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猫有九条命

EGFR-TKI  耐药处理共识

小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013  年3  月8~9  日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese  Society  of  Clinical  Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small  cell  lung  cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新。

共识一：EGFR  突变型肺癌，建议检测BIM

治疗前应检测EGFR  突变型肺癌的BIM  以判断是否出现原发性耐药。BIM  是BCL-2  蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal  growth  factor  receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine  kinase  inhibitor，TKI）通过BIM  上调引起带有EGFR  突变的肺癌细胞的凋亡.  其中编码的BH3（the  pro.apoptotic  BCL-2  homology  domain  3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM  基因的2  号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM  亚型（BH3  缺失），从而引起对EGFR  TKI  的原发耐药或削弱TKI  的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM  的多态性，并且其对EGFR  的ORR  为25%，PFS  4.7m，多因素分析显示，BIM  多态性的缺失是EGFR  突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19%  的患者具有BIM  多态性［3］。Wu  等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK  活化，可通过BIM  的69  位丝氨酸和Mcl-1  的163  位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2  的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR  的耐药性［4］。

共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR  TKI  耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制

Camidge  将EGFR  TKI  耐药分为4  类，包括：①出现耐药突变，如T790M  突变；②旁路激活，如c-MET  扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial  to  mesenchymal  transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM  的多态性导致EGFR-TKI  的原发耐药，通过MAPK1  扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI  的获得性耐药［5］。

50%  的耐药机制是EGFR20  号外显子第790  位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP  的亲和性，导致EGFR  TKI  不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M  突变具有选择性，经TKI  治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M  突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20%  的EGFR  TKI  耐药是由C-Met  所引起，C-Met  扩增的耐药机制为C-Met  与ErbB3  结合，绕过EGFR  激活下游PIK3/AKT  介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡［6］。另外K-ras  基因突变和BRAF  基因突变及细胞类型的转变、HER-2  突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。

AZD9291  是第三代口服、不可逆的选择性EGFR  突变抑制剂。今年于NEJ  发表的文章显示，共253  例入组患者中，31  例患者参加了剂量爬坡实验，222  例参加了扩展实验，其中127  个可评价疗效的T790M  阳性患者中，RR  为61%，中位PFS9.6m。该研究提示AZD9291  对EGFR-TKI  耐药的患者（合并敏感性突变和T790M  突变）非常有效，FDA  授予该药有突破性进展，可作为一代TKI  药物耐药后治疗策略，估计可有50%  以上的EGFR-TKI  耐药患者受益［7］。另一种第三代的药物是  rociletinib（  CO-1686），130  例入组患者中，T790M  阳性的患者ORR  为59%（95%CI  45~73）［8］。

INC280  是一种高选择性口服小分子Met  抑制剂，2014  年的ASCO  会议显示入组的41  名患者中，有6  名出现了局部缓解，其中3  名在400mg  BID  组，5  名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。Crizotinib  的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1  和c-MET。最近吴一龙教授的团队研究显示，11  例c-MET  过表达的EGFR  继发性耐药的患者接受了Crizotinib  联合EGFR-TKI  治疗，RR率为45.5%，SD  率54.4%。提示其过表达的c-MET  的患者接受Crizotinib  联合治疗是个不错的策略［9］。Cabozantinib  联合厄洛替尼也在进行相似的研究。

共识三：区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式

如出现局部进展，有增大或出现1~2  处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗，美国Colorado  大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4  个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展［10］。如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS  研究的结果，一线耐药进展后不再给予TKI，而是单用化疗。

IMPRESS  研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验，结果在2014  年的ESMO  会议发表，71  个中心共入组265  例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR+  的局部晚期/  转移性NSCLC  患者，随机接受培美曲塞/  顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组PFS  并无显著改善（HR  0.86，95%CI  0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS  均为5.4  个月。OS  数据暂不成熟（33%  患者死亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS（HR  1.62，95%CI  1.05~2.52，P=0.029）［11］。虽然这项研究的结果是阴性的，但临床意义不容忽视，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。这一结果将帮助医生的日常临床实践。但是这项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI  获得性耐药的机制及EGFR-TKI  治疗后复杂的进展模式，例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等，另一个可能存在的不足之处在于进展后选择了双药化疗联合靶向药物，导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生率更高。EGFR-TKI  获得性耐药后的NSCLC  不是单一疾病，而是多种多样，采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。

