总结爸爸临终的10个月：肺腺癌IV期，易瑞沙耐药，4002+184 有效中

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易瑞沙的设计剂量偏低，一种可能是，在骨转位置对药物浓度需求高、或病灶多癌负荷重时，1片易可能并没有达到真正的有效剂量。这可以先试血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯。如果特罗凯有明显攻击效果，则可判断是易瑞沙剂量偏低问题。你手上没有特的话，可先“4片、0片、4片、0片”地吃易瑞沙。

另一种可能是癌细胞原生对EGFR类靶向药耐药，连特罗凯也无效或弱效的话就要考虑EGFR靶点以外的靶向药，主要有：

1、ALK靶点。因为ALK突变一般与EGFR突变不共存，易瑞沙和特罗凯等EGFR类靶向药无效或弱效的话，可以试1-2个星期克里唑替尼看是否有效。从病友反映看，如果克里唑替尼有效的话见效会比较快比较明显，1-2个星期应该可以看出有无效果。克里唑替尼正版很贵，YL也不便宜。

2、HER2靶点。可以试EGFR+HER2双靶点的2992。2992对野生EGFR也可能有一定效果。如果HER2高表达，即使2992无效，但299804仍可能会有效。

3、VEGFR靶点。可以试阿西替尼。通常肿瘤尺寸比较大的话VEGFR类药有效的概率大一些，不过VEGFR类药即使有效也用不太久。

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关于肿瘤热论坛里有相关帖子，一般癌热分为三种情况：1，肿瘤进展过快，重心发生坏死，产生吸收热，从而使人体发热，这种情况下，会随着肿瘤的进展，体温越来越高，只有有效的控制了肿瘤才能使体温下降。一般可以对症治疗口服消炎退热药，比如新癀片等，但是药力一过，通常还会接着发热的。2，药物引起的发热，一般是指抗肿瘤治疗过程中，某些化学药物引起的发热，比如某些化疗药物也可引起发热。3，感染热，通常是化疗之后或者免疫力低下时，继发感染造成发热，通常白细胞会升高，但是由于肿瘤病人做过放化疗人体免疫力会受到影响，就算白细胞不高，也不能肯定没有感染。这种情况下可以口服或者静滴抗生素3~7日，自然缓解。

在这里还要说明一下，由于个体差异，同时肿瘤病人的病情也比较复杂所以很可能不是单一原因造成发热。

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如何对付易特的耐药突变
I耐药原因：T790M突变，CMET扩增，790与met混合型，HER2扩增，下游通路上调，旁路信号激活（差），小细胞转化(差)，TPEN失调或缺失（差）上皮间质转化（极差）以及未知的其他原因。
II 对付T790M突变，CMET扩增策略
两者占耐药突变比例超过接近60%，790耐药往往表现为有易特时间较长（超过6个月），进展期变现为缓慢进展；CMET则易特时间较短，这种扩增细胞侵袭强，恶化程度高，进展迅速，好发于骨、肝，代表着比790更差的预后。
（1）若患者ps评级较高，年纪轻，则首选放化疗。全身转移较多，考虑全身化疗，有效4-6个周期后，尝试回一代TKI(易特互换)，转移部位单一则可以考虑局部放疗或介入等手段后继续原来的一代TKI。
（2）患者不能、不想化疗
①以前用药时间长（一年左右），进展缓慢者，优选考虑4002或9291，换药时候个人推荐单药（特别是9291），进展缓慢者，体内790细胞比例一定较多，若有效，肿瘤肯定会得到控制。等到再次失控时候， 部分790细胞可能会复敏，这时就再联合易特。4002考虑到e点能力，可以留半片易特，取得效果后，果断单药，过量的e点不仅会打击野生的EGFR而增加副作用，可能还会刺激更多的790.
②以前用药时间较短(6个月以内)，进展快速者，个人推荐先联合cmet抑制剂（184、280、克）
③以前用药时间较短(6个月以内)，进展较慢者，而无远端转移，这种情况可以用2992，若取得效果，则很可能是790，以后可以大胆上4002、9291.若无效，则先考虑cmet扩增

