”，1例发生肾功能减退。Kaufmann用放射性同位素标记的甘露醇治疗冷冻伤脑水肿，以0.33 mg/kg(15 min滴完)间隔4小时1次，液体闪烁计数法测定脑组织、脑脊液、血浆和尿中甘露醇的含量，发现连用5个剂量后，出现一逆向渗透压梯度(脑组织∶血浆为2.69∶1)，单次用药脑水份含量减少，但在5次用药后脑水份含量反而增高3%［5］，这一实验结果可解释本组2例反复使用甘露醇后出现“反跳现象”。地塞米松为肾上腺皮质激素，具有促进膜结构的稳定性，调整血脑屏障功能与降低毛细血管通透性的作用，因此对放射性脑水肿这类以血管源性脑水肿为主的脑水肿疗效较好，临床已广泛应用于阻止脑水肿的形成和促进脑水肿的消散，本组地塞米松组对放射性脑水肿的有效比例为8/11。由于其分子结构上的9-α氟基使其抗炎作用比强的松增加30倍，而16-α甲基使其盐皮质功能减弱，1.2位双键使血清半衰期延长到5小时。因而其作用持续时间相对较长，很少有水盐代谢失衡的临床症状发生。但地塞米松的降颅压作用不如甘露醇明显，重度脑水肿常需与甘露醇合用，本组11例地塞米松组就有4例需与甘露醇配合治疗，才能减轻临床症状，且长期使用有发生消化道出血的可能，同时还有抑制人体内分泌活动和降低机体免疫力等副作用，本组就有1例因长期使用致胃出血。由于其严重的副作用，已引起临床医生的高度警惕，期望能有一种有效而副作用少的类激素药物代替。

　　β七叶皂甙钠的临床应用已有较多的报道［6，7］，但尚未见有应用于放射性脑水肿的研究报道［7，8］。β-七叶皂甙钠是含多酯键三萜皂甙的钠盐，具有糖皮质激素抗渗出、消肿胀以及对抗磷酸组织胺和缓激肽等炎性介质的作用，其作用为氢化可的松的7～8倍。其抗脑水肿作用机理是通过促进肾上腺皮质醇分泌，影响前列腺素代谢而发挥抗渗透作用。Susumo采用放射免疫法证实β-七叶皂甙钠能提高血浆内ACTH和皮质酮类的浓度［9］。血液中糖皮质激素增加将会抑制水肿及毛细血管扩张［8］。近年来的研究表明：β-七叶皂甙钠亦具有很强的稳定血管内皮细胞和清除自由基的作用［7］。由于其稳定细胞膜、恢复正常毛细血管通透性、清除自由基和改善微循环的作用，故可同时改善脑功能。β-七叶皂甙钠清除自由基的作用与其结构有关，分子结构上有一个酚羟基，这很可能是清除氧自由基的活性基团。维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，它清除自由基的作用途径是其结构中酚羟基上的氢被自由基夺取，β-七叶皂甙钠在结构上具有与维生素E同样的酚羟基，因而其清除氧自由基的作用可能与维生素E相似。

　　本研究中单纯β-七叶皂甙钠治疗组、β-七叶皂叶钠合用甘露醇治疗组的有效比例均明显高于甘露醇和地塞米松组，无1例发生盐代谢平衡紊乱和肝、肾功能损害。可见β-七叶皂甙钠治疗放射性脑水肿疗效优于甘露醇和地塞米松。β-七叶皂甙钠能有效地降低颅内压和消除脑水肿，作用持久而稳定，无明显的反跳作用，不引起水、电解质紊乱，可避免因大量应用激素所致副反应。对脑水肿和颅内高压引起的头痛、呕吐等临床症状亦有明显缓解作用。若与甘露醇合用，更能取得令人意想不到的效果。β-七叶皂甙钠降颅压作用缓慢，但由于其生物半衰期为30小时左右，因而作用持久，大部分以原形从胆汁排入肠道，只小部分从肾脏排出。其抗脑水肿作用不是通过脱水利尿实现，故无水盐代谢失调和肾功能损害等副作用，对长时间需降低颅内压或伴有肾功能损害者更为适用。与甘露醇配合使用可减少甘露醇的用量，同时克服了甘露醇使用中的“反跳”现象。β-七叶皂甙钠并用甘露醇组，其临床症状和脑水肿消散均有效，尽管本文分4组致每组例数较少，但其结果仍显示出β-七叶皂甙钠治疗放射性脑水肿的显著疗效。作者建议，放射性脑水肿不严重者单独使用β-七叶皂甙钠，中至重度放射性脑水肿与甘露醇联合应用，以增强其疗效［10］。

