[推荐]易瑞莎全接触

之之

Iressa获得性耐药后再次使用仍可能有效

这篇文章转自肺癌信息网靶向治疗版，原作者论坛的杨博士。    但这篇文章发表于2004年11月,而其后杨博士在论坛回答一位患者的问题时又有一些相左的观点，原文在我的博客“IRESSA有效后何时可停药”帖中有整理。可见，一是目前对于IRESSA等靶向治疗药物的临床经验积累有限；二是对于IRESSA耐药后的方案目前没有标准的方向，还是因人而异，辩证施治。 Iressa获得性耐药后再次使用仍可能有效     日本的Kurata博士在Annals of Oncology报道：一例70岁男性晚期肺腺癌患者,于1998年接受不含铂的化疗方案治疗达到稳定后进展，2000年3月开始服用Iressa 700mg/日，有效18个月后进展，随后接受了含铂方案化疗，达到部分缓解。2002年8月又出现肿瘤进展，病人要求重新服用Iressa，遂予250 mg/日口服。一个月后，患者又出现肿瘤缓解。     这个例子提示，至少在部分患者身上获得性的耐药是可以被克服的，并非所有的肿瘤细胞都会一直对某种用过的药物耐药。在这个病人身上，由于病人出现进展后又再次用化疗，而且化疗达到了部分缓解，提示有可能原来耐药的肿瘤细胞可能已被化疗杀灭，而在化疗过程中出现增殖的对化疗耐药的肿瘤细胞却又对Iressa敏感，此时再次使用Iressa又显示出了疗效。 显然，这种获得性耐药的情况的克服是有条件的，细胞毒性化疗药物的价值在该病例中仍然得以体现。

之之

Avastin联合Tarceva治疗复发性非小细胞性肺癌（NSCLC）和转移性肾细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。这些试验相当重要，因为患者不接受化疗，而以联合使用分别针对癌症血管发生和上皮生长因子受体（EGFR）的两种药物取而代之。研究者提交了一项转移性肾癌单组Ⅱ期临床研究的初步结果。至分析时，58例患者可以评价疗效。作者报告经过8周联合治疗，21%的患者（12/58）取得了目标疗效（定义为肿瘤大小减少50%或以上），66%（38/58）取得了少许疗效或疾病稳定。经过6个月，67%的可评价患者（38/58）无恶化生存，1年后50%的患者（29/58）无恶化生存。在评价Avastin联合Tarceva治疗复发性非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，对40例患者的初步分析显示中位生存期为12.6个月，中位无恶化生存期为7个月，1年生存率估计为54%。
复发性NSCLC患者过去通常采用化疗，对某些晚期患者可能难以耐受。如果Avastin加Tarceva的随机化Ⅲ期试验显示临床益处，这种联合治疗就可以提供化疗以外重要的治疗手段。

之之

     我理解这一报道至少传递出四个信息：1、IRESSA耐药之后还是有方案可以去期待的；2、同时处于研发阶段的不仅有阿斯利康的IRESSA二代，还有葛兰素史克的lapatinib；3、新药可能会对IRESSA疗效欠佳的非小细胞磷癌有效；4、它也突破了IRESSA联合其它化疗药物预后无差异这一点，而更加让人对疗效充满期待。但这一切也只是官方披露的信息，目前临床试验的对比结果并没有结论。等待……

      2005年7月初，在西班牙巴塞罗那召开了世界肺癌大会，会上公布了阿斯利康制药公司癌症治疗药物Iressa(gefitinib)的后续产品Zactima(ZD6474)的二个II期临床试验结果，结果表明，新产品比Iressa更有效，它是一个酪酸激酶抑制剂，同时作用于表皮生长因子(EGF)受体和血管表皮生长因子(VEGF)，而Iressa仅作用于表皮生长因子。VEGF是血管新生的重要因子，作用于VEGF的化合物有罗氏制药公司/Genentech生物技术公司开发的Avastin(bevacizumab)。报告称，ZD6474也可以抑制RET激酶，后者是一些肿瘤生长的重要因子。这代表了新一代的抗癌药物，即不仅作用于某一个目标，而是抑制多个癌症通道。同类产品还有葛兰素史克制药公司尚在开发阶段的lapatinib，它已经进入III期临床试验阶段。
   

   

之之

   临床试验结果显示，双通道抑制剂在治疗方面优于单通道抑制剂，治疗效果比较好，可以作为单剂治疗用，也可以用于各种非小细胞性肺癌病人的治疗，如有鳞癌病史的病人。

      与EGFR药物不同的是它和其他化疗药物一起使用有协同作用，并且仅有积极的作用。虽然二个II期临床试验没有数据证明新化合物可以提高病人的存活率，但是阿斯利康制药公司称可能原因是病例数太少，或者是后续治疗的干扰。这还需要进一步临床试验说明。III期临床试验将做这方面的对照。

      在003号II期临床试验中，300mgZD6474和250mgIressa进行对照试验，病人有168位，均为局部晚期或转移的小细胞性肺癌(IIIb/IV期病人)，以前曾经用铂类抗癌药物作为一线药物或二线药物进行治疗，由于毒性反应或病情恶化而没有成功。结果表明，和安慰剂比较，ZD6474可以明显改善肿瘤发展时间(TTP)，改善度达到58%；PPT：ZD6474为11.