为母添寿，坚持到底！母肺腺癌，骨转，脑转，靶向轮换，拼搏第一个5年！

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恶性脑水肿是恶性肿瘤患者的一种严重临床事件，可导致患者头晕、头痛、肢体活动障碍和认知功能改变等一系列神经系统症状和体征，常见类型为放射性脑水肿和肿瘤性脑水肿。常见缓解药物包括类固醇激素、甘露醇等脱水剂和利尿剂，但这些药物对严重脑水肿的作用有限。贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆IgG1抗体，可与血管内皮生长因子(VEGF)结合，特异性地阻断VEGF，与内皮细胞表面受体结合，减少内皮细胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性，抑制肿瘤生长，被批准用于治疗各种实体肿瘤[1]。近年来，多项研究报道了贝伐珠单抗治疗恶性脑水肿的阳性结果。

1　脑水肿形成以及贝伐珠单抗治疗恶性脑水肿的机制
放射线作用于血管时，血管内皮细胞发生纤维素样改变，导致组织缺氧和坏死，释放大量作用于血管的细胞因子如VEGF等[2]。VEGF有两个重要的生物学特性，一方面，作为血管源性肽成分，导致渗透性血管再生和毛细血管扩张；另一方面，造成脑组织毛细血管内皮渗透能力增强，增强血脑屏障通透性，使病变周围水肿[3]。此外，放射线可引起星形细胞损伤，使VEGF进一步释放，导致血脑屏障损伤及脑水肿进一步加重[4]。Yoritsune等[5]对7例放射性脑坏死患者手术标本研究发现，在放射性脑坏死周围区域有显著的薄壁渗透血管生成。坏死区域主要细胞表型为神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)阳性反应星形胶质细胞和CD68/hGLUT5阳性的小胶质细胞。免疫组织化学结果显示，CD68/hGLUT5阳性细胞和GFAP阳性细胞分别表达缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)和VEGF。HIF-1α可诱导VEGF增加，VEGF可引起渗透性血管生成，导致放射性脑水肿形成。

肿瘤性脑水肿是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围脑组织内水分含量增多。正常情况下，血脑屏障是由无孔的毛细血管通过跨膜蛋白以及连接蛋白、闭合蛋白、ZO-1、ZO-2、ZO-3和钙黏蛋白等胞质蛋白结合在一起。VEGF可与肿瘤VEGF受体结合，刺激肿瘤细胞的增殖与侵袭，导致紧密连结闭合蛋白和ZO-1磷酸化，使紧密连结开启，破坏血脑屏障的正常功能，水、电解质和血浆蛋白等物质渗出，形成肿瘤性脑水肿。Nassehi等[6]对101例合并脑水肿的脑膜瘤患者研究发现，瘤周水肿指数与VEGF-A蛋白和VEGF基因表达呈正相关，脑膜瘤毛细血管长度与瘤周水肿呈正相关。研究认为VEGF是形成脑膜瘤脑水肿的关键，抗VEGF药物贝伐珠单抗可有效治疗肿瘤性脑水肿。

放射性脑水肿和肿瘤性脑水肿的形成均与VEGF密切相关，贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，与VEGF结合，防止VEGF与内皮细胞表面受体结合，减少内皮细胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性，减轻脑水肿。因此贝伐珠单抗成为阻止VEGF到达它的靶向毛细血管来逆转脑水肿的靶向治疗药物。


2　贝伐珠单抗治疗放射性脑水肿的疗效
针对VEGF及其受体的靶向药物受到越来越多的关注，大量临床研究证实贝伐珠单抗可减少肿瘤血管形成，抑制肿瘤细胞增殖和减轻恶性脑水肿。