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第二步
   
     走完第一步，就得紧接着走第二步。不管第一步走得如何，CEA或升或降，不管刚吃完的易或特是否已经耐药，都不应影响第二步的开始，也不应改变第二步的内容：2992。

    为什么非要接着吃2992而不是吃其他？因为：在用易瑞沙或特罗凯或其他含EGFR抑制剂的治疗过程中，会产生或多或少的阻隔易或特的东西，据说多是T790，而2992恰恰就能够把那些东西清除，如果不及时清除这些东西，那些东西会一直存在下去，一直对EGFR抑制剂起阻隔的作用。这时如果用9291，让9291同时抑制EGFR和清除那些阻隔的东西，9291虽然也可以胜任，但打击的力量不会比2992更强，而且更重要的是，白白增加了9291的使用次数，浪费了9291的锐利，会加快它的钝化。

    假如从第一步跳到第三步或第四步呢？那些因用EGFR抑制剂所产生的阻隔的东西当然仍然存在，凡德和阿西都无法清除。更麻烦的是，这时候对EGFR放弃一半或全部的抑制，很可能EGFR会迅速反弹，CEA飚升；即使CEA依然平稳，但缺了第二步，就等于少赚了一个月，很不合算。

    第二步使用2992，虽然对EGFR的抑制力量比起之前会减弱一些，但2992的HER-2的靶点却不至于让基因家族里的EGFR立即猛烈反扑，造成对肿瘤的失控，因为2992也能抑制EGFR，只是没易或特那么“专业”罢了。这一步的意义是：在仍然控制EGFR的同时清理之前一步留下的不利因素，消除EGFR躲在阻隔背后的条件。

    大量的实践已经证明，紧接在EGFR抑制剂之后使用2992的第一个月的效果很不错，EGFR抑制剂未耐药的如此，已经耐药的也如此，因此它是第二步最佳的选择。

    很多人使用2992不理想，原因有二：一是2992的剂量不足，如果用YL版，必须至少用上75毫克，如果受得了它的副作用，则剂量越高效果越好，80或90毫克就是不错的选择；如果用正版成品药，40毫克的剂量肯定效果很弱，至少用40毫克X1+10毫克X1/天，用40毫克X1.5/天效果更好；第二个原因是2992的引起腹泻的副作用，让很多人畏惧，或吃吃停停，或提前结束第二步，之所以发生严重腹泻，大多与YL药胶囊的制作工艺过于粗疏有关，辅助料与药没有经过充分混合过筛，药的分布不均匀，致使胶囊裂解后内容物对胃肠粘膜刺激太强烈，此外还有预防腹泻的措施不力，如饮食量过多或腹部受寒等。这剂量和腹泻两大原因如果解决了，持续足量使用2992一个月，效果大多是很不错的。

    2992只需吃1个月就够，吃太久并无益处，因为那些阻隔EGFR抑制剂的东西很快就能被2992清除，而且其时的EGFR的锐气已经被镇压得七七八八，一时很难再疯狂地卷土重来，这时便没必要再与EGFR纠缠下去，而把战场转移到新的地方，打击另一类肿瘤发展的东西，于是就开始第三步。

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憨氏轮换 第三步

    这一步很多人不解，疑惑最多。凡德虽然除升高血压外几乎没有其他副作用，但它抗肿瘤的力量较弱，很多人吃了之后CEA可能升高，原来在第一步和第二步时消除了的因肿瘤引起的症状和不适可能会在用凡德期间重新出现，能不能舍弃它？

    如果憨氏的四步法每一步都能降CEA，那么一个循环顶多两个循环CEA就会被降到正常值了，就可以空窗休息一下了，可是，除了极好运之人，而且在抗癌初期，才可能遇这等好事，对于大多数肺癌病人，能靠着CEA浮浮沉沉维持几年不骨转不肝转不脑转，已经很不错了，因此，有时让CEA小升一下，也是必要的，关键是看这小升的代价换来些什么。

