总结爸爸临终的10个月：肺腺癌IV期，易瑞沙耐药，4002+184 有效中

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还好，还好，不是耐药了。贴膏药，拔罐后，明显减轻。

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方案转来的。
（1）阿法替尼、达可替尼、HM781-36B、WZ4002等不可逆药物的原理都是它们与靶点共价键结合，比易瑞沙、特罗凯等药物结合地更牢固，但并非是永久性的结合。体外实验表明易瑞沙、特罗凯处理过的肿瘤细胞清洗后，对肿瘤的生长控制时间只有几小时；而阿法替尼、达可替尼、HM781-36B、WZ4002等不可逆药物长达24小时以上。
（2）阿法替尼、达可替尼虽然也有T790靶点，但它们的IC50值不够强，在标准剂量下长期连续服用，也会生成T790突变或者导致原有的T790突变肿瘤细胞扩增，这是耐药原因之一。有一个体外实验显示，停药2天，阿法替尼、达可替尼的T790突变可逆，这是我家吃8天停2天的依据之一。白血病的不可逆药物达沙替尼有一个吃5天停2天与连续服用的2期临床实验，显示二个方案的PFS和ORR相似，而间歇方案的耐受性好的多。
（3）对于T790突变的易瑞沙、特罗凯耐药病人，阿法替尼、达可替尼想达到满意的控制效果，剂量会超过MTD，连续服用，病人无法耐受。可以考虑脉冲式给药，或者用WZ4002。

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（1）易瑞沙的临床试验结果显示，500mg每天与250mg每天的平均耐药时间相近，而500mg每天的副作用更大。（2）对于正在抽烟的肺癌病人，需要300mg每天才能达到不抽烟病人服用150mg每天的效果，但抽烟病人的平均耐药时间要短的多。（3）对于无法耐受特罗凯150mg每天标准剂量的病人，可以采用：150mg第1天/100mg第2天的隔天方案；100mg每天，50mg每天，甚至25mg每天。以取得副作用与正作用的平衡。对耐药时间无影响 。（4）漏服特罗凯会加快耐药，比如第1-5天服特罗凯，第6-7天漏服。（5）Bibw 2992（PF00299804的情况类似）在体外实验中，肿瘤细胞在清洗Bibw2992后，72小时内仍然受到抑制。因此Bibw2992和PF00299804这二个不可逆药物可以采用吃8天停2天方案，有二个好处：1是减轻副作用，影响正作用不大；2是减缓耐药的出现。（6）对付脑转病人（特罗凯耐药）的特罗凯脉冲方案（每周900-1500mg，即6片到10片）：目前有第1天吃4片（600mg）特罗凯，接着停3天特罗凯；第1天吃10片（1500mg）特罗凯，接着停6天特罗凯；第1天和第2天各吃5片（各750mg）特罗凯，接着停5天特罗凯；第1天吃10片（1500mg）特罗凯，接着吃6天50mg特罗凯。最后一种方案效果最好。（7）目前不推荐EGFR类靶向药同天混用，会加大副作用，正作用未知。
阿法替尼在治疗肺癌隐匿性异常EGFR突变中活性很高，例如G719X, L861Q, S768I。有效率和持续时间不亚于之前在实验中普通突变患者中观察的结果。在从头合成T790M突变和第20位外显子插入突变的肿瘤中，有效率较低，但是在一些患者中，癌症也得到了持续的控制。到目前为止，这是确诊为异常EGFR突变患者的最大宗的数据分析。

