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肿瘤标志物——帮助寻找肿瘤的蛛丝马迹
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抗癌卫士大酋长
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肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径<2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。
肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志物为主要或辅助观察指标。因此，肿瘤标志物可帮助寻找肿瘤的蛛丝马迹。
肿瘤标志物是指由肿瘤细胞分泌或脱落到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。
肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面有较广泛应用。由于各肿瘤标志物有组织特异性，在同一肿瘤可以出现几种肿瘤标志物，又可在不同肿瘤出现同一种肿瘤标志物，因此提出了多种肿瘤标志物联合监测的必要性。根据不同肿瘤和不同肿瘤标志物的特性，适时、适当选择特定肿瘤标志物非常重要。肿瘤标志物并非联合越多越好，应以最少的联合达到最佳的效果，下面列举常见肿瘤的一些肿瘤标志物最佳检测组合。
1．肺癌：
CEA对肺腺癌较为敏感，30%～70%晚期肺癌患者血清中有异常高水平的CEA。
SCC和Cyfra21-1对肺鳞癌敏感性可达60%
NSE是小细胞肺癌的首选标志物，其阳性率约为60%～80%；胃泌素释放肽前体(RroGRP) 和NSE联合应用于小细胞肺癌时，阳性率可达88%，血清CA125水平敏感性为30%～61 %，当高于70μg/L的肺癌患者均属于晚期。
组织多肽抗原(A) 在各种组织类型的肺癌的阳性率约61%。
2．鼻咽癌：
SCC和Cyfra21-1对鼻咽鳞癌敏感。
CEA对鼻咽腺癌较为敏感。
有报道单独检测EBV DNA和EBVCA-IgA诊断鼻咽癌的灵敏度分别为95%和81%，而两者联合检测的灵敏度可达到99%。单独检测EA-IgG和EBNA1-IgA诊断鼻咽癌的特异度分别为87.9% 和84.5%，而两者联合检测的特异度可以达到94.8%。
3．原发性肝癌：
AFP是原发性肝癌的首选标志物，AFP普查在我国是筛选和诊断无症状小肝癌的最主要方法。但仍有25%～35%的原发性肝癌患者血清AFP呈阴性或低浓度阳性。如AFP、AFP异质体与B超检查结合，可在症状出现前6～12个月作出诊断，使小肝癌诊断率提高到97.5%。AFP、AFP异质体也是反映病情变化和治疗效果的敏感指标，有助于检出亚临床期复发与转移。
肝癌CA19-9 阳性率为64.6%。
异常凝血酶原（DCP）诊断肝癌的阳性率为35%～95%
此外，Y-谷氨酰肽酶（GGT）及其同工酶II（GGT-II）、谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）、M2型丙酮酸激酶同工酶（M2-PyK）、a-L-岩藻糖苷酶（AFU）、碱性磷酸酶(ALP)同工酶、5’核苷酸磷酸二酯酶同工酶Ⅴ(5’-NPDV) 、铁蛋白与同工铁蛋白(AIF) 、醛缩酶同工酶A(ALD-A)和αl-抗胰蛋白酶(αl-AT或AAT) 等有较好的诊断价值，其中以GGT和GSTs敏感性和特异性最佳，对于小肝癌及AFP阴性肝癌诊断有重要意义。
4、胃、肠道癌：
CEA（ 消化道癌的阳性率为14-35%）、CA72-4（消化道癌的阳性率为45-50%）、CA19-9是较好的联合检测胃癌指标，可显著提高胃癌诊断的阳性率，有助于观察疗效和发现复发。
日本利用胃蛋白酶原I、II（PGI、PGII）进行人群普查，使胃癌的早诊率提高到了90%。PGI / PGII比值降低是胃癌和胃腺瘤的高危信号。PG异常的患者其患胃癌的危险性较正常人高50倍。
胃癌抗原（MG7-Ag）在55%的胃癌有升高，但有5%假阳性。