　　参考文献

　　1　方陆雄，漆松涛，欧阳辉，等.颅内肿瘤立体定向放射外科治疗后手术治疗14例临床分析.中国神经精神疾病杂志，1996，22(3)：136

　　2　Rubin P, Gash DM, Hansen JT, et al. Disruption of the blood-brain barrier as the primary effect of CNS irradiation, Radiother Oncol, 1994， 31(1):51

　　3　Adams RD. The Neuropathology of radiosurgery. Stereotact Funct Neurosurg, 1991， 57(1-2）：82

　　4　Oken DE. Renal and extrarenal considerations in high dose mannitol theraphy. Ren Fail, 1994;16(1)147

　　5　Kaufmann AM, Cardoso ER. Aggravation of vasogenic cerebral edema by multiple-dose mannitol. J Neurosurg, 1992, 77(4):584

　　6　吕恒顺.β-七叶皂甙钠及其临床应用.同济医科大学学报，1993,22(4)：218

　　7　郑　谦，张黛红.β-七叶皂甙钠与甘露醇合用治疗急性脑血管疾131例.中国医院药学杂志，1994,14(8)：352

　　8　刘金彪，张寿熙，吕坤章，等.七叶皂甙钠对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用.中华实验外科杂志，1997,14(3)：187

　　9　Hiai S, Yokoyama H, Oura H. Effect of escin of adreno-corticotropin and corticosterone levels in rat plasma. Chem Pharm Bull (Tokyo), 1981， 29(2):490

　　10　张丽新，吴建设，张　涛，等.娑罗子皂甙的药理研究.中国医院药学杂志，1987，7(8)：337

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1.1        入脑条件
    血脑屏障（blood brain barrier）由介于血循环与脑实质间的软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包于壁外的胶质膜所组成，能阻挡病原生物和其他大分子物质由血循环进入脑组织和脑室。
    抗癌药通过血脑屏障进入脑部肿瘤组织的能力取决于药物的分子量、脂溶性、离解状态、蛋白结合度及蛋白转换机理。通过能溶解于脂类、与血浆蛋白结合度低、在正常pH值时不解离、分子量小（小于500）的药物容易通过血脑屏障。血脑屏障上的P-糖蛋白具有ATP依赖性的药物外排泵的功能,能降低脑内药物的浓度。而一些亲脂性、分子量适宜的药物虽能透过血脑屏障，但易被血脑屏障上的P-糖蛋白等外排泵转运出来，致脑内有效药物浓度低且作用时间短。
注1：腺苷三磷酸结合盒转运蛋白（ATP-binding cassette transponer,ABC转运蛋白）超家族是一组跨膜蛋白，具有ATP结合区域的单向底物转运泵，以主动转运方式完成多种分子的跨膜转运。P-gp是一种ATP依耐性跨膜转运蛋白,是ABC转运蛋白超家族成员之一,具有ABC全转运蛋白结构。
注2：脂溶性物质的分子中通常带有较长的碳链（6个碳原子以上）或者不含极性基团（羧基、羟基、羰基、羟甲基、氨基、磺酸基等）；引入小分子脂溶性基团如甲基、甲氧基、酰胺基、卤素、硝基、芳环基、醚基、脂基等可以增加脂溶性。
1.2        化疗药物
    传统的化疗药物如亚硝脲类（卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀等）、替加氟、阿糖胞苷、足叶乙甙（VP-16）、替尼泊苷（VM-26）、环磷酰胺、阿霉素、顺铂、拓扑替康（Topotecan）、替莫唑胺（temozolomide）等均可透过血脑屏障。
吉西他滨、培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨等化疗药物难以入脑。

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多视角话非小细胞肺癌多发脑转移治疗
薛兴阳
         非小细胞肺癌（NSCLC）是目前脑转移发生率最高的恶性肿瘤之一，其中多发病灶脑转移（＞3个）占70%。相对于NSCLC单发或少发脑转移，多发脑转移的患者往往预后更差。目前标准治疗方案全脑放疗（WBRT）虽可使60%~80%患者的中枢神经系统症状和功能得以缓解与改善，但治疗后患者的中位生存期也只有3~6个月，多数患者最终死于脑转移灶的进展。本文结合目前临床研究进展，提出多发脑转移治疗方案中值得重视的一些问题，以期为临床治疗提供参考。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳


       WBRT及其与全身治疗的联合身手不凡


       WBRT不同剂量分割疗效相同


       目前最常用的剂量分割方式为30 Gy/10次/2周，而患者在接受WBRT后多需4周时间才能达到神经系统症状的明显缓解，因此理论上，如患者在诊断NSCLC脑转移后6周内死亡则不能从WBRT中受益，此类患者行最佳对症支持治疗或激素治疗就已足够。