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1.        T790M突变
1.1 发生机理
L858R氨基酸改变（21突变）或L747A-A750缺失（19突变）这两种突变形式使EGFR总是处于被激活的状态。易瑞沙/特罗凯可以抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化及其底物磷酸化，从而使EGFR处于非激活的状态，因而抑制肿瘤生长。
一些研究结果显示在易瑞沙/特罗凯耐药的患者中，相当一部分能检测到T790M突变。这种突变能使表皮生长因子受体（EGFR）与ATP的亲和力增加，因而可逆性TKI难以继续抑制EGFR的磷酸化。
对吉非替尼敏感的PC-9细胞经由不同浓度的吉非替尼处理后，逐渐显示出对吉非替尼耐药，应用测序及突变富集PCR法可以在第４４天时检测到T790M突变。提示吉非替尼暴露能逐渐诱导出T790M突变。而在280例患者样本中应用突变富集PCR法能更敏感地检测到T790M突变，而且部分吉非替尼治疗前的患者存在T790M突变的微小克隆，经吉非替尼治疗后，敏感克隆被杀死，而含有T790M突变的耐药克隆得以保留下来。非小细胞肺癌经吉非替尼治疗后出现T790M突变，可能存在两种机制，一种是由于吉非替尼慢性暴露诱导EGFR20号外显子2369核苷酸发生C→T错义突变；另一种是肿瘤中原本存在着T790M突变的微小克隆，经吉非替尼选择后，耐药克隆得到扩增。
对外显子２０的扩增产物进行亚克隆分析发现，这种新的突变是一个碱基对发生从胞嘧啶核苷（C）到胸腺嘧啶核苷（T）的改变，T790M这种突变使苏氨酸（Threonie）变成蛋氨酸（Methionie），蛋氨酸大的侧链构型阻碍了吉非替尼的结合，同时，使EGFR与ATP的亲和力明显增加，使EGFR重新处于被激活状态。
研究显示约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性，而对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC患者其阳性表达率为43%－50%。说明T790M突变机率低，但却与TKI耐药显著相关。
不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如BIBW2992、和PF00299804等对T790M突变的细胞仍有效。
  
1.2 临床特征
T790M 突变多见于肺组织/胸膜和淋巴结，进展缓慢，较少发生于远处转移。T790M 突变的易瑞沙/特罗凯耐药病人的平均进展生存期（PPS）没有发生T790M 突变的病人更长（19个月对12个月），总生存期（OS）也更长（39个月对26个月）

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胸腺肽是动物胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，在我国临床应用已有20多年的历史，但由于各种制剂的生产工艺，标准不同，产品质量及临床疗效也有较大的差异。普通胸腺肽属于生化制品，是健康小牛或猪等动物的胸腺组织提取物。该药是一种生物反应调节因子，能促进淋巴细胞成熟，调节和增强人体免疫机制，在临床上具有抗衰老、抗病毒复制、抗肿瘤细胞分化的作用。胸腺肽的主要剂型有：冻干粉针剂、注射液、肠溶片、肠溶胶囊和胸腺肽氯化钠注射液5种，生产厂家已超过百余家，国家食品药品监督管理局（SFDA）已核准下发了389个注射剂生产批文，有8家企业生产口服制剂。但由于胸腺肽有效成分不明确、含量低、含致敏大分子蛋白，不符合WHO对免疫调节剂的五项标准（1、化学成分明确；2、易于降解；3、刺激适中；4、不致癌，致畸变；5、无累积毒性，无不良反应及后继作用），因而疗效低、安全性差，不良反应尤其是严重过敏反应频繁发生，由此引发了国家药品不良反应监测中心对该类药品进行通报。 在对胸腺素类药物的研制中，科学家通过化学合成的方法制造出了胸腺生成素Ⅱ(ThymopoietinⅡ)，并在此基础上进一步开发了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市。胸腺五肽（TP-5）是胸腺生成素Ⅱ的有效成分，由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸5种氨基酸组成，与胸腺肽有着相同的生理功能和药效，其特点是药物纯度高、含量稳定(为激活T-淋巴细胞的最佳剂量)、安全可靠，且不含有大分子蛋白质，其有效成分为动物胸腺提取物的84～102倍，TP-5具有使血液中超氧化物歧化酶(SOD)含量升高，超氧负离子自由基含量显著下降的功能。 胸腺五肽在中国的发展，经历了一个漫长的过程。1997年，我国第一个自主研发合成多肽类药物的双向免疫调节剂即胸腺五肽（商品名：和信），由海南中和药业股份有限公司研制成功率先在国内上市，一度曾经为2003年抗击SARS发挥过重大的作用。随后，四川源基制药、北京双鹭药业、丹东医创药业等企业的产品也获准生产。截至2006年6月，SFDA已核准36家企业生产胸腺五肽非正版及其注射剂。在临床推广过程中，胸腺五肽由于纯度高、质量稳定、疗效确切、安全可靠而受到广大医患的欢迎，使用前无需皮试。 胸腺肽α1(Tα1)是胸腺肽中的高端产品，该药物是由胸腺素组分5(TF-5)中分离纯化分离出的一种小分子生物活性多肽，其含量约占TF-5的0.6%，具有较高的免疫增强活性，同时还具有刺激血管内皮细胞迁移、促进血管生成和伤口愈合等作用，已用于乙型肝炎、丙型肝炎、恶性肿瘤以及免疫缺陷疾病等的临床治疗和研究。 在上世纪末，意大利赛生公司的产品“日达仙”已进入我国市场，单独使用或与抗病毒药物和抗癌症药物联用具有较好疗效，而且在国外也已在30多个国家获得批准上市。2002年底，SFDA批准四川源基制药有限公司生产非正版、成都地奥九泓制药厂生产1.6mg冻干粉针剂。随后，海南双成药业、海南中和药业分别获得了SFDA颁发的非正版及注射剂生产批件。临床应用证明胸腺肽α1安全性好，几乎无不良反应，使用前无需皮试。 而普通胸腺肽制剂报道出现过敏性休克、皮疹、发热、寒战、畏寒，胸闷、心悸、呼吸困难、头痛、紫绀等多项不良反应，使用前需做皮内敏感试验，在皮试阴性时，仍需加强临床用药监护。故胸腺五肽、胸腺肽α1与一般的胸腺肽注射剂有着本质上的区别。