CEA和CA24-2联合检测可显著提高诊断结、直肠癌的敏感性和准确性。也可用于结、直肠癌术后疗效评价、病情分期和复发监测。血清CEA水平变化与结肠癌Duke分期密切相关。当发生肝转移时，CEA升高更为明显。
美国推荐在结、直肠癌术前CEA检测有助于分期和制定治疗计划。但不应以CEA指标确定是否进行辅助化疗。推荐术后2年或2年以上每2～3个月检查一次血清CEA，若CEA升高，有必要进一步检查转移灶，但不推荐单用CEA作为常规疗效监测指标。
2010年美国奥兰多胃肠道肿瘤研讨会报道在血液样本中CD24的表达状态不但可用于筛查结肠腺瘤，而且还可用于在健康人群中筛查结直肠癌（CRC）。CD24在结肠腺瘤和腺癌中的表达率超过90%。因此，CD24有望成为CRC早期发现和监测的新型血液学生物标志物。
胃、肠癌患者外周血中CD44%升高与肿瘤分化程度、淋巴结转移、临床分期等均有相关性。
5、胰腺癌：
CA19-9对胰腺癌的敏感性达80%，血清中含量的高低可提示手术的难易程度，CA19-9低者预后较好；肿瘤复发时，CA19-9可再度升高。如果联合CA 24-2、CEA则可把诊断率提到90%以上。CA125、CA50在胰腺癌也有一定的敏感性。
2010年美国奥兰多胃肠道肿瘤研讨会报道以PAM4单克隆抗体为基础的酶联免疫吸附试验（PAM4-EIA）可检测出较高比例的Ⅰ～Ⅱ期胰腺癌。
6．乳腺癌：
美国食品及药物管理局(FDA)推荐监测ER、PR和HER-2基因，为临床提供治疗依据。
CA15-3 在乳腺癌中的阳性率为22.5%～55.6%，对早期乳腺癌阳性率较低。有研究显示CA15-3升高较临床症状及其他试验提前5.3个月提示乳腺癌复发。
乳腺癌术前检查约20%～30%血中CEA含量升高，而晚期及转移性癌中则有50%～70%出现CEA高值。
CA15-3、CEA、Cyfra21-1联合检测有助于提高乳腺癌诊断和病情监测。但FDA不推荐作为乳腺癌筛选、诊断、分期和常规疗效监测检查，但在缺乏可测量病灶时，CEA升高提示治疗失败。有报道检测乳腺癌组织中的P-gp表达，对病人预后判断、治疗方案的选择以及联合应用耐药逆转剂有积极的意义。
7、卵巢癌：
CA125是卵巢上皮癌的首选标志物。CA 125的升高比临床上能检查到肿瘤要早3～6个月。CA125和CA19-9联合检测提高卵巢癌诊断的敏感性（91.6%）。CA125对卵巢癌的疗效和复发监测也有重要价值。应于术后第6天开始测定CA125，如果CA125不能恢复到正常范围，应考虑到有残留肿瘤，要加强治疗。术后的1年中，应每3个月检测1次CA125，1年后每6个月测定1次。CA125与CA72-4联合检测，两者均阳性时特异性为100%，两者均阴性，说明无残余肿瘤。
人附睾蛋白4(HE4)是一种新的（2005年报道）肿瘤标志物，其在良性肿瘤及正常组织中含量极低，但在卵巢癌中含量很高。HE4检测可筛查出正常人群中100%的浆液性肿瘤、89%的子宫内膜肿瘤、43%的透明细胞瘤、22%的黏液性癌 其用于卵巢癌诊断的价值优于CA125。
AFP是生殖腺内、外胚胎性肿瘤的首选标志物。AFP升高提示肿瘤组织中存在有内胚瘤成分，卵巢内胚窦瘤中特异性AFP升高，可用于诊断、疗效观察和预后判断。
β-HCG检测有利于绒毛膜癌进行临床分期、疗效观察和预后判断。
8、宫颈癌、宫内膜癌：
SCC和Cyfra21-1对宫颈鳞癌敏感。
CEA对宫颈腺癌、宫内膜腺癌较为敏感。
ER和PR可作为宫内膜癌常规检测内容并指导内分泌治疗。
检测HPV可辅助诊断宫颈癌。
9、前列腺癌：
前列腺酸性磷酸酶（PSA）是第一个由美国癌症会推荐用于筛查50岁以上前列腺癌的肿瘤标志物，PSA和游离PSA (FPSA)一起测定能很好鉴别良、恶性前列腺癌，甚至可代替穿剌。血清PSA水平与前列腺癌肿瘤体积成正比，PSA水平越高，病情越重，预后较差。但是，单独PSA在前列腺良性增生时阳性率可达30%~45%。
美国辛莱岩(Chinnaiyan)等(Nature 2009, 457: 910)报道，尿肌氨酸(sarcosine，亦名N-甲基甘氨酸)检测诊断前列腺癌的准确性优于目前临床上常用PSA。有报道在PSA为临床灰色地带(2-10 ng/ml)的患者中,肌氨酸与活检结果的一致性优于PSA，而且尿肌氨酸水平可反映前列腺癌的侵袭性,辨别癌细胞的生长行为(缓慢生长还是高度侵袭)。前列腺癌诊断有望实现从血到尿的转变。