共识四：根据临床表现的治疗管理策略

ASPIRATION  试验中，EGFR  突变的肺癌患者应用厄洛替尼进行治疗，第一个无疾病进展生存（PFS）的节点是由RECIST  标准来定义的。第二个PFS  的节点是由医生来决定停止药物来定义的。共纳入了207  名患者，其中93  例最终还是在进展后继续进行了治疗。这部分患者第一个PFS  节点的中位数为11  个月；第二个PFS  节点为14.1  个月，意味着如果患者在进展后继续服用TKI  的话，无疾病进展生存有3.1  个月的获益［12］。这是一个非常具有个性化的决定，许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。改变治疗方案时，要在对药物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。

小结

2014  年，Sacher  发表文章指出在患者出现EGFR  耐药后，考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法：①是否是具有临床意义的进展？如有进展为惰性和无症状性进展，可以继续使用TKI，并且监测疗效失败的临床证据；②进展是否为局限性？如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI  联合姑息性放疗；③是否可进行再活检？可考虑进行再活检明确耐药机制，如细胞类型的转换或者T790M  突变；④是否可以参加临床研究？强烈推荐参加；⑤化疗联合TKI  或者单用化疗［13］。但是，同一患者可能存在多种耐药机制，由于肿瘤的异质性，EGFR  T790M  和MET  在不同转移部位表现也不同；重复组织活检的挑战：克服耐药的治疗策略不一定对所有耐药患者均有效；如何无创而动态精准的识别患者的耐药机制，血液循环DNA  检测有助于动态检测；如何确定检测的cut-off  值，如C-met  的检测方法和检测值；是否可以耐药后联合免疫治疗如PD-1/PD-L1  抗体，这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中。

阿彬彬

猫哥，可以帮我参考下这个基因检测是什么意思吗？化疗7天后通过血液做的

花胖

能吃靶向，真好。

猫有九条命

阿彬彬 发表于 2017-4-22 14:44
猫哥，可以帮我参考下这个基因检测是什么意思吗？化疗7天后通过血液做的

彬彬你好，做的8个基因未检测到突变，血液里的癌细胞可能很少，未能检测到，建议从新取组织检测！

淡雅依人

我朋友她好像吃一个美国白藜芦醇说不错，你可以了解下

猫有九条命

淡雅依人 发表于 2017-4-22 22:37
我朋友她好像吃一个美国白藜芦醇说不错，你可以了解下

不需要谢谢

猫有九条命

止咳平喘祛痰药  服药时间有讲究
临床上往往会看到病人将一把药物「一口闷」，其实，服药时间对药物疗效会有较大影响。服药时间决定于多种因素，最佳服药时间需从多方面进行考虑。如：餐前还是餐后服药，需从药物的性质和吸收、药物对胃肠道的刺激性、病人的耐受能力和需要药物发挥作用的时间等方面考虑；对于一些受昼夜节律影响的药物则应按其节律规定用药时间等。

临床上针对呼吸系统疾病的治疗药物可分为两大类：一是针对病因治疗的药物，如抗菌药、抗病毒药等；另一类是在对因治疗，为消除或缓解呼吸道症状的药物，主要有平喘、镇咳及祛痰药等。选择合适的时间服用某种药物，不仅能提高疗效，还会降低药物的副作用。

平喘药

平喘药是一类作用于哮喘发病的不同环节，以缓解或预防哮喘发作的药物。哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，由于人体肾上腺皮质激素、儿茶酚胺分泌水平及呼吸道粘膜上皮细胞纤毛运动等因素存在生理性昼夜波动，白天气道阻力最小，凌晨  0:00  ～  2:00  时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。

因此，多数平喘药以睡前服用为最佳，此时哮喘者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感。多数平喘药在每晚睡前半小时服药  1  次效果最佳。

丙卡特罗：1  次  50  μg，1  日  1  次，睡前服用；或  1  次  50  μg，1  日  2  次，清晨及睡前服用。

茶碱缓释片：不可压碎或咀嚼。1  日  2  次，早、晚用  100  ml  温开水送服。晚上服用时间应该在  8  ～  9  点。

特布他林：该药物为  β  受体激动剂，可采取晨低、夜高的给药方法：早上  8  点口服  5  mg，晚  20  点服  10  mg，可使该药的血浓度昼夜保持相对稳定，并在清晨呼吸道阻力增加时保持较高的血药浓度。

