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发表于 2015-9-8 21:31:57
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来自： 中国浙江宁波
晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗失败后的抉择 (此文章发表2012年，我抽空学习学习)
发表者：胡艳萍 (访问人次：1002)
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替尼是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效靶向药物，尤其是对于选择人群，如腺癌、女性和不吸烟者。研究表明，EGFR突变型患者有效率约50-80%，EGFR野生型有效率仅10-15%，对于首选吉非替尼或厄洛替尼治疗的EGFR突变的晚期NSCLC，中位生存期可达23个月以上。由于EGFR-TKI具有高效低毒、服用方便等优点，目前临床上应用越来越广泛。不幸的是，即便是EGFR突变的患者可能对EGFR-TKI先天耐药，而对EGFR-TKI有效的患者维持时间也不理想，中位疾病进展时间约6-8个月，最终会出现耐药，导致疾病进展。后续治疗该如何选择，目前尚缺乏高级别的循证医学证据。EGFR-TKI的耐药使我们陷入了困境，值得欣慰的是相关研究和探索正在如火如荼地开展，取得了一些进展，临床上也积累了一些经验，为我们临床抉择提供了一定的依据。湖北省肿瘤医院肿瘤内科胡艳萍
1. 针对EGFR-TKI耐药机制的选择
要想克服EGFR-TKI耐药，首先要了解耐药机制，才能对症下药。TKI耐药分为原发耐药和继发耐药，虽然关于耐药的机制没有完全明确，但有些机制已得到大多数学者的认可。
1.1 针对EGFR-TKI原发耐药机制的选择
众所周知，EGFR-TKI针对的群体是EGFR突变的晚期NSCLC癌患者，对EGFR野生型不敏感，但是即便是EGFR突变型，也有一部分患者不敏感。那么，对EGFR-TKI先天耐药的机制是什么，目前尚不十分明确。现有的研究发现K-ras基因和EML4-ALK融合基因与EGFR-TKI原发耐药有一定关系，约占EGFR-TKI耐药的20%左右。
1.1.1 K-ras基因突变
K-ras基因是EGFR信号传导通路中的重要调节因子，当K-ras基因发生突变时不能被水解酶水解失活，处于持续激活状态，从而使细胞过度生长、增殖，且不受上游EGFR的信号影响。研究显示，5-30%的肺腺癌存在K-ras基因突变，并且K-ras基因突变与EGFR-TKI原发耐药有关。Linardou等（1)收集17个EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的临床试验，累计病例1008例，分析K-ras突变发生率和与EGFR-TKI治疗的关系。比较吸烟史、组织学类型和性别与K-ras突变的发生率，发现有吸烟史的患者比不吸烟或少量吸烟、腺癌比其他组织学类型的K-ras突变率高，分别为26%与6%、26%与16%，而男性与女性之间的突变率无差别（22%与20%）。分析还显示，K-ras突变患者EGFR-TKI治疗的有效率仅约3%，而野生型约26%。这一研究提示K-ras基因突变可能与原发耐药有关，在选择EGFR-TKI治疗时需要进行K-ras基因检测。2010年NCCN指南推荐，如患者明确存在K-ras突变，应首先考虑厄罗替尼以外的治疗方法。中国第七届肺癌高峰论坛也达成共识：K-ras突变是晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗不能获益的预测因子。