10、膀胱癌：
Cyfra21-1不但用于膀胱癌检测，敏感性可达96%，特异性可达74%，还可用作随访，预测复发。
FDA批准NMP22（核基质蛋白22）、UBC（尿膀胱癌抗原）用于膀胱癌患者监测。因为良性泌尿生殖系统疾病的假阳性率很高。
FCM检测尿液，膀胱冲洗液DNA可预测患者治疗后肿瘤复发可能性。 用RT-PCR检测凋亡抑制蛋白（Survivin）对膀胱移行上皮癌有100%的阳性率，现有ELISA试剂盒检测尿液标本中Survivin。
另外，肿瘤相关抗原p300的敏感性和特异性分别为50.0%和97.9%；G-actin的敏感性和特异性分别是25.0%和80.7%。
11、白血病和淋巴瘤：
FCM检测白血病和淋巴瘤标记物(CD系列)有利于诊断和鉴别诊断及免疫分型，动态观察白血病化疗前后DNA含量可发现微小残留病变。
至今还未发现具有100%灵敏度和特异性的肿瘤标志物，因为肿瘤标志物不仅在发生癌变时产生，在正常的和良性疾病情况下也有不同程度表达。因此，在读取肿瘤标志检测报告中要注意假阳性和假阴性的问题。如肝脏良性疾病时AFP、CA19-9，CEA和TPA及肾功能衰竭的β2-微球蛋白，CA15-3、CA19-9、CEA升高，当运动和指检前列腺也会引起PSA水平升高。
发帖一整年了
去年的今天紧张兮兮的，前途未卜人迷茫
今年的今天老爹康复了，安享晚年可期待
大为父小细胞 发表于 2015-9-25 10:44
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真好，祝福老爷子
小细胞肺癌外科治疗进展
2015-10-08 肿瘤资讯
外科手术在小细胞肺癌治疗中的作用存在很大争议。在化疗广泛用于临床之前，手术是肺癌的主要治疗手段，但小细胞肺癌患者的预后明显较其他组织学类型肺癌差。
此后的两项前瞻性随机对照研究分别比较了单纯放疗与手术、诱导化疗+手术或局部放疗对局限期小细胞肺癌的作用，均发现手术组患者预后较差，这两项研究结果的影响深远，由此将小细胞肺癌确定为非手术治疗的疾病。
但限于当时的技术条件，上述两项研究存在一些不足之处，例如缺乏CT、PET-CT等检查方法，造成术前分期不够准确；此外，多数患者并未能实施完全的纵隔淋巴结的清扫，影响了分期的准确性。
尽管小细胞肺癌对化疗敏感，患者的长期生存依然不尽如人意。对于局限期患者，即使联合局部放疗，依然有1/4~1/3的患者因局部病变复发而进展。鉴于此，部分小细胞肺癌患者依然需采取诸如外科手术在内的局部控制手段，以减少复发。
近年来，欧美国家一些大型数据库的回顾性分析结果为外科手术在小细胞肺癌治疗中的作用提供了依据。Yu等总结了1998-2004年间美国流行病学和最终结果评价监督（SEER）数据库中1,560例I期小细胞肺癌病例的资料，其中247例患者（15.8%）接受了肺叶切除，这部分患者五年生存率达50.3%，同一人群中接受胸部放疗的636例（40.8%）患者5年生存率仅14.9%。
Schreiber等回顾了SEER数据库中1988-2002年间的局限期小细胞肺癌患者共14,179例，接受手术治疗者863例，5年生存率为34.6%，远高于非手术患者的9.9%（P＜0.001），手术与非手术患者中位生存期分别为28个月与13个月。
Lüchtenborg等对英国的国家癌症数据库（National Cancer Data Repository，NCDR）中1998-2009年的肺癌病例进行分析，共纳入359,873例肺癌患者，其中小细胞肺癌45,848例（13%），仅465例（1%）接受手术治疗，小细胞肺癌（31% vs. 3.08%）与非小细胞肺癌（45% vs. 2.72%）呈现相同的趋势，手术患者远期预后均优于非手术患者（图1）。
虽然上述这些回顾性研究存在诸多不足之处，依然可提示外科手术在特定小细胞肺癌患者治疗中的重要价值，部分患者甚至可获得临床治愈的机会。