Gonzalez等[7]在2007年首次对贝伐珠单抗治疗放射性脑坏死并脑水肿患者进行回顾性分析，结果显示，8例患者经4个周期贝伐珠单抗治疗后放射性脑水肿明显改善，MRI图像显示液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上高信号区域面积平均减少60%，患者地塞米松日用量显著减少。研究者认为贝伐珠单抗降低了VEGF水平，使血脑屏障达到相对正常化，明显减轻了放射性脑水肿。2012年复旦大学附属华山医院报道了贝伐珠单抗治疗17例伽马刀放疗后合并放射性脑坏死及脑水肿患者的临床研究结果，所有患者经类固醇激素治疗无效，患者接受至少2个周期的贝伐珠单抗治疗，16例患者临床神经症状显著改善，显示贝伐珠单抗明显降低了放射性脑坏死以及脑水肿[8]。Wang等[9]的研究探讨了贝伐珠单抗治疗射波刀放疗后广泛脑水肿的脑转移瘤患者的有效性和安全性，8例患者入组，在射波刀治疗后的3～10 d开始应用贝伐珠单抗，至少应用2个周期，结果MRI图像显示肿瘤平均缩小了55.8%，脑水肿体积平均降低了63.4%，7例患者临床症状显著改善，只有1例患者对治疗反应差，但地塞米松应用剂量也有所降低。研究提示射波刀治疗后早期辅助贝伐珠单抗治疗广泛脑水肿的脑转移瘤患者是安全有效的。研究提出假设，在射波刀治疗前应用贝伐珠单抗可提高肿瘤氧合能力，通过提高肿瘤放射敏感性来提高肿瘤治疗疗效。在此条件下，可通过降低放疗剂量避免严重的放射性脑水肿。Shen等[10]在2015年报道了贝伐珠单抗治疗脑肿瘤二程放疗后严重放射性脑水肿的10例患者，患者经类固醇激素和甘露醇治疗无效，贝伐珠单抗应用后，患者临床症状快速缓解，在治疗第2天生命质量明显改善。此研究为贝伐珠单抗治疗类固醇激素以及甘露醇治疗无效的放射性脑水肿提供了有力的临床证据。

以上临床研究均显示贝伐珠单抗治疗放射性脑水肿有显著的临床疗效。而有研究发现贝伐珠单抗二程治疗复发性放射性脑水肿依然有效。Furuse等[11]报道了贝伐珠单抗治疗2例放射性脑坏死及脑水肿，6个周期贝伐珠单抗治疗后，患者神经认知功能以及脑水肿明显改善，在贝伐珠单抗停药几个月后放射性脑坏死及脑水肿再次复发，再次给予贝伐珠单抗治疗也起到了类似首次治疗的作用，患者临床症状明显改善。研究认为虽然贝伐珠单抗对复发的放射性脑水肿疗效未知，但贝伐珠单抗二程治疗至少暂时缓解了患者的临床症状，研究建议在贝伐珠单抗治疗后复发的放射性脑水肿患者推荐二程贝伐珠单抗治疗。


3　贝伐珠单抗治疗肿瘤性脑水肿的疗效
由于贝伐珠单抗作用于VEGF的特殊机制，同样对肿瘤性脑水肿疗效肯定。国内外相关专家对贝伐珠单抗应用于肿瘤性脑水肿也进行了一系列基础和临床研究。

一项颅内接种人肺腺癌细胞的大鼠模型研究中，在贝伐珠单抗和生理盐水治疗前、治疗后1 d，对大鼠行MRI检查评估肿瘤体积、自由水含量、血容量和血管渗透性变化，测定肿瘤和大脑中14C-氨基异丁酸(14C-aminoisobutyric acid，AIB)渗透率来评估小分子药物的渗透性。结果显示，与生理盐水组相比，贝伐珠单抗治疗组肿瘤生长速度减缓，水肿增加被阻断，肿瘤血容量没有改变，同时贝伐珠单抗显著降低了血管渗透性和AIB在肿瘤中的渗透。研究认为在大鼠模型中，贝伐珠单抗部分恢复了血脑屏障的正常低渗透特征，改善了肿瘤性脑水肿[12]。

欧洲的一项多中心回顾性研究对系统性治疗(贝伐珠单抗、化疗、生长激素抑制素类似物以及酪氨酸激酶抑制剂)34例脑膜瘤患者瘤旁脑水肿的疗效进行了分析，研究发现贝伐珠单抗治疗组在治疗期间瘤旁脑水肿体积下降最明显，平均下降了20.007 cm3，而其他治疗组患者的瘤旁脑水肿体积平均增加了0.107 cm3。研究认为贝伐珠单抗治疗瘤旁脑水肿的疗效显著，同时贝伐珠单抗对症状性瘤旁脑水肿的脑膜瘤患者有明显临床获益，有助于改善患者生命质量和降低类固醇激素用量[13]。Berghoff等[14]报道了贝伐珠单抗治疗1例乳腺癌脑转移合并难治性脑水肿，患者存在神经功能下降、严重失语和肢体活动障碍等临床症状，在贝伐珠单抗应用几天后患者临床症状明显改善，类固醇激素治疗停止，2个周期贝伐珠单抗治疗后，患者临床症状显著改善，可再次独立行走，4个周期贝伐珠单抗治疗后颅脑MRI图像显示脑转移瘤和脑水肿明显缩小。