孟鲁司特钠：每日  1  次，可与食物同服或另服。哮喘病人应在睡前服用；过敏性鼻炎可根据情况在需要时服药；同时患有哮喘和过敏性鼻炎的病人应每晚用药  1  次。

氨茶碱：该药物则不同，其治疗量与中毒量很接近，它在早晨  7  点左右服用效果最好，毒性最低。

祛痰药

祛痰药是一类能使痰液变细或溶解，使痰液易于咳出的药物。痰液的排出可减少对呼吸道黏膜的刺激，间接起到镇咳、平喘作用，并有利于控制感染。

标准桃金娘油肠溶胶囊、桉柠蒎肠溶软胶囊：宜在餐前  30  分钟服用，凉开水送服，禁用热开水。勿将胶囊掰开或咀嚼服用。

氨溴索：饭后服用，避免同服强力镇咳药，以免稀释痰液堵塞气道。

抗变态反应药物

常用于季节性鼻炎、常年性过敏性鼻炎等过敏性疾病的对症治疗。但需注意抗组胺药有嗜睡的副作用，驾驶员、高空作业人员等还是在睡前服用安全。

盐酸西替利嗪片：可于晚餐时用少量液体送服，若对不良反应敏感，可每日早晚各  1  次，一次半片。服药期间不得驾驶、从事高空及机械作业等。

氯雷他定片：在作皮试前的约  48  小时左右应中止使用本品，因抗组胺药能阻止或降低皮试的阳性反应发生。

酮替芬片：1  次  1  片，1  日  2  次，早晚服。服药期间不得驾驶、从事高空作业等。

解热镇痛类药物

用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，缓解轻至中度的疼痛如头痛、关节痛等。

复方对乙酰氨基酚：此类解热镇痛药退热时要交代清楚「必要时服用」，不要让有些患者急于退热在短时间内多次重复用药，引起大汗淋漓甚至虚脱。要告知患者，当体温超过  38.5℃  时口服，若持续发热，可间隔  4  ～  6  小时重复用药  1  次。

复方制剂

用于呼吸系统疾病引起的咳嗽、咳痰、喘息等症状。服用后有时会引起困倦，故不要驾驶或操作机械等。  

复方甲氧那明胶囊：每粒含甲氧那明  12.5  mg，那可丁  7  mg，氨茶碱  25  mg，马来酸氯苯那敏  2  mg。1  日  3  次，饭后口服。

氨酚伪麻美芬片/氨麻美敏片Ⅱ：日片：白天每  6  小时服  1  次；夜片：夜晚或临睡前服  1  片。夜片服用后，不得驾驶、从事高空、机械作业等。  

复方伪麻黄碱缓释胶囊：每粒含盐酸伪麻黄碱  90  mg，马来酸氯苯那敏（扑尔敏）4  mg。每  12  小时服  1  粒，24  小时内不应超过  2  粒。

注意：虽然盐酸伪麻黄碱为拟肾上腺素药，具有收缩上呼吸道毛细血管作用，但是对于有心脏病、高血压等疾病的患者在选用该药时候一定不能自行判断用药，必须在医生的指导下使用，降低出现危险的可能性。

抗感染药物

头孢呋辛酯：每日  2  次。应于餐后服用，以增加吸收，提高血药浓度，并减少胃肠道反应。不宜压碎后使用，应整片吞服。

阿莫西林克拉维酸钾：每  12  小时  1  次，或遵医嘱。可空腹或餐后服药，分散片则可以把药片置于水中溶解后服用。

克拉霉素：每  12  小时  1  次。可空腹口服，也可与食物或牛奶同服，不影响其吸收。

罗红霉素：需空腹（餐前  1  小时或餐后  3  ～  4  小时）与水同服，可获得较高血药浓度。进食可使生物利用度下降约一半。

阿奇霉素片：每日  1  次，整片吞服，可与食物同时服用。

左氧氟沙星：饭后服用。使用喹诺酮类药物应避免日光，防止发生光敏反应。

环丙沙星：分  2  ～  3  次口服。宜空腹服用。食物虽可延迟其吸收，但其总吸收量（生物利用度）未见减少，故也可于餐后服用，以减少胃肠道反应。服用时宜同时饮水  250  ml。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持  24  小时排尿量在  1200  ml  以上。

氟康唑：一般每日给药  1  次。由于半衰期大于  24  h，所以一定要严格遵照医嘱合理服用，不然容易引起药物蓄积而中毒。

伊曲康唑胶囊：为达到最佳吸收，应餐后立即给药。应将胶囊整个吞服。

异烟肼：夜间顿服效果较好。

利福平：空腹顿服保证最佳吸收，如出现胃肠道刺激症状则可在进食后服用