图1. 手术及未手术小细胞及非小细胞肺癌患者的转归（引自：Luchtenborg M, et al. Thorax 2014;69:269-73）
手术在小细胞肺癌治疗中具有一定作用，但早期的实践经历已经证明单纯依靠手术并不足以改善患者预后。退伍军人署外科肿瘤组（VASOG）一项纳入132例患者的临床研究，对比了手术联合辅助化疗与单纯手术治疗局限期小细胞肺癌的结果，联合治疗组5年生存率达80.8%，而单纯手术组仅38.1%。此后的多项回顾性研究均证实了术后辅助化疗±放疗可使局限期患者总体5年生存率达31%-57%。
化疗疗程选择上，6周期化疗并未较4周期化疗更具生存优势，反而增加了毒性反应。在手术方式的选择上，现有研究中对I期病变多采用肺叶切除，而III期病变则多采用全肺切除，这可能也与全肺切除患者预后明显较肺叶切除差有关。
SEER数据库的资料也显示肺叶切除患者预后优于亚肺叶及全肺切除，中位生存期分别为40个月、23个月及20个月；对不同淋巴结分期的患者的比较，手术与非手术组N0期患者中位生存时间分别为40个月与15个月（P＜0.001），N1期患者中位生存期分别为29个月与14个月（P＜0.001），N2期患者中位生存期分别为19个月与12个月（P＜0.001）。不同分期患者术后转归方面，I期显著优于II、III期，N0期病变优于N1及N2期病变。
基于这些理由，目前认为T1-2N0期小细胞肺癌患者为外科干预的最佳适应人群，可在充分术前评估的基础上选择肺叶切除+纵隔淋巴结清扫，辅以术后辅助化疗，以使患者获益最大化。N1期病变的患者亦可能从手术获益，但N2淋巴结转移的患者能否从手术中获益则缺乏充分证据，还需更多的临床研究回答这一问题。
尽管小细胞肺癌对化疗敏感，多数患者仍会出现局部复发或远处转移，且尸检发现超过半数的患者存在局部病变残留。此外，混合型小细胞肺癌中的非小细胞肺癌成分对化疗的敏感性不及小细胞肺癌，可耐受化疗，局部残留而成为重要的复发源。这就为诱导化疗后施行外科手术治疗提供了一定依据。
此外，新辅助化疗的优势还包括患者术前身体状况较好，利于化疗的实施，而化疗的降期也有助于病变的完整切除。尽管新辅助化疗未增加围术期死亡率，现有的小样本病例分析并也能发现其优势。
Shepherd等报道多伦多大学肺癌研究组的结果，共纳入71例患者，对于II、III期小细胞肺癌患者而言，新辅助化疗联合手术治疗并未显著延长患者生存期，手术组II、III期患者中位生存时间分别为69周及52周，未手术组患者则为51周。Wada等比较了手术前后辅助化疗与单纯术后辅助化疗的结果，共纳入46例患者，23例术后化疗与17例接受新辅助化疗的患者并无生存差异，但对于c-III期患者而言，新辅助化疗组5年生存率为10%，优于对照组的0%（P=0.04）。
总结新辅助化疗联合手术的相关文献，患者5年生存率约30%左右，总体上并未较术后辅助化疗更具优势。外科参与的小细胞肺癌治疗模式还包括了术前辅助化疗+局部放疗，主要用于c-III期小细胞肺癌患者，部分患者可能从中获益，但尚未能形成有说服力的结论。
胸部放疗在手术患者中的价值方面，SEER数据库的病例显示肺叶切除术后未放疗者3年及5年生存率分别为57.1%、49.1%，接受放疗者则为64.9%及57.1%，术后辅助放疗并未带来显著的生存获益；但对于术后诊断为N2期病变的患者，辅助放疗使中位生存时间由16个月延长为22个月（P=0.011），在N1期患者中，该研究则发现术后放疗可能具有潜在的危害，原因在于未放疗患者中位生存期为35个月，而放疗组仅22个月。
综上，小细胞肺癌不适宜单纯外科治疗，但对于特定患者（T1-2N0-1M0期）的治疗需要外科的参与，而且有理由相信外科手术在这部分患者的治疗中扮演者重要角色。在对这部分患者进行充分术前评估的基础上，可选择行肺叶切除+纵隔淋巴结清扫，辅以术后辅助化疗，对术后证实为N2期病变的患者，还应联合局部放疗。
同时，小编补充一点近日来自美国的Chi－Fu J.Yang教授等人开展了一项研究，表明手术可使N1-2阳性的小细胞肺癌患者生存获益，手术组患者的5年生存率高（32.1% vs 21.8%）。