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下肢静脉血栓的治疗方法
下肢静脉血栓的治疗方法有很多，常见的有非手术治疗、手术治疗、介入治疗等3种，需要根据患者的病程病情不同进行选择。本期专家观点特邀张杰，为您详解下肢静脉血栓的治疗，帮助您选择合适的治疗方式，早日战胜疾病。
一、非手术治疗
适用于周围型血栓，以及中央型和混合型血栓中病史超过7天、重要脏器有严重合并症、恶性肿瘤晚期、身体状况极差不能耐受手术的。
主要包括：
1、为防止发生肺栓塞，须绝对卧床、制动、禁止按摩2周以上。
2、患肢抬高：需高于心脏水平。
3、抗凝治疗；
4、
5、祛聚治疗：减少血小板聚集，主要有阿司匹林、潘生丁、抵克力得、玻力维等。
6、溶栓治疗：
二、手术治疗
适用于中央型和混合型血栓中病史不超过7天、无严重合并症、身体状况良好可以耐受手术的。股青肿是手术取栓的绝对适应证。
三、介入治疗
近年来出现微创介入方法治疗急性下肢DVT,临床疗效优于单纯抗凝治疗和全身性溶栓的结果。介入治疗具有创伤小、并发症少、恢复快的特点，可用于治疗不能耐受手术的病例，但所需费用高。
下肢静脉血栓诊疗新方略
1．彩色多普勒超声2、核磁共振血管成像（MRA），3、静脉血管造影检查为血管腔内影像学检查，4、肺核素扫描5、血中血小板记数、凝血四项、D—二聚体检测也是该病主要的实验室检测指标

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憨叔对晚期肺癌通不过气的原因分析：
这些原因都是造成描述的症状：
1、心肌缺血，检查心酶5项；
2、低钾血症，检查电解质；
3、肺感染，检查C-反应蛋白；
4、血栓，检查D-二聚体；
5、低甲状腺，检查甲状腺水平；
7、阻塞性肺炎，检查胸部CT；
8、高脂血症，检查血脂4项；
9、血液粘稠，检查凝血指标；
10、冠心病，检查心脏冠脉CTA
11、心脏问题，检查心电图、彩色心脏B超；
我是肿瘤病人，不是肿瘤医生；我的一切意见仅供参考