日本一项临床研究分析肿瘤的局部脑血容量(regional cerebral blood volume，rCBV)、瘤旁水肿的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)变化来评估贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤脑水肿的作用，贝伐珠单抗治疗2个月后，患者ADC值和rCBV分别下降了49%和32%[15]。研究通过患者ADC值和rCBV下降证实了贝伐珠单抗抗脑水肿的效应。有研究显示ADC与恶性胶质瘤患者预后相关[16]。对于前期贝伐珠单抗治疗的患者，较低的ADC预示较长的无进展生存期和总生存期[17]。因此，贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤脑水肿的ADC值降低，有利于改善复发性胶质母细胞瘤患者预后。


4　耐药问题
贝伐珠单抗在恢复血脑屏障功能中发挥有益的作用。在关注贝伐珠单抗疗效的同时，耐药问题也成为专家们关注的热点。肿瘤内低氧被认为是血管生成抑制剂治疗实体瘤成功的表现，但最终由于肿瘤增殖增强、肿瘤细胞的侵入和干细胞特征样肿瘤细胞的发展限制了血管生成抑制剂的治疗潜力[18]。研究认为虽然贝伐珠单抗对恶性脑肿瘤以及脑水肿有初步治疗效果，它可能很快使受影响的血管过度修剪，导致血管功能不全，加剧组织缺氧坏死[19]。研究还发现贝伐珠单抗尽管暂时减小了肿瘤体积和脑水肿程度，但可诱导侵袭性和耐药性更强的肿瘤间充质表型出现，出现耐药现象[20]。Gonzalez等[7]报道了贝伐珠单抗治疗17例伽马刀放疗后合并放射性脑坏死及脑水肿，多数脑水肿快速缓解，7例患者在贝伐珠单抗停止治疗数月后临床症状加重，脑坏死周围水肿再次出现并且扩大。

VEGF被贝伐珠单抗抑制后可激活不同的促血管生成途径，促血管生成信号通路自适应上调，导致新血管生成[21,22]。此外贝伐珠单抗的应用导致血管被过度修剪，组织缺氧，缺氧诱导血管生成因子的释放，促进新生血管生成[23]。骨髓源性的促血管生成细胞还涉及血管生成抑制剂获得性耐药机制[24]。贝伐珠单抗的抗血管生成治疗可导致肿瘤组织缺氧，导致骨髓源性细胞聚集到肿瘤部位，刺激细胞生长因子表达，促进肿瘤的生长。此外，前体骨髓细胞还可分化成新生血管结构所需的不同细胞，促进血管和新生脉管生成[25,26]。研究还发现间质细胞转化也是血管生成抑制剂耐药的关键[27]。Jeyaretna等[19]报道贝伐珠单抗治疗可导致胶质母细胞瘤非增强磁共振肿瘤进展，增加向胶质肉瘤转化的风险。

5　结语
尽管贝伐珠单抗存在耐药，其疗效存在争议。大多数研究表明，贝伐珠单抗治疗恶性脑水肿显示出较好的疗效和安全性，被认为是治疗恶性脑水肿的一种有效、安全的手段。对于贝伐珠单抗治疗恶性脑水肿的远期疗效、治疗时机以及耐药问题仍需要大样本临床试验进一步探索，以实现更佳的治疗模式，改善患者预后。

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肺癌的复查时间和内容

3个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)

6个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)

9个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)

12个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)、头颅CT、骨扫描(ECT)、肿瘤标志物

18个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)、头颅CT、骨扫描(ECT)、肿瘤标志物

24个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)、头颅CT、骨扫描(ECT)、肿瘤标志物

30个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)、头颅CT、骨扫描(ECT)、肿瘤标志物

36个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)、头颅CT、骨扫描(ECT)、肿瘤标志物

42个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)、头颅CT、骨扫描(ECT)、肿瘤标志物

48个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)、头颅CT、骨扫描(ECT)、肿瘤标志物

54个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)、头颅CT、骨扫描(ECT)、肿瘤标志物

60个月胸部CT、腹部B超(肝胆胰脾、肾上腺)、头颅CT、骨扫描(ECT)、肿瘤标志物

肺癌肿瘤标志物有哪些？

神经特异性烯醇化酶(NSE)：NSE具有相当高的特异性，在小细胞肺癌中有异常过量表达，是小细胞肺癌首选标志物，阳性率为65%～81%，而在非小细胞肺癌中血清NSE升高者低于20%，故而可作为鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌的指标。此外，肺癌进展期患者的NSE明显高于非进展期者，治疗有效时NSE水平随之下降，因此NSE既可用于小细胞肺癌的诊断，又用于监测治疗反应。