    我很重视凡德这一步，认为这一步不能舍弃，因为在靶向药当中，凡德是唯一能够横跨EGFR和VEGF的抑制剂，研制凡德的初衷是要把它作为二代易瑞沙或特罗凯的，只是后来它表现不佳才渐渐被冷落。我坚持使用它，是因为我认为走到第三步的时候恰恰需要它独特的作用。第二步走完后，EGFR被打击抑制得差不多了，这时肿瘤很可能会悄悄转到VEGF的通道上发展，因为这通道从来没有被阻拦过。于是，这时候开始打击抑制VEGF是合适的，但如果直接用如阿西替尼一类的VEGF抑制剂，完全放弃对EGFR的控制，那么，很可能这时候的EGFR残余力量会死灰复燃，卷土重来兴风作浪。使用凡德，既能够用部分力量控制住EGFR，又能用部分力量开始打击VEGF，虽然它打击VEGF的力量很有限，但毕竟可以 削弱一下VEGF蓬勃的势头，为下一步的阿西替尼作开路先锋，以便紧接着的阿西替尼能一下子在VEGF领域长驱直入摧城掠地。因此，不必要求这一步能降CEA百分之几十，也不必在乎肿瘤是否继续缩小，只要在用它的一个月里的日子里平稳就行了，只要用一个月后CEA不会翻倍地升，那么，以后的循环的第三步仍然可再用它，不必因为它不能降多少CEA而淘汰它。

    当然，也有人这一步走得很糟糕，CEA会暴升两倍或数倍，这样，下一个循环再用凡德时就可以考虑加量，譬如加10%或20%，即330毫克或360毫克，如果仍不行， 就在再下一循环时舍弃它，改用别的靶点的药，譬如采用半量的易或特+半量的阿西替尼，以达到EGFR和VEGF同时抑制的目的。

    这一步实际的意义在“过渡”，在于长远利益，不在于当下创建功业，过渡平稳就是胜利，即使有点大的波动，也不必害怕，紧接着有阿西替尼奠后，收拾局面。当然，也有部分人使用凡德效果很好，CEA降百分之二三十也不是不可能的。

    有一点需要提醒的，凡德他尼是靶向药中唯一的一种可能会引发光敏性皮炎的药，中招率似乎在10%多一点，严重的需要及时找皮肤科用药治疗。预防的措施就是尽可能不晒太阳，不被强光直接照射皮肤。

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  第四步

    常常有人问“如何预防脑转”和“如何预防骨转”，我说全身控制了癌就可预防脑转预防骨转，可是他们常常不信，认为这样的回答很虚，认为不是有效的预防行动，他们往往把人体割成一块块，不知道人体是一个整体，癌是这个整体里的癌。于是，就有人提前吃可以“入脑”的299804预防脑转，有人提前打唑来磷酸预防骨转，然而没多久照样脑转照样骨转。

    脑转和骨转不同淋巴转移，两种都是血道转移，肿瘤要从血道中转移，就必须得长出很多新血管，有了新生血管，肿瘤才能到达它想到达的地方，才能进入本来不轻易进入的有屏障的脑袋，才能进入骨头里。因此，血管转移都得靠新生血管，而新生血管都得靠血管内皮细胞生长因子VEGF与血管内皮细胞生长因子受体VEGFR结合，才能生出新的血管来，肿瘤细胞才能靠着从新生血管而来的血液的供养而成团成块，或在脑袋里成团成块，或钻进骨头里成团成块。

    因此，憨氏四步法的第四步相当重要，并不因为这一步放弃肺癌的驱动基因的控制而变得可有可无，变得似乎离经叛道 ( 主流从来没提出过用阿西替尼或类似的靶向药来治疗肺癌 )。每隔4个月(EGFR抑制剂2个月、2992和凡德各1个月)就用一回阿西替尼，等于每隔4个月就消灭一批VEGFR，破坏一次VEGF与VEGFR的结合，让之前已经生出来的新血管大批萎缩死亡，也就是消除了肿瘤转移到脑袋和骨头或其他地方的隐患，完成在数月内不脑转不骨转不其他地方转移的预防任务。
   