存在K-ras基因突变的EGFR-TKI耐药患者该如何选择治疗，K-ras突变与化疗疗效是否有关？希腊学者Kalikaki等(2)分析162例晚期NSCLC一线化疗与EGFR和K-ras的关系，结果发现K-ras突变与化疗疗效无关，但EGFR阳性而又无K-ras突变的患者采用含铂方案有更长的生存期（P=0.043）。EGFR突变患者比野生型患者有更高的化疗有效率（P=0.023），多因素分析显示EGFR突变是影响化疗疗效的独立预后因子（HR=4.85， 95%CI 1.1。3-20.83，P=0.034）。因此，化疗是存在K-ras突变的EGFR-TKI耐药患者的一种选择，尤其是EGFR突变患者可能受益更大。但是对于化疗也失败的患者我们将怎样进行下一步治疗？
靶点药物西妥昔单抗对NSCLC和结肠癌均有效，研究发现存在K-ras突变的晚期结肠癌患者对西妥昔单抗耐药，但是在晚期NSCLC患者，西妥昔单抗不受患者K-ras基因状态的影响。一项III期临床试验报道(3)，西妥昔单抗+化疗一线治疗晚期NSCLC，结果显示K-ras突变的患者在有效率、无疾病进展生存期和总生存期方面与K-ras野生型患者无差别。Kelly等(4)报道一项治疗失败的晚期NSCLC患者采用索拉菲尼单药口服的II期临床试验，37例中32%有K-ras基因突变，22%有EGFR突变，结果2例达部分缓解（PR），20例稳定（SD），疾病控制率65%，无疾病进展生存期（PFS）为3.4个月，总生存期（OS）为11.6个月，分析发现K-ras突变不影响疗效。这些研究为我们临床选择其他靶点药物提供了一些信息，我们期待更多更有价值的试验。
1.1.2 EML4-ALK融合基因
EML4-ALK融合基因是间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因和棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein like 4, EML4)基因融合而成的具有致瘤性的变异基因(5)。EML4-ALK融合基因在NSCLC的发生率约5%（0.5%-7.5%），在某些特殊人群，如腺癌、不吸烟患者中发生率较高，可高达20-30%左右。尽管EML4-ALK融合基因阳性患者的特征与EGFR突变者相似，但对EGFR-TKI的疗效却是相反的，EML4-ALK阳性者不能从EGFR-TKI治疗中获益。Shaw等（6）对经选择的NSCLC患者（女性、亚裔、不吸烟或少吸烟、腺癌）进行EML4-ALK融合基因分析，发现EML4-ALK融合基因阳性率13%，与EGFR突变相比，EML4-ALK融合基因在年轻患者和男性中更多；94.7%的EML4-ALK融合基因存在于腺癌患者，并且对EGFR-TKI治疗效果差。根据现有研究结果，有学者推测EML4-ALK融合基因可能是EGFR-TKI原发耐药的原因之一。目前针对EML4-ALK融合基因这种特殊类型肺癌的研究成为热点。
Crizotinib(PF02341006)是辉瑞公司研发的针对ALK融合基因的小分子抑制剂，2010年ASCO韩国学者报道一项I期临床试验结果引起广泛注意，该研究入组82例ALK融合基因阳性的NSCLC，其中72例（96%）为腺癌，患者既往接受治疗的中位次数为3次。82例患者接受Crizotinib治疗，在50例可评价患者中，有效率达57%（1例CR，46例PR），33%(27例)达到稳定，8周时疾病控制率87%，72%的患者PSF达6个月。主要毒副反应为轻度的胃肠道反应，3/4度毒性是谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，文章被新英格兰医学杂志刊登(7)。由于Crizotinib有效率高且安全性好，美国FDA已通过快速通道批准直接进入III期临床试验，结果非常值得期待。
1.2 针对EGFR-TKI继发耐药机制的选择
T790M突变和c-Met基因扩增是目前所知的EGFR-TKI继发性耐药的主要机制，约占60-70%，还有少数耐药原因有待进一步研究证实。这一领域的研究成功与否将是克服EGFR-TKI耐药的关键所在。
1.2.1 T790M突变：