鳞状细胞癌抗原(SCC)：肺鳞状细胞癌可有50%阳性率，而其他肺癌的阳性率不足30%，故SCC被认为是特异性较高的鳞状细胞癌标志物。SCC的血清半衰期很短，阳性患者术后仅几小时其血清SCC便可除至正常值以下。许多鳞状细胞癌复发时都可见到血清SCC水平的“反跳”，故SCC可用作鳞状细胞癌复发监测。非恶性肺部肿瘤可有10%~15%的假阳性。

癌胚抗原(CEA)：在正常人血清中仅能测出微量CEA。已经证实肺癌细胞能直接产生CEA，因此测定血清中CEA含量可作为诊断肺癌的一项指标。研究结果，50%左右的肺癌病人血清CEA高于正常，其中主要是肺腺癌广泛期小细胞肺癌病人血清CEA水平显著高于局限性病变，可考虑作为评价预后的指标。CEA在肺癌早期诊断中的价值尚待进一步研究。

超氧化物岐化酶(SOD)：由于氧自由基对细胞膜的损伤及肿瘤细胞坏死，使癌细胞内Mn-SOD溢人细胞外液而被检出。Mn-SOD对肺癌诊断的敏感性为86。11%，特异性91。18%，诊断正确率88。57%，对各型肺癌均有较高检出率，ⅢⅣ期患者的Mn-SOD高于I、Ⅱ期，因而Mn-SOD测定对肺癌的诊断、疗效判定均有实用价值。

胃泌素：血清胃泌素释放肽前体(pro-GRP)在小细胞肺癌的特异性和准确率为9r7。7%，明显高于在非小细胞肺癌、肺良性疾患和健康者中水平，因此认为pro-GRP可作为鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌的一项指标。

血清铁蛋白(sF)：肺癌患者sF升高的阳性率为30%～80%，对肺癌诊断的准确性为76%，敏感性为73%，特异性80%。正常肺组织无铁蛋白受体表达。因此，sF的检测对肺癌的诊断、效的评估、复发和转移的监测具有一定临床价值，但需与肺心病、肺部感梁、胸膜炎等患者血清sF水平升高相鉴别。

CYFPA21-1：1992年开始用于临床检测，对非小细胞肺癌是有用的标记物和首先标记物，特异性95%，敏感性49%，尤其对鳞癌的诊断敏感性更高，达60%。

CAl5-3：虽说是在乳腺癌被发现的，但在肺腺癌和大细胞癌中可有50%阳性率。CAl25在各种肺癌中的阳性率可达50%。

单独检测一种肿瘤标志物常常特异性不高，敏感性不够理想，因此临床上常采用多1种肿瘤标志物联合检测，以提高诊断的水平，提高诊断的阳性率。

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EGFR-TKI  耐药处理共识

小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013  年3  月8~9  日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese  Society  of  Clinical  Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small  cell  lung  cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新。

共识一：EGFR  突变型肺癌，建议检测BIM

治疗前应检测EGFR  突变型肺癌的BIM  以判断是否出现原发性耐药。BIM  是BCL-2  蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal  growth  factor  receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine  kinase  inhibitor，TKI）通过BIM  上调引起带有EGFR  突变的肺癌细胞的凋亡.  其中编码的BH3（the  pro.apoptotic  BCL-2  homology  domain  3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM  基因的2  号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM  亚型（BH3  缺失），从而引起对EGFR  TKI  的原发耐药或削弱TKI  的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM  的多态性，并且其对EGFR  的ORR  为25%，PFS  4.7m，多因素分析显示，BIM  多态性的缺失是EGFR  突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19%  的患者具有BIM  多态性［3］。Wu  等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK  活化，可通过BIM  的69  位丝氨酸和Mcl-1  的163  位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2  的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR  的耐药性［4］。

共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR  TKI  耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制

Camidge  将EGFR  TKI  耐药分为4  类，包括：①出现耐药突变，如T790M  突变；②旁路激活，如c-MET  扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial  to  mesenchymal  transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM  的多态性导致EGFR-TKI  的原发耐药，通过MAPK1  扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI  的获得性耐药［5］。

50%  的耐药机制是EGFR20  号外显子第790  位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP  的亲和性，导致EGFR  TKI  不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M  突变具有选择性，经TKI  治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M  突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20%  的EGFR  TKI  耐药是由C-Met  所引起，C-Met  扩增的耐药机制为C-Met  与ErbB3  结合，绕过EGFR  激活下游PIK3/AKT  介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡［6］。另外K-ras  基因突变和BRAF  基因突变及细胞类型的转变、HER-2  突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。