     其实这一步最容易理解，这时的EGFR仍未能成气候，可以暂时完全放开EGFR，集中火力全力以赴打击歼灭VEGFR这种内皮细胞生长因子受体，杜绝被内皮细胞生长因子VEGF结合的可能 (使用昂贵的阿瓦斯汀打击内皮细胞生长因子VEGF也是同样的原理) ，把肿瘤扩散和转移的苗头掐灭，把已经存留的原发肿瘤或转移肿瘤的团团块块进一步缩小。这就是最直接的抗肿瘤行动。要舍弃这一步，真是可惜至极。阿西替尼作风凶猛，微少的剂量就可以横扫千军，所向披靡，它只需三周或四周时间，就能把VEGFR消灭得八八九九。

    年轻病人用阿西替尼的标准量常感觉如吃糖豆，只有上了年纪的病人才可能觉得辛苦。它比凡德他尼更疯狂地升高血压，必须用大剂量降压药镇压；有些人会出现甲状腺水平下降症状，身体如同缺油的内燃机那样勉强运转甚至处于死火的边沿，因此带出各种的痛苦和不适，但这部分病人可以把它的剂量减少，最低剂量可以减到3毫克X2次/天，也可以在无法耐受的时候停药2天再吃，这样短期停药和减量的吃法，也可收到不错的效果。即使辛苦，也只是辛苦3周或4周，并不会造成身体永久性的损害，因为阿西替尼的代谢期很短，停药几天，之前所有的痛苦和不适自然会全部消散，不留后患。当熬过了3周或4周后，马上转到新的循环的第一步，之前的痛苦和不适会在几天之后烟消云散，病人感觉又是一条生龙活虎的好汉。

    可惜很多肺癌病人和家属瞧不起它，或害怕它，不敢用它。于是多种关于阿西替尼危害性的说法便流行起来，摒弃的程度大有“宁死不吃”的气概。其中一种说法是：“一旦用上阿西替尼或同一类的抗血管生成的药物之后，就注定可怕的肿瘤反扑”，意思是，吃阿西的时候可能不错，但一旦停药，处境比吃阿西前更糟糕，既然更糟糕，就不如不吃，于是就只好在EGFR抑制剂的范围里团团转，加量、“脉冲”、联合……却仍制止不了肿瘤到处转移和扩散。

    没错，有些人用阿西一用就几个月，早就耐药失效，病情不迅速恶化是不可能的；有些人用阿西之后，胡乱用上别的药，如凡德，或2992，肿瘤未得紧接着的控制，当然又会“疯狂反弹”，CEA暴升；如果阿西之后接下来的又一循环的第一步，偏偏上一循环时的第一步刚好已耐药，那么再用上已经耐药的药，当然也无效，会反弹和暴升。因为使用任何靶向药都如此，一但脱靶，病情就必定迅速进展。如果阿西之后接着的EGFR抑制剂尚未耐药仍然很强大有力，或接着的是EGFR抑制与4002或280或直接用9291，那么何来反弹暴升？

    其实，在憨氏四步法的操作中，每走成功的一步之后，都不能保证下一步不反弹，反弹不反弹不决定于这一步用什么药，而决定于下一步用什么药。阿西替尼之后用什么药，决定继续有效抑制还是反弹。

    在这些年的实践中，无数人因阿西替尼而获益，除了肺癌，还有肾癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤、肠癌、胆管癌……例子非常多。有几例肺腺癌，所有基因检测都是阴性，唯独VEGF有仅仅1个+号，在除阿西替尼外所有靶向药都无效的并且已经挨近死亡边沿的情况下，靠着阿西替尼作主力，竟然也能较高质量地多活了两年。如果让我评选靶向药，我会毫不犹豫地把冠军的称号归于阿西替尼。

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2015年6月12日  与医生商量阿法替尼2992。50Mg（75MG）一天。
2015年6月16日，嗓子出现嘶哑。判断进展。在加一粒特罗凯。

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2992早9点吃（84mg）。晚10点吃特罗凯。爸爸嗓子明显转好。
万一 耐药咋办？
想停特罗凯。
明天开始9291（80mg）。试试看。