      上世纪80~90年代大量针对WBRT治疗肿瘤脑转移的剂量分割研究皆显示，WBRT不同分割方案间的疗效相近；同样最近分析也显示，对于NSCLC多发脑转移，30 Gy/10次、40 Gy/20次及45 Gy/15次3种WBRT分割方案之间的疗效无明显差异，提高总的放疗剂量不仅未提高疗效，反而增加了治疗时间、费用和潜在的并发症。


       WBRT联合化疗最好采用序贯方式


       传统观点认为除少数对化疗敏感的肿瘤外，单用化疗对大多数肿瘤脑转移的疗效都极为有限，因此临床上多以化疗联合WBRT的方式治疗多发脑转移瘤。研究显示NSCLC一线化疗药物同步WBRT，不仅未提高疗效反而可能加重神经系统毒性。对于初治的多发脑转移NSCLC患者，往往是先行WBRT控制颅内病灶再行全身化疗。文献报道其疗后的中位生存期为7个月，1年生存率为23%。但目前有研究提示对于没有或是轻度神经系统症状的患者，一线化疗后或颅内病灶进展后再行WBRT也是一种可供选择的治疗方案。回顾性研究显示，临床医师为初治NSCLC多发脑转移患者选择治疗方案时，多依据患者是否有明显的神经系统症状，有症状者更多采用先行WBRT再行化疗，先行一线含铂方案化疗和先行WBRT患者的颅内缓解率、中位PFS及中位OS皆无统计学差异。


       研究显示，多靶点抗代谢药物培美曲塞对脑转移灶亦有一定的疗效。培美曲塞+顺铂6个疗程后序贯WBRT一线治疗肺腺癌多发脑转移的颅内缓解率为41.9%，中位PFS为4个月，中位OS为7.4个月，颅内缓解率似乎较其他一线化疗药物更有优势。二线或三线培美曲塞化疗联合放疗治疗NSCLC多发脑转移的颅内控制率为82%，单药颅内控制率为63%，既往放疗后脑转移灶进展患者的单药颅内控制率为68%。


       文献报道替莫唑胺单药治疗NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为24%，而其与WBRT有无协同效应目前还存在争议，总的来说，倾向于联合治疗可提高颅内缓解率但并不提高总生存。此外，替莫唑胺联合其他化疗药物序贯WBRT并不能提高疗效，同时毒性反应更明显。


       WBRT联合EGFR-TKI疗效较好


       EGFR-TKI在EGFR突变的NSCLC患者中有效率高达60%~80%。EGFR-TKI分子量较小并可通过血脑屏障，理论上可对颅内转移病灶起效。初治无脑转移的EGFR突变晚期NSCLC在接受EGFR-TKI治疗后，其1年、2年及总的脑转移的发生率分别为6%、13%及25%，明显低于该类患者化疗后近40%的脑转移发生率。前瞻性临床研究显示吉非替尼单药对非选择性NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为10%，颅内控制率为27%；对具有临床优势因素（亚裔、非吸烟、腺癌）的初治无神经系统症状的NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为73.9%，中位PFS为7.1个月，中位OS为18.8个月。


       考虑到肿瘤病灶的异质性，颅内、外病灶可能在EGFR-TKI的治疗过程中出现不同反应，单独的脑转移灶进展并不能预示其对颅外其他病灶治疗无效。回顾性研究显示：EGFR-TKI治疗获益（疗效达CR/PR/SD并持续6个月以上）的NSCLC患者，如单是脑转移灶进展导致治疗失败，可行WBRT或SRS后继续服用EGFR-TKI治疗，其颅内缓解率及颅内控制率分别为41%和76%，颅外中位PFS为171天，中位OS为403天，联合治疗并未加重患者神经系统的早期及晚期放疗毒性。


        立体定向放射手术及大分割立体定向放疗亦有用武之地


        立体定向放射手术（SRS）及大分割立体定向放疗（HFSRT）主要应运用于单发或是少发的脑转移肿瘤患者，其中SRS是目前转移灶≤3个、单个转移灶最大径≤3 cm的脑转移肿瘤的标准治疗方式之一，而HFSRT多作为SRS的一种替代方案应用于不能耐受SRS或是肿瘤位置不适于行SRS的患者。