T790M突变是目前较为认可的主要耐药机制之一，研究显示约50%的患者经过EGFR-TKI治疗后出现了二次突变，即T790M突变，也就是EGFR外显子20激酶区存在蛋氨酸代替苏氨酸，导致EGFR结构发生改变，使TKI与其结合受阻，从而使原来被抑制的磷酸化信号传导过程被重新启动，最终使这类药物无法阻断EGFR磷酸化所介导的信号传导而导致耐药(8)。目前存在争议的是T790M突变是先天存在，还是EGFR-TKI治疗后出现。大多数研究是在EGFR-TKI出现耐药的患者中发现T790M突变，认为T790M突变是EGFR-TKI治疗导致；但后来在未经任何治疗的患者标本中也发现T790M突变，所以也有学者推测T790M突变原本就存在，由于这些细胞克隆对EGFR-TKI抵抗而在治疗后被选择出来(9)。
临床前研究显示，不可逆的多靶点EGFR-TKI抑制剂可在体外抑制T790M，目前已经开发出一些不可逆EGFR-TKI抑制剂，号称“二代EGFR-TKI”，部分已进入临床试验，这是临床上克服EGFR-TKI继发耐药最值得关注和期待的研究领域，目前的II期研究显示对EGFR-TKI耐药的患者有一定效果，但结果尚不尽人意。
Neratanib(HKI-272)是一种口服的不可逆EGFR-TKI抑制剂，具有不可逆抑制EGFR和HER2的双重作用。Sequist等(10)进行了II期临床研究，设计了三组，将接受EGFR-TKI治疗≥12周出现耐药的患者中，有EGFR突变者分为A组，EGFR野生者分为B组，未接受EGFR-TKI治疗的腺癌和轻度吸烟者分为C组，入组患者167例，A组91例，B组48例，C组28例。三组均接受Neratanib治疗，每天口服320mg，如出现严重腹泻，则将剂量减少为每天240mg。结果显示，A组有效率3%，B组和C组有效率均为0，腹泻为最常见的毒副反应，50%出现3度腹泻，将剂量减为240mg时，3度腹泻降为25%。有T790M突变者无一例有效，而3例存在EGFR 18G719突变患者一例出现PR，并且疾病稳定达40周。
BIBW2992也是一种通过不可逆抑制EGFR和HER2受体的双重不可逆EGFR-TKI抑制剂，临床前试验发现BIBW2992对EGFR-TKI耐药的EGFR突变患者仍有作用。II期临床试验（11)显示对EGFR突变的中晚期NSCLC可达到62%的有效率和94%的疾病控制率，PFS为12个月。关于BIBW2992治疗EGFR野生型和EGFR-TKI失败的晚期NSCLC的II期临床试验正在进行中。
PF299804 通过不可逆与EGFR、HER2和HER4受体结合而发挥抗肿瘤作用，Campbell等(12)报道一项多中心、开放的II期临床试验，PF299804用于三线治疗既往化疗和厄洛替尼失败的晚期NSCLC患者，有5.3%的患者达到PR，63%的患者SD时间超过6周。7例有明确T790M突变的患者，5例稳定，2例进展。III期临床试验正在进行中。
1.2.2 c-MET基因扩增
Met基因属于进化上比较保守的生长因子酪氨酸激酶跨膜受体（PTK）成员，2007年Engelman等首次在细胞系中发现c-MET扩增引起ERBB3信号传递活化是吉非替尼抵抗的重要原因(13)。c-MET基因扩增的肿瘤细胞可以绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路，通过细胞膜上面的c-MET受体磷酸化激酶启动下游信号传导通路(PI3K/Akt通路)，从而逃避EGFR-TKI药物的作用。目前多数研究认为约20%的继发耐药是c-MET基因扩增所致。临床前研究发现在对吉非替尼耐药的肺癌细胞系中有c-MET基因扩增，并且可以通过阻断MET信号通路而恢复对吉非替尼的敏感性。
ARQ197是新研发的一种选择性c-MET抑制剂，I/II期临床试验显示ARQ197对某些实体瘤如NSCLC、肝癌和胰腺癌有一定抗肿瘤效应。Schiller等(14)报道一项多中心、双盲II期临床研究，167例曾接受EGFR-TKI治疗的中晚期NSCLC患者随机分为两组，一组厄洛替尼联合ARQ197（Ｅ＋Ａ），一组厄洛替尼联合安慰剂（Ｅ＋Ｐ），结果显示ARQ197联合组的无疾病进展生存期较安慰剂联合组长（16.1周与9.7周），尤其令人瞩目的是EGFR野生型和K-ras突变型患者的无疾病生存期延长更为明显。我们非常期待III期临床试验结果。
PF-2341066是一种选择性抑制MET和ALK融合基因的TKI抑制剂，I期临床试验显示有较好的抗肿瘤效应，尤其是对ALK融合基因阳性患者，相关II/III期临床试验正在进行。