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胸膜增厚
1、基本介绍
胸膜是一层浆膜，覆盖于肺表面及胸廓内侧面，分别称为脏层及壁层胸膜，两层胸膜围成一个间隙，称为胸膜腔。在正常情况下，胸膜腔内仅含少量浆液，起润滑作用，减少两层胸膜间摩擦作用，防止粘连。

2、病因病理
胸膜炎是由于感染（细菌、病毒、霉菌、阿米巴、肺吸虫等）、肿瘤、变态反应、化学性和创伤性等多种疾病所引起胸膜的炎症。在细菌感染所致的胸膜炎中，结核菌性胸膜炎最常见。
胸膜增厚和粘连是胸膜炎或胸膜积液的结果, 胸膜炎有两种，一种为干性胸膜炎（无胸腔积液），另一种为渗出性胸膜炎（有胸腔积液）。产生胸膜肥厚主要是由于得过渗出性胸膜炎。由于胸水没及时发现和抽水治疗，胸水在胸膜腔内停留时间长了，胸水刺激胸膜加上胸水中有纤维蛋白附在胸壁上或有肉芽组织增生故使胸膜增生增厚。若有相对两层胸膜粘着就成胸膜粘连。。胸膜增厚可为局限性或广泛性的，广泛的脏层胸膜增厚会影响肺的呼吸功能，广泛的壁层胸膜增厚可使肋间隙变狭，胸廓缩小。
3、临床表现
症状各有所异，但是，普遍会有胸部疼痛或呼吸困难等症状。临床诊断以胸膜炎病史和影像学表现为主。
4、影像学表现
局限性的胸膜增厚和粘连，常见于肋膈角处，使肋膈角变钝、变浅或变平。透视下可见该处横膈运动减弱。胸膜亦可有较广泛的层样增厚及粘连，若厚度不大，又位于前胸壁或后胸壁，则可以不引起明显的X线改变，当胸膜增厚达到一定厚度时，则使患侧肺野密度增高，当转至切线位时，可在胸廓内缘和肺野之间有一层边缘清晰的锐利阴影。大量的胸膜增厚和粘连可引起肋间隙的缩小，纵隔向患侧移位，脊柱向对侧侧凸，横隔上升。病变广泛者可使患例肺门上提，气管向患侧移位。另有一种索状胸膜粘连，在气胸和肺受压萎陷时较易见到，显示为胸壁与一处肺表面之间有一条边缘清晰的索状致密影相连。索状胸膜粘连往往是贴近胸膜的肺部病灶所引起的胸膜改变。常见于结核并好发于上肺。透视下观察横膈运动可以鉴别局限性胸膜增厚和粘连与少量胸腔积液.
5治疗
胸膜增厚多数不需要治疗，有轻微的胸闷，天长日久会逐渐代偿而减轻或者消失。加强锻炼，扩胸运动，深呼吸是最好的治疗方法。广泛性胸膜增厚影响肺的呼吸功能，胸膜粘连症状严重者，则应手术治疗，可做胸膜剥脱术。长期以来的实践表明，手术治疗不能令医患双方满意，不但病人痛苦大，又容易造成新的胸膜粘连和胸膜钙化。
患了渗出性胸膜炎、胸膜腔积液的病人要加强营养，增进食欲，给予高蛋白、高热量、多种维生素易消化的饮食。及时到医院治疗，否则就易产生胸膜肥厚。一旦出现了胸膜肥厚，目前靠药物治疗是没有办法解决根本问题的，只能日后通过手术治疗松解粘连，因为它是胸水吸收后遗留的纤维化后遗症。主要是平日着重预防肺部的感染和锻炼，保护你的肺功能。胸膜粘连也是一种顽疾。对待这种病变的办法是：以防为主。谭峰源撰。
6胸膜增厚应该如何预防
一旦出现了胸膜肥厚，目前靠药物治疗是没有办法解决根本问题的，只能日后通过手术治疗，因为它是胸水吸收后遗留的纤维化后遗症。平日着重预防肺部的感染和锻炼，保护你的肺功能[1]