        SRS治疗多发脑转移似乎较WBRT更有优势  相对于WBRT，SRS的肿瘤局部控制率更高、神经系统症状缓解更快、治疗疗程更短并可重复操作，对化疗疗程的影响较小。Seong等回顾性分析了多发性脑转移NSCLC患者接受SRS或WBRT治疗的疗效，其中SRS组患者平均脑转移数目为5.9个，转移灶平均最大径为2.21cm，其结果显示SRS组患者的生存获益更大（中位OS为32周 vs. 24周；半年生存率为64.3% vs. 42.1%；1年生存率为7.7% vs. 10.5%，P=0.04），同时SRS组患者的生活质量恢复也更明显。Kim等报道的回顾性研究也显示，对于没有神经系统症状的初治多发脑转移肺腺癌患者，SRS后序贯化疗较WBRT后序贯化疗或单用化疗生存获益更大（中位生存期：29.3 个月 vs. 17.7个月，P=0.01；29.3个月vs. 14.6个月，P=0.04）。综合上述研究结果，SRS治疗NSCLC多发脑转移似乎较WBRT更有优势，但需注意目前尚无大样本Ⅲ期临床研究来验证这种优势，同时以上研究纳入SRS组的患者其一般情况皆较好（KPS评分≥70分）、转移灶的最大径也较小。此外在NSCLC多发脑转移行SRS时，应特别注意靶区周围正常脑组织的受量，以避免严重神经系统放射并发症的发生。


       WBRT同步HFSRT较单纯WBRT似无明显优势  目前WBRT同步病灶局部HFSRT推量治疗NSCLC多发脑转移的疗效数据报道较少，从华西医院肿瘤中心的研究数据来看，其颅内缓解率为50%，中位无PFS为3个月，中位OS为6个月，对比单纯的WBRT治疗似乎优势不明显。对于SRS及HFSRT的放疗剂量及分割方案目前并不统一，临床医师往往依据病灶大小、位置及患者的体能状态来加以选择。目前有研究提示脑转移瘤的α/β值设置为12 Gy，同时应用LQC模型换算大分割放疗的等效剂量将更为合理，脑转移肿瘤行SRS/HFSRT的BED12≥40 Gy时，其疗后12个月的局部控制率可达到70%以上。


       放射性中枢神经系统损伤值得关注


       NSCLC脑转移患者出现中枢神经系统毒性反应与多种因素相关，包括肿瘤本身或其所致的副瘤综合征、外科手术、放疗、化疗、抗惊厥药物及激素等，这加大了临床上准确判断放射性中枢神经系统损伤的难度。脑放疗后出现的放射并发症包括急性、亚急性及晚期反应，其中晚期放射并发症多呈进行性发展且不可逆，因此也是临床医师关注的重点。


       中枢神经系统的晚期损伤主要涉及到多种细胞内及细胞间的交互反应（特别是少突胶质细胞），同时依赖于海马区的高级认知功能如学习、记忆及空间信息加工等更易受到放疗的影响，动物实验显示2 Gy的放疗剂量即可造成海马区增殖细胞的损伤。目前已有研究通过IMRT技术避开海马区施行WBRT，期望能降低中枢神经系统的晚期并发症发生率，但尚无明确结论。EORTC22952-26001研究显示，对于1~3个脑转移灶的患者（53%为NSCLC），在转移灶手术或SRS后序贯WBRT，其≥3级（SOMA分级）的晚期放射损伤发生率在10%~30%。Chang等报道的随机对照临床研究显示，1~3个脑转移灶患者（50%为NSCLC）在SRS后加用WBRT可能会增加患者的晚期放射并发症，联合治疗组在放疗完成4月后的神经系统量表检测即发现其高级神经系统功能明显下降。虽然对于NSCLC多发脑转移患者在初始设计放疗方案时较少考虑WBRT联合SRS/HFSRT，但对于初次SRS/HFSRT失败的患者，往往会换用WBRT进行补救，这种情况下就需对放疗可能导致患者的晚期神经系统损伤加以仔细评估。


       结语


       NSCLC多发脑转移临床研究相对较少，可供选择的治疗方式包括：WBRT、SRS/HFSRT、化疗及EGFR-TKI。


       WBRT仍是标准的治疗方案，但近2/3 的ECOG PS ＞2分的患者不能从中获益，此类患者行最佳对症支持治疗或激素治疗已足够；提高WBRT的放疗总量并不能提高疗效，目前其标准的分割方案仍是30 Gy/10 f或37.5 Gy/15 f；WBRT与化疗的联合最好采用序贯方式，同步应用不仅不能提高疗效反而会增加毒副作用；初治患者如神经系统症状明显可先行WBRT再序贯化疗，如无明显神经系统症状则可在一线化疗结束后或脑转移灶进展后再行WBRT；EGFR-TKI对于EGFR突变的NSCLC多发脑转移疗效较好，如神经系统症状不明显可先行EGFR-TKI治疗，因其与WBRT联合毒副作用较小，患者神经系统症状明显时也可考虑两者同步应用；WBRT联合SRS/HFSRT治疗NSCLC多发脑转移报道很少，从华西医院肿瘤中心的数据来看似乎较单行WBRT优势不明显。

