总结爸爸临终的10个月：肺腺癌IV期，易瑞沙耐药，4002+184 有效中

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第九步聚：抑制5 - 脂氧合酶（5-LOX）

    正如在第4步抑制环氧化酶-2（COX-2）酶所指出的，大量实验和临床已经证明，炎症在癌症的形成和发展起着举足轻重的作用。

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十步聚：抑制肿瘤转移

    外科手术常是许多实体肿瘤的首选治疗方案。早期发现的肿瘤，可通过手术切除所有的肿瘤细胞，使患者得到治愈。对于一些不同类型的肿瘤，肿瘤的手术切除足以使患者得到治愈。手术治愈的可能性取决于肿瘤的大小，部位和分期。切除肿瘤时，外科医生应努力将尽可能多的肿瘤切除。
    在患者体内切除的组织常常送到病理科医生那里进行检查以确定切口边缘的附近是否有肿瘤细胞存在。这是确定所有肿瘤细胞是否已经切除的一种检查。在显微镜下，能对切除组织进行非常仔细的观察，以确定是否有肿瘤细胞残留在病人体内。如果在切除组织的四周未发现肿瘤细胞，这样的活检标本称为“边缘干净”的标本；也就是说，所有可见的肿瘤细胞已被完全切除。
    遗憾的是，这种方法并没有考虑到手术后的癌症转移。很多时候，癌症转移和复发的严重程度远远超过原发肿瘤。事实上，恶性肿瘤所致的绝大部位死亡都是因为肿瘤出现转移(Bird 2006)。

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坏消息。易瑞沙耐药了。癌块有进展。
紧张换特罗凯，

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医生建议尝试：ALK靶向药物，克唑替尼。可是网站介绍，克唑副作用大，容易引起猝死，咋办？
警告: 克里唑替尼克致命副作用

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一代：克唑替尼
优点：ALK，CMET，ROS1三个靶点同时作用，抑制ALK的同时对其下游通路cmet也抑制， 有效率60%全身的控制都很不错。
缺点：不入脑。耐药是容易爆发性发展。肝脏毒性（转氨酶升高），心脏毒性（qt时间延长），肾毒性（脚部浮肿），肠胃刺激（容易呕吐，便秘），容易感染（中性粒细胞减小）
应对：肝脏毒性——水飞蓟（轻度），谷胱甘肽+VC+天晴甘美（重度）
心脏毒性——辅酶Q10（轻度），左卡尼丁（中度），重度去医院
肾毒性——肾功能正常不用采取措施
肠胃刺激——吃克半小时前吃胃复安（轻度），便秘用乳果糖（轻度）番泻叶（重度）
容易感染——定期查验血常规，白细胞低于3或中性粒细胞低于1.5打升白针

二代：AP26113
优点：ALK，ROS1两个靶点同时作用，能克服克唑替尼耐药突变（针对L1196M，G1269A）， 有效率为75%。入脑能力强，有效率为80%。没有CYP抑制，说明对肝的损伤小。
缺点：抑制T790M靶点的能力弱，可以忽略不计。心脏毒性（心率加快），肠胃刺激（呕吐，腹泻，恶心），大剂量会出现间质性肺炎。
应对：心脏毒性——辅酶Q10（轻度）
肠胃刺激——腹泻用思密达（轻度）易蒙停（中度），呕吐用胃复安（轻度）格拉司琼（中度）止敏吐（重度）如果还不行改用肠溶胶囊。
间质性肺炎——第一周用90MG小剂量，后逐步加到180MG。

二代：LDK378
优点：有ALK，IGF-1二个靶点，能克服克唑替尼的耐药突变，针对L1196M，G1269A，I1171T，S1206Y，但不能抑制G1202R和F1174L，有效率为60%，入脑能力强。
缺点：肠胃刺激（腹泻，腹痛，呕吐，脱水），肝毒性（转氨酶高），外周反应（乏力，食欲变差）
外周反应——食欲变差用甲地孕酮（中度）
肠胃刺激——腹泻用思密达（轻度）易蒙停（中度），呕吐用胃复安（轻度）格拉司琼（中度）止敏吐（重度），脱水注意补充水分，输液和补充电解质（中度）
肝脏毒性——水飞蓟（轻度），谷胱甘肽+VC+天晴甘美（重度）

二代：CH5424802
优点：作为ALK一线治疗有效率高达90%，克服克唑替尼耐药的有效率54%，针对F1174L，R1275Q和L1196M。入脑能力为88%
缺点：中性粒细胞减少（容易感染），肌酸磷酸激酶升高（心脏毒性），Y-谷酰胺转肽酶升高（肝损），低磷酸盐血（磷代谢混乱）
毒性：疲劳（30%），肌痛、外周水肿（17%），肌酸磷酸激酶升高（15%），光敏性（13%）
应对：低磷酸盐血——静脉补充磷酸盐
Y-谷酰胺转肽酶升高——水飞蓟宾（轻度）
肌酸磷酸激酶升高——辅酶Q10（轻度）
中性粒细胞减少——低于1.5打升白针
光敏性——避光，用激素和抗过敏药（中度）
外周水肿——利尿（中度）