对于pT1-2 pN1-2M0的SCLC患者手术可使患者生存获益。进一步肯定了手术在SCLC 患者治疗中的作用。当然目前的研究均为回顾性的研究存在明显的偏倚，但是这给我们临床医生提供一个信息或许不久的将来手术在SCLC治疗中的地位将越来越高。
来源： ThoracicSurgery
【ECC2015】小细胞肺癌的首个“靶向”治疗崭露头角
2015-09-29 肿瘤评论
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性疾病，很难治疗，经常在其转移至身体其他部位时才能诊断出来。SCLC在所有的肺癌中约占14%，其5年生存率非常低，仅有6%。但在9月28日，2015年欧洲癌症大会上，美国的研究人员公布了两项对治疗具有重要意义的最新结果。
美国纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的M. Catherine Pietanza博士报告了新药rovalpituzumab tesirine（Rova-T或S16LD6.5）用于SCLC一线治疗（新发诊断时给予）或二线治疗（病情进展或复发时给予）后病情进展的79例患者的I期试验结果。
“不像其他癌症有多种治疗方法，SCLC仅有一种获批药物，而且三线治疗无可用药物，这些患者的前途堪忧。” M. CatherinePietanza博士说道，“三线治疗是在一线和二线治疗失败，无法阻止病情进展时采取的治疗。”
患者的年龄范围为44-81岁，中位年龄62岁。根据I期试验常规，他们接受了Rova-T，每3周一次，且剂量逐渐增加，直至毒性达到需要停止剂量增加。根据设计，该药物与DLL3（delta样蛋白3）——一种约70%的SCLC中高表达的蛋白进行结合。
“在我们能够进行分析的48份肿瘤样本中，有33份为DLL3阳性。在我们可以应用最高耐受剂量Rova-T治疗的29名DLL3+患者中，10例（34%）出现部分应答，9例（31%）病情稳定。这些患者的应答持续时间大于178天，无病例出现病情进展。” Pietanza博士说。
Rova-T是一种抗体药物偶联物（ADC），包括三种成分——一种抗体、一种连接子以及活性化疗，或细胞毒性负载。ADC的抗体部分可以识别细胞表面的特异性且癌症细胞高表达的受体，以便将化疗直接引入肿瘤。这意味着治疗更加有效，而且还将正常细胞的保留降至最低，随之可降低毒性。
“高应答率本身就令人激动，而且在此之上我们在DLL+中已经能够确定一个SCLC的生物标志物，因此使我们能够对SCLC进行“靶向”治疗。我们观察到该药的活性非常不错，而且重要的是，在这一进展通常非常迅速的侵袭性疾病中，出现明显的持久性长期应答。”Pietanza博士说。
早期NSCLC的最常见治疗方法是手术，但SCLC通常无法及时诊断，导致存活可能性降低，标准治疗方法是化疗。它一直是全世界的公共卫生难题，因为其与吸烟暴露有关，而且是癌症死亡的一个主要原因。目前，标准一线治疗是化疗联合依托泊苷/铂，在特定分期的疾病中与胸部放疗联用。二线化疗包括拓扑替康。因为SCLC可迅速转移至脑部，也可给予头颅放疗。
“一线治疗已有四十多年维持不变，而目前没有三线治疗方法，所以很明显，Rova-T可能填补此类患者的这一未获满足的需求。我希望看到更多、更大型的研究进一步对该药进行探索，因为这一疾病的需求很明显。我们希望进一步帮助该药进行研发，更深入的了解它在所有类型SCLC中的价值。Pietanza博士总结说。
ECCO大会联合科学主席Peter Naredi教授评论说：“Pietanza博士的演讲再一次证明这次大会是多么令人兴奋。我们不仅有检查点抑制剂用于多种肿瘤类型的大规模有效性研究的报告，Pietanza博士还报告了关于rovalpituzumabtesirine出色的初步结果，该药可与DLL3这一近三分之二的SCLC中高表达的蛋白结合，而这类疾病我们已经很多年没有新的治疗方法了。我很高兴的看到，在DLL3阳性的患者中，大多数出现病情稳定或部分应答，并且维持时间较长。对这一治疗进一步开展II期和III期研究，将是激动人心的事。”
胸部ct报告已出，继续稳定，状态稳稳的，身体罡罡的！
大为父小细胞 发表于 2015-10-13 17:45
胸部ct报告已出，继续稳定，状态稳稳的，身体罡罡的！
真好，祝福老爷子！