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商品名称：易倍申 盐酸美金刚片 28片类别： 中西药品 > 神经系统 > 痴呆

通用名：盐酸美金刚片

批准文号：注册证号H20060272有效期：

功能主治：易倍申治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。

用法用量：本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。 成人：每日最大剂量20mg。为了减少副作用的发生，在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日两次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg（每次一片，每日两次）。 美金刚片剂可空腹服用，也可随食物同服。

副 作 用：本品的不良事件总发生率与安慰剂水平相当，且所发生的不良事件通常为轻中度。本品的常见不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应（发生率为0.1-1%）有焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加。根据自发报告，有癫痫发作的报告，

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ASCO 2013：脑放疗后用多奈哌齐不改善认知功能
芝加哥——美国临床肿瘤学会(ASCO)2013年会上公布的一项研究显示，在198例已接受部分或全脑放疗的脑肿瘤患者中，多奈哌齐(Aricept)改善总体认知功能的作用并不优于安慰剂。

　　这项随机、双盲、多中心、Ⅲ期研究显示，多奈哌齐组和安慰剂组在12周或24周后认知功能复合评分(主要终点)方面无显著差异，在注意力/专心、运动速度/灵活性、学习或记忆力等方面也无显著差异。然而，多奈哌齐对基线时具有较多认知功能问题者的言语记忆的改善作用显著优于安慰剂(P = 0.005)，并且可保护运动速度和灵活性。

　　该研究由维克森林大学浸信会医学中心的精神病学和行为医学教授Stephen R. Rapp博士及其同事进行，旨在评估脑放疗后使用多奈哌齐(一种适用于治疗阿尔茨海默病所致轻至中度认知功能下降的乙酰胆碱酯酶抑制剂)对神经的保护作用。研究对象是198例入组前6个月曾接受至少30 Gy脑放疗的患者。这些患者随机接受5~10 mg(1次/d)口服多奈哌齐或安慰剂治疗24周。12周时对患者进行中期评估。

　　研究者评估了多奈哌齐对认知功能的影响及对疲劳、情绪和生活质量指标的影响。在基线时、12周和24周，使用以下工具评估患者：Hopkins言语学习测验修订版、Rey-Osterreith复杂图形测验改良版(一种评估视觉空间能力、记忆力和计划能力的指标)、连线测验、数字广度测验、对照口头词语联想测验和插板测验(一种评估灵活性运动控制的指标)。

　　结果显示，两组的认知功能复合评分相对基线均有显著改善(均P＜0.01)，改善程度的组间差异不显著。同样，所有测验领域的组间差异也不显著。两组中基线认知功能障碍较严重(FACT脑分量表评分＜51分)的患者相对基线的改善也具有显著性，但组间差异不显著。多奈哌齐对该亚组患者的Hopkins言语学习测验中识别能力(言语记忆指标)的改善显著优于安慰剂，并且插板-惯用手测验结果显示多奈哌齐对运动速度和灵活性有保护作用，但与安慰剂相比差异仅呈临界显著性(P=0.06)。两组的不良事件相似，患者对多奈哌齐有良好耐受性。

　　爱丁堡大学临床脑科学中心的Robin Grant博士在评论指出，该研究的设计非常好，但受试者时并无确切的认知功能障碍水平，如果对中至重度患者进行研究很可能会得出不同结果。此外，对非优势手(而不是优势手)进行插板测验将是不错的研究方向。