2. EGFR-TKI耐药后的其他临床选择
针对耐药机制开发新药是克服EGFR-TKI耐药的方向和希望，但在这类药物还没有正式上市前，其他的临床探索也在进行中。
2.1 选用化疗药物
我国学者吴一龙等(15)报道31例晚期NSCLC患者在化疗和吉非替尼治疗失败后，给予多西他赛75mg/m2，每三周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。结果部分缓解4例（12.9%），稳定10例（32.3%），疾病控制率45.2%，中位生存期10个月，1年生存率40.9%，认为TKI治疗失败后给予多西他赛解救化疗是有益的。台湾学者(16)比较了195例晚期NSCLC一线吉非替尼治疗失败后二线治疗方案, 二线治疗有厄洛替尼、吉西他滨单药或联合铂类、紫杉类单药或联合铂类和长春瑞滨单药或联合铂类，总有效率14.4%，其中紫衫类联合铂类有效率最高（50.0%），厄洛替尼最低（5.6%）；中位生存期12.2个月，含铂联合方案比非铂方案生存期更长。多因素分析显示含铂联合化疗和含紫衫类化疗是二线治疗有效的独立预后因素。作者认为吉非替尼一线治疗失败后，二线采用含铂方案化疗具有更长的生存期。我国学者范云等（17）对55例一线含铂方案及后续EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者行挽救性化疗，其中培美曲塞单药化疗24例，多西他赛单药化疗21例，其他方案化疗10例，治疗至疾病进展或患者拒绝继续治疗。结果显示部分缓解(PR)7例(12.7%)，稳定(SD)21例(38.2%)，疾病控制率（DCR）为50.9%。不良反应主要表现为骨髓抑制，患者均能耐受。全组患者的中位随访时间为5.5个月，中位无疾病进展生存期为2.0个月。EGFR-TKI治疗时间≥6个月患者的有效率和疾病控制率均明显高于EGFR-TKI治疗时间＜6个月的患者(ORR21.1%与8.3%，DCR73.7%与38.9%，P＜0.05)；EGFR-TKI治疗时间≥6个月患者的无疾病进展生存期也较＜6个月的患者长（4.5月与2.0个月，P=0.008)。结论一线含铂方案及EGFR-TKI治疗失败后的晚期NSCLC患者能从挽救性化疗中获益，尤其是对EGFR-TKI治疗时间≥6个月的患者。
关于EGFR-TKI治疗失败后化疗的应用，目前虽然没有高级别的临床试验证据，但多数文献报道认为如果患者一般状况允许，采用含铂联合化疗能取得一定效果，尤其是EGFR-TKI治疗时间超过6个月的患者受益更大。
2.2 吉非替尼失败后选用厄洛替尼
目前应用于晚期NSCLC的EGFR-TKI有吉非替尼和厄洛替尼，两种药物的作用机制一样，但在临床试验中表现出厄洛替尼在延长生存期和应用人群范围方面似乎优于吉非替尼。对于这种临床试验的不同结果，给出的解释主要是两种药物临床使用剂量的不同所致，还有学者认为与临床试验时入组病例的偏差也有关。吉非替尼的临床使用剂量是每天250mg（最大耐受剂量是每天1000mg），血浆稳定浓度不超过0.5 （微)?mol/L；厄洛替尼的临床使用剂量是每天150mg，这是厄洛替尼的最大耐受剂量，血浆稳定浓度超过1.5 ?mol/L。基于这种理论依据，临床上不少学者尝试吉非替尼失败后改用厄洛替尼，这方面的文献几乎都是回顾性分析。
新加坡学者(18)报道14例吉非替尼失败的晚期NSCLC患者，接受厄洛替尼治疗。吉非替尼的疾病控制率为64.3%（9/14），失败后的后续厄洛替尼治疗的疾病控制率为35.7%（5/14）。应用厄洛替尼达到疾病控制的患者均为不吸烟的腺癌患者，并且曾对吉非替尼有效。作者认为对吉非替尼敏感的亚裔晚期NSCLC患者治疗失败后，应用厄洛替尼有一定获益。日本学者（19）收集了11篇相关文献共106例，进行汇总分析。106例患者中70.8%为亚洲人，72.6%为女性，81.1%为腺癌，75.3%为不吸烟患者。吉非替尼失败后，厄洛替尼治疗后无完全缓解，部分缓解（PR）9.9%，稳定（SD）19.3%，疾病控制率29.2%。厄洛替尼的疾病控制率与EGFR突变状况无关，但对于吉非替尼有效和无疾病进展生存期超过6个月的患者，厄洛替尼有更好的临床获益。