ALK获得性耐药机制
1.ALK的9种耐药突变
L1196M——守门员
G1202R——结合点溶剂暴露区
S1206Y——结合点溶剂暴露区
1151T——远端
L1152R——氢键产生改变
C1196Y——氢键产生改变
F1174L——构象改变
R1275Q——氨基酸序列改变
G1269A——氨基酸序列改变
2.信号旁路激活
EGFR通路——联合特罗凯
C-KIT通路——联合伊马替尼
KRAS通路——联合6244

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2015年6月9日。温度烧到37.5度。癌烧啊。特洛凯看来不起作用了。爸爸开始吃阿法替尼BIBW2992。59mg（40MG）原料装胶囊每天一次一粒。目前，没见不适反应。6月12日如果还没见不适的话，计划增到75mg（50MG）。老天保佑阿法替尼有效。

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易瑞沙耐药是因为EGFR的第790位氨基酸发生T（苏氨酸）被 M（甲硫氨酸）置换突变，使得蛋白质构象改变，变得不容易与易瑞沙结合了，或者使得EGFR更容易与ATP结合难与易瑞沙结合（竞争性抑制）。研究显示，BIBW2992类可以与T790M突变了的EGFR结合，所以说它是易瑞沙耐药后的一种选择。对易瑞沙没有产生耐药的病人，用过不可逆抑制剂后再用易瑞沙，只要BIBW2992没有诱导EGFR突变、导致蛋白质结构改变（对BIBW2992耐药），应该没有影响。




---可逆不可逆结合：
   易瑞沙、特罗凯与EGFR非共价结合，结合得不紧，所以是可逆性结合。
   BIBW2292等与EGFR共价结合，结合得紧，所以是不可逆性结合。




--- BIBW2292耐药后是否对易瑞沙还有效：
    就我的有限的知识推测：
    1、如果你已经对易瑞沙产生耐药了，再用BIBW2292有效。但用过BIBW2292后再用已经产生耐药的易瑞沙可能肯定无效。因为BIBW2292不能修复突变了的EGFR基因。可是，关键是本论坛的主流指导思想是轮换着吃、不要等到耐药再换药啊。
    2. 假设BIBW2292耐药是诱导了EGFR突变---目前的主流、公认耐药机制。肯定也不会恰恰是Ｔ７９０Ｍ突变啊。这种可能性太小了。怎么可以下结论说2292耐药就易瑞沙一定无用呢。他们二者的结合位点、结合方式不一样啊。






一份美国医院做的关于BIBW2992详细临床实验报告：


     剂量：一天10mg 至一天50mg不等。
     主要副作用：
     腹泻(64.2%)，恶心（9.4%），呕吐(11.3%)，皮疹（67.9%）和疲劳(7.5%）。
这些都通过适当的处理可以控制。73.6%的病人服药后有皮肤反应（主要是1级2级），包括67.9%的皮疹，15.1%的皮肤干燥，掌跖角化病（7.5%），痤疮样皮炎（7.5%）。其他的还有18.9%的粘膜发炎（1级到2级）。
    药剂最大剂量范围内的副作用是3级皮疹和因肺炎造成的呼吸困难（可逆的，停药可缓解）。二期临床试验的推荐最大耐受剂量是一天50mg.
    此外国内有报道说常见的副作用是"发热性斑丘疹"，1例病人30mg/天，出现间质性肺部病变，停药恢复

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易瑞沙的设计剂量偏低，一种可能是，在骨转位置对药物浓度需求高、或病灶多癌负荷重时，1片易可能并没有达到真正的有效剂量。这可以先试血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯。如果特罗凯有明显攻击效果，则可判断是易瑞沙剂量偏低问题。你手上没有特的话，可先“4片、0片、4片、0片”地吃易瑞沙。

另一种可能是癌细胞原生对EGFR类靶向药耐药，连特罗凯也无效或弱效的话就要考虑EGFR靶点以外的靶向药，主要有：

1、ALK靶点。因为ALK突变一般与EGFR突变不共存，易瑞沙和特罗凯等EGFR类靶向药无效或弱效的话，可以试1-2个星期克里唑替尼看是否有效。从病友反映看，如果克里唑替尼有效的话见效会比较快比较明显，1-2个星期应该可以看出有无效果。克里唑替尼正版很贵，YL也不便宜。

2、HER2靶点。可以试EGFR+HER2双靶点的2992。2992对野生EGFR也可能有一定效果。如果HER2高表达，即使2992无效，但299804仍可能会有效。

3、VEGFR靶点。可以试阿西替尼。通常肿瘤尺寸比较大的话VEGFR类药有效的概率大一些，不过VEGFR类药即使有效也用不太久。