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替莫唑胺 temozolomide 药物别名： Temodar
本品有4种规格，分别为每粒胶囊含替莫唑胺5，20，100或250mg，药用墨水印记，印记颜色依次为绿色、棕色、蓝色和黑色。琥珀色玻璃瓶装，各规格均有5粒和20粒装两种包装。
　　替莫唑胺用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤，于1999年8月11日通过FDA批准，在美国上市。
替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］。人们认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化(甲基化)作用，烷基化主要发生在鸟嘌呤的O6和N7位。
口服给药后，本品快速而完全地吸收；血浆药物浓度于1 h内达峰。食物可减少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期为1.8h，在治疗剂量范围内呈线性动力学。平均表观分布容积为0.4 L.k-1。与人血浆蛋白微弱结合，平均结合百分数为15%。
本品主要的不良反应包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应。恶心、呕吐、头痛和倦怠的发生频率最高。这些不良反应通常为NCI通用毒性标准(NCI common toxicity criteria，CTC)1或2级(轻至中度)，且为自限性，用止吐药即可控制恶心和呕吐。重度恶心和呕吐(CTC3或4级)的发病率分别为10%和6%。
骨髓抑制(血小板减少症和中性粒细胞减少症)为剂量限制性不良反应。通常在治疗的第1个周期发生，不累积。女性患者4级中性粒细胞减少症(ANC＜500个细胞/L)和4级血小板减少症(＜2万个细胞/L)发生率比男性患者高(12%比5%和9%比3%)；70岁以上患者4级血小板减少症发生率比70岁以下患者高(9.5%比5.5%)，4级中性粒细胞减少症发生率相同(均为7%)。但就总体不良反应发生率而言，70岁及70岁以上患者的发生率并不更高。
丙戊酸可使替莫唑胺的清除率降低约5%。雷尼替丁不会改变替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同时给予地塞米松、普鲁氯哌嗪、苯妥英、卡马西平、奥丹亚龙、H2受体拮抗剂或苯巴比妥，对口服替莫唑胺未见影响。
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DCA、咖啡因、绿茶、替莫唑胺联合应用方案 （该方案不靠谱！请不要尝试！）
注意：本文非正规文献，仅供参考！
原始贴子连接：http://www.thedcasite.com/DCA_protocol/DCA_Tea_Protocol.html
咖啡因是一种黄嘌呤生物碱化合物，是一种中枢神经兴奋剂，能够暂时的驱走睡意并恢复精力。咖啡、茶及能量饮料（比如红牛）含有咖啡因成分。很多咖啡因的自然来源也含有多种其他的黄嘌呤生物碱，包括强心剂茶碱和可可碱以及其他物质例如单宁酸。
1至12杯绿茶可以增强DCA的药效。
注意：脑肿瘤患者，服用大量含咖啡因的饮料可能引发癫痫。
绿茶中的儿茶素主要有EC(Epicatechin), ECG(Epicatechin gallate), EGC(Epigallocatechin), C(catechin), GC(Gallocatechin)及EGCG(Epigallocatechin gallate)等。其中EGCG，化学名称为“表没食子儿茶素没食子酸酯”，是绿茶主要的活性和水溶性成分，也是儿茶素类六个单体中含量最高的组分，具有强抗氧化活性。
EGCG可以帮助DCA阻止脂肪代谢，
http://www.thedcasite.com/DCA_and_vanadium.html
并有研究发现EGCG对替莫唑胺有增敏作用，
http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/67/20/9809
辅助药物：
（1）白桦脂酸又名桦木酸，是五环三萜类化合物，英文名称为Betulinic acid，化学名为3β-hydroxy-lup-20(29)-ene-28-oic acid. 白桦脂酸有几种生物来源，如从蒲桃树叶、白桦树皮、酸枣仁中提取；也可以用白桦脂醇为原料通过化学合成得到。九十年代中期经研究发现白桦脂酸可以选择性地杀死人类黑色素瘤细胞而不杀伤健康细胞；白桦脂酸对HIV-1型感染有抑制作用，另外近期的研究表明白桦脂酸对脑瘤、神经外胚层瘤、白血病等恶性肿瘤细胞也有抑制作用。
（2）共轭亚油酸Conjugated linoleic acid，是亚油酸的同分异构体，是一系列在碳9、11或10、12位具有双键的亚油酸的位置和几何异构体，是普遍存在于人和动物体内的营养物质。
共轭亚油酸具有抗肿瘤、抗氧化、抗动脉粥样硬化、提高免疫力、提高骨骼密度、防治糖尿病等多种重要生理功能；而且还能降低动物和人体胆固醇以及甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇、还可以降低动物和人体脂肪、增加肌肉。
（3）维生素B1，500mg-2500mg/d。高剂量咖啡因的摄入会导致维生素B1的不足。
（4）钙、镁补充剂，高剂量咖啡因的摄入会导致钙、镁的不足。
（5）硫辛酸alpha lipoic acid是一种能消除加速老化与致病的自由基、类似维他命的物质，硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素,硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性,因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位,提供人体全面效能，是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂。
（6）柠檬汁
（7）辅酶Q10（coenzyme Q10）是一种脂溶性抗氧化剂，辅酶Q10是人类生命不可缺少的重要元素之一，能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力等功能，医学上广泛用于心血管系统疾病。
（8）吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol,13C)。十字花科蔬菜在酸性条件下的水解产物吲哚-3-甲醇在体内可被代谢为包括其二聚体3,3’-二吲哚甲烷在内的多种代谢产物。离体实验、动物实验和部分临床试验研究表明吲哚-3-甲醇具有抗肿瘤活性