综合国内外相关文献，吉非替尼治疗失败后应用厄洛替尼解救，有效率最高约10%，疾病稳定率约20%，总体效果不理想，多数作者认为不作为推荐，应慎重对待，但对于吉非替尼治疗有效且超过6个月的患者可能也是一种选择。
2.3 多靶点TKI的应用
EGFR-TKI只阻断一种信号通路，其他通路可成为肿瘤细胞逃逸的机制，而多靶点TKI能通过多种信号通路作用于酪氨酸激酶，除了直接抑制肿瘤增殖外，还能通过阻断肿瘤新生血管的形成而间接抑制肿瘤的生长，也就是说单药具有多种抗肿瘤活性，因此从理论上讲比EGFR-TKI有更大的优势。目前用于非小细胞肺癌的多靶点TKI还处于临床试验阶段，这些多靶点TKI主要包括索拉菲尼(Sorafenib)、凡德他尼(Vandetanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、等。
2.3.1 凡德他尼 (vandetanib)
凡德他尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点TKI，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。临床研究发现对NSCLC、乳腺癌、多发性骨髓瘤等有抗癌作用。
目前有三个III期临床试验将凡德他尼与二线治疗的比较，证实凡德他尼在晚期NSCLC的二线治疗中有效，并且与标准二线化疗联合，有效率更高。那么对于EGFR-TKI治疗失败的患者，凡德他尼二线治疗是否有效，目前一项凡德他尼与安慰剂比较治疗EGFR-TKI失败的III期临床试验正在进行中(20)，初步结果显示，凡德他尼能延长无疾病进展生存期，我们期待着最终结果。
2.3.2 索拉菲尼(Sorafenib,BAY4329006，多吉美)
索拉菲尼是一种口服多靶点药物，通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路和血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)而发挥抗肿瘤效应，目前被批准用于治疗晚期肾细胞癌和肝癌的靶向药物。后来发现对NSCLC也有一定效果，有文献报道（21）索拉菲尼治疗51例复发或难治性NSCLC，30例达到稳定（59%），无CR和PR，无疾病进展生存期（PFS）达2.7个月，总生存期是6.7个月，对于稳定患者PFS达到5.5个月，作者认为索拉菲尼对于稳定晚期NSCLC病情有一定作用。Schiller等（22）将索拉菲尼用于晚期NSCLC三线治疗，83例随机分为索拉菲尼组（51例）和安慰剂组（32例），入组的患者50%以上曾接受过EGFR-TKI治疗，结果发现，与安慰剂相比，索拉菲尼可显著延长患者的PFS（3.6个月与2.0个月，P=0.009），总生存期也有延长的趋势（11.9个月与9.0个月，p=0.18）。目前正在进行索拉菲尼对照安慰剂三线、四线治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床试验，主要研究终点是生存期。
2.3.3 舒尼替尼(Sunitinib,Sutent,索坦)
舒尼替尼Sunitinib是一种口服的小分子药物能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。舒尼替尼被批准用于治疗胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾癌。
目前有多个II期临床试验发现舒尼替尼单药二线治疗晚期NSCLC有一定疗效，有效率（PR）2.1-31.8%，稳定率23.4-31.8%，PFS为11.9-12.0周，总生存期34.4-37.1周。
综上所述，面对越来越多EGFR-TKI治疗失败的NSCLC，我们期待着针对耐药机制的新药研发成功，更期待在分子生物学的指导下，根据每位患者耐药的不同原因，能够实现个体化治疗，这是治疗晚期NSCLC患者EGFR-TKI耐药的最佳抉择。
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发表于 2015-8-16 20:46:21