AZD9291  是第三代口服、不可逆的选择性EGFR  突变抑制剂。今年于NEJ  发表的文章显示，共253  例入组患者中，31  例患者参加了剂量爬坡实验，222  例参加了扩展实验，其中127  个可评价疗效的T790M  阳性患者中，RR  为61%，中位PFS9.6m。该研究提示AZD9291  对EGFR-TKI  耐药的患者（合并敏感性突变和T790M  突变）非常有效，FDA  授予该药有突破性进展，可作为一代TKI  药物耐药后治疗策略，估计可有50%  以上的EGFR-TKI  耐药患者受益［7］。另一种第三代的药物是  rociletinib（  CO-1686），130  例入组患者中，T790M  阳性的患者ORR  为59%（95%CI  45~73）［8］。

INC280  是一种高选择性口服小分子Met  抑制剂，2014  年的ASCO  会议显示入组的41  名患者中，有6  名出现了局部缓解，其中3  名在400mg  BID  组，5  名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。Crizotinib  的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1  和c-MET。最近吴一龙教授的团队研究显示，11  例c-MET  过表达的EGFR  继发性耐药的患者接受了Crizotinib  联合EGFR-TKI  治疗，RR率为45.5%，SD  率54.4%。提示其过表达的c-MET  的患者接受Crizotinib  联合治疗是个不错的策略［9］。Cabozantinib  联合厄洛替尼也在进行相似的研究。

共识三：区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式

如出现局部进展，有增大或出现1~2  处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗，美国Colorado  大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4  个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展［10］。如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS  研究的结果，一线耐药进展后不再给予TKI，而是单用化疗。

IMPRESS  研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验，结果在2014  年的ESMO  会议发表，71  个中心共入组265  例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR+  的局部晚期/  转移性NSCLC  患者，随机接受培美曲塞/  顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组PFS  并无显著改善（HR  0.86，95%CI  0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS  均为5.4  个月。OS  数据暂不成熟（33%  患者死亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS（HR  1.62，95%CI  1.05~2.52，P=0.029）［11］。虽然这项研究的结果是阴性的，但临床意义不容忽视，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。这一结果将帮助医生的日常临床实践。但是这项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI  获得性耐药的机制及EGFR-TKI  治疗后复杂的进展模式，例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等，另一个可能存在的不足之处在于进展后选择了双药化疗联合靶向药物，导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生率更高。EGFR-TKI  获得性耐药后的NSCLC  不是单一疾病，而是多种多样，采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。

共识四：根据临床表现的治疗管理策略

ASPIRATION  试验中，EGFR  突变的肺癌患者应用厄洛替尼进行治疗，第一个无疾病进展生存（PFS）的节点是由RECIST  标准来定义的。第二个PFS  的节点是由医生来决定停止药物来定义的。共纳入了207  名患者，其中93  例最终还是在进展后继续进行了治疗。这部分患者第一个PFS  节点的中位数为11  个月；第二个PFS  节点为14.1  个月，意味着如果患者在进展后继续服用TKI  的话，无疾病进展生存有3.1  个月的获益［12］。这是一个非常具有个性化的决定，许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。改变治疗方案时，要在对药物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。

小结

2014  年，Sacher  发表文章指出在患者出现EGFR  耐药后，考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法：①是否是具有临床意义的进展？如有进展为惰性和无症状性进展，可以继续使用TKI，并且监测疗效失败的临床证据；②进展是否为局限性？如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI  联合姑息性放疗；③是否可进行再活检？可考虑进行再活检明确耐药机制，如细胞类型的转换或者T790M  突变；④是否可以参加临床研究？强烈推荐参加；⑤化疗联合TKI  或者单用化疗［13］。但是，同一患者可能存在多种耐药机制，由于肿瘤的异质性，EGFR  T790M  和MET  在不同转移部位表现也不同；重复组织活检的挑战：克服耐药的治疗策略不一定对所有耐药患者均有效；如何无创而动态精准的识别患者的耐药机制，血液循环DNA  检测有助于动态检测；如何确定检测的cut-off  值，如C-met  的检测方法和检测值；是否可以耐药后联合免疫治疗如PD-1/PD-L1  抗体，这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中。

阿彬彬

猫哥，可以帮我参考下这个基因检测是什么意思吗？化疗7天后通过血液做的

花胖

能吃靶向，真好。

猫有九条命

阿彬彬 发表于 2017-4-22 14:44
猫哥，可以帮我参考下这个基因检测是什么意思吗？化疗7天后通过血液做的

彬彬你好，做的8个基因未检测到突变，血液里的癌细胞可能很少，未能检测到，建议从新取组织检测！

淡雅依人

我朋友她好像吃一个美国白藜芦醇说不错，你可以了解下