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申捷为商用名称，而其通用名为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液，英文名为Monosialotetrahexosylganglioside Sodium Injection。生产厂家是齐鲁制药有限公司。主要成份为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，其化学名称为，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，系自猪脑中提取制得的对神经细胞功能损伤具有作用的物质。
性 状
本品为无色澄明的溶液，有时显轻微的乳光。
药理毒理
药理作用： 单唾液酸四己糖神经节苷脂能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤的功能恢复。作用机理是促进“神经重构neuroplasticity”（包括神经细胞的生存、轴突生长和突触生长）。单唾液酸四己糖神经节苷脂对损伤后继发性神经退化有保护作用。单唾液酸四己糖神经节苷脂对脑血流动力学参数以及因损伤后导致脑水肿有积极的作用。单唾液酸四己糖神经节苷脂通过改善细胞膜酶的活性减轻神经细胞水肿。动物实验显示单唾液酸四己糖神经节苷脂可改善帕金森病所致的行为障碍。
毒理学：文献资料显示，单唾液酸四己糖神经节苷脂的LD50是872mg/kg（i.v.）至>8g/kg（s.c.），取决于动物种类和给药途径。各种动物进行的亚急性和慢性毒性试验、致畸试验、生殖毒性试验、围产期毒性试验以及诱变性试验均未显示本品的任何毒性作用。
动物研究表明，神经节苷脂对缺血后的脑组织有保护作用，其作用是通过多方面实现的：
(1)神经节苷脂通过抑制兴奋氨基酸，抑制蛋白激酶C从胞质向胞膜移位达到抑制其神经毒性的目的。
(2)影响细胞膜对阳离子的通透性，稳定细胞内钙离子浓度，既保证了正常信号的传导，又能抵抗兴奋性氨基酸引起的钙超载；通过对大脑离子通道进行有效调控，保障神经网络的信息传递，起到信息因子的作用。另外，神经节苷脂对Ca也有高度亲和力，能减轻或避免神经元及神经纤维进一步变性坏死。
(3)神经节苷脂可以减少自由基对神经细胞的损害，促进神经功能的重构、增加受损脑组织的血流量、激活神经营养因子、促进神经功能恢复，早期应用可减低原发性和继发性的脑组织损伤、减轻脑水肿、减少病灶周围组织细胞坏死，有明显的神经保护作用。
(4)构成细胞膜表面成分，保持细胞的正常结构和功能；调节神经营养因子的释放，参与神经细胞存活、生长、发育、修复、记忆等高级神经功能；促进突触生长与结构重建，通过帮助生长树突来修补脑神经细胞损伤，维护大脑神经网络健全和功能的正常运转，减少神经元细胞的凋亡，具有抗凋亡效应。
药代动力学
外源性单唾液酸四己糖神经节苷脂能以稳定的方式与神经细胞膜结合，引起膜的功能变化。给药后2小时在脑和脊髓测得放射活性高峰。4-8小时后减半。药物的清除缓慢，主要通过肾脏排泄。
用法用量
每日20～40mg，遵医嘱一次或分次肌注或缓慢静脉滴注。在病变急性期（尤急性创伤）：每日100mg，静脉滴注；2～3周后[1]改为维持量，每日20～40mg，一般6周。对帕金森氏病，首剂量500～1000mg，静脉滴注；第2日起每日200mg，皮下、肌注或静脉滴注，一般用至18周。
不良反应
少数病人用本品后出现皮疹反应，应建议停用。
适 应 症
用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤；帕金森氏病。
不良反应
少数病人用本品后出现皮疹反应，应建议停用。
禁 忌
已证实对本品过敏；遗传性糖脂代谢异常（神经节苷脂累积病，如：家族性黑蒙性痴呆、视网膜变性病）。
临床应用
应用申捷(单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液)治疗急性脑梗死，两组均给予预防、控制脑水肿、抗凝、营养脑细胞等常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上加用申捷40mg，溶于0.9氯化钠注射液250ml中ivgtt，qd，l4d为一疗程。结果两组临床疗效比较对照组的总有效率和显效率分别为75.0%和45.8%；治疗组的总有效率和显效率分别为96.2%和57.7%。
注意事项
使用本品前，请仔细阅读药品说明书；应遵医嘱使用。
孕妇及哺乳期妇女用药
根据文献资料，各种动物在妊娠期和哺乳期使用单唾液酸四己糖神经节苷脂未见任何不良反应。
儿童用药
迄今未见儿童使用本品出现不良反应的报告。
老年患者用药
迄今未见老年患者使用本品出现不良反应的报告。
药物相互作用
迄今未发现本品与其它药物之间发生的相互作用。
药物过量
迄今未见有本药过量症状的报告。临床报道日剂量1000mg仍显示耐受良好。
规 格
2ml∶20mg。
贮 藏
密闭室温保存。
包 装
玻璃安瓿，5支/盒。
有 效 期
二年。
批准文号
国药准字H20046213

卢刚2

【中文品名】甘磷酸胆碱
　　【通用药名】CHOLINE ALFOSCERATE
　　【别名】Brezal, Choline alphoscerate, Delecit, Gliatilin, L-α-Glycerophosphorylcholine
　　【化学名称】Ethanaminium 2-[[[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-, innersalt
　　【CA登记号】28319-77-9
　　【结构式】
　　【分子式】C8H20NO6P
　　【分子量】257.22
　　【首次上市】1990年，意大利
　　1.2上市剂型及规格
　　针剂、胶囊、口服液
　　1.3类别：保肝药，镇吐药，益智药
　　1.4适应症
　　脑内神经组织退化综合症或者继发性大脑供血不足，具体表现为原生性认知障碍或者老年继发性特性的记忆缺损、定向力混乱和消失、主动性和积极性下降以及注意力无法集中，也包括老年情绪和行为反常，譬如：情绪不稳定，易怒，对周围环境变化反应冷淡，老年假性抑郁症。还可用于保肝、镇吐。
　　用法用量
　　肌肉注射和静脉滴注均为每天一支。医生建议应缓慢注射。
　　甘油磷酰胆碱可称得上是胆碱中的“运输者”以及磷酸盐胆碱中的“急先锋”。它具有对于各种生化病变进行预防和治疗的潜在能力。人们从引发神经组织衰退综合症的各种因素中发现它具有减少身体紧张性和改变神经元膜中磷酸盐类脂化合物结构的奇特作用。阿尔佛雪拉特胆碱的化学结构(含有40,5%胆碱)以及相互联系的物理化学特性，保证了它成为一种对脑组织非常有益的、能随时保护脑组织新陈代谢的物质。临床前的药理学试验的结果和临床研究都已经证实了阿尔佛雪拉特胆碱对大脑的认知和记忆功能不无裨益，尤其是对于因大脑衰退疾病引起的情感和行为障碍大有帮助。
　　国内外上市情况：
　　该品种1990年在意大利上市,由LPBIstitutoFarmaceutico公司开发，并随后在波兰、韩国、俄罗斯、希腊上市：
　　LPB公司(Novartis/Italfarmaco)开发成为一种促智能药(Company communication，Italfarmaco，Jun 1993)。该药物对衰老性记忆力减退有效。它是作为大脑皮层神经元中乙酰胆碱和神经元膜中磷脂的前体物质而起作用的(Company communication，Italfarmaco，Mar 1992)。该药品在意大利(1990年)由LPB公司上市，商品名为Delecit。在意大利，同时还由Novartis公司和Italfarmaco公司经销，商品名分别为Brezal和Gliatilin。在波兰该药品由Italfarmaco公司上市(1993年)，商品名为Gliatilin；在阿根廷由Montpellier公司上市(1995年)，商品名为Gliatilin；在韩国由Dong Wha公司上市(1996年，商品名为Gliatilin)；在俄罗斯的上市公司则是Italfarmaco公司(1997年)(Company communications，Italfarmaco，Jun 1993＆Mar 1997＆Dong Wha，Feb 1997)。在智利和巴西该产品的许可权分别转让给了Silesia公司和Eurofarma公司(Company communication，Italfarmaco，Mar 1997)。在德国该产品已经获得注册，在捷克共和国、斯洛伐克、墨西哥和其他一些国家还在等待注册(Company communications，Halfarmaco，Feb 1993＆Jan 1997＆Dong Wha，Jan 1997)。在比利时和荷兰处于临床前阶段。
　　抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视，近年来，随着对老年神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，导致相关药物的开发研究不断取得进展。现在对老年性痴呆症尚无有效的治疗方法，目前就中国市场上最常见的抗痴呆症药物主要有：吡拉西坦(脑复康)、长春西汀(卡兰)、甲氯酚酯(遗尿丁)、艾地苯酮、茴拉西坦、奥拉西坦等数十个品种,奥拉西坦为吡拉西坦的更新换代品种。
　　在一项对55-65岁男性老年器质性脑综合征患者进行的为期12周的随机的同剂量甘油磷酰胆碱和奥拉西坦疗效的比较研究中，表明两者都有很好的耐受性，无病人因不良反应而出现停止治疗的现象。奥拉西坦在维持治疗中疗效起效快，但随着治疗的停止药效快速的衰退；甘油磷酰胆碱起效慢，但疗效更持久，停止治疗8周后与8周治疗期间的临床疗效一致。从国外多年的临床疗效来看，甘油磷酰胆碱在治疗颅脑损伤及老年痴呆方面都有很好的疗效，且副作用小。

Gliatilin soft cap.400mg(Choline alfoscerate) (甘磷酸胆碱)(保肝药、镇吐药、与年龄有关的记忆衰退有关)一日3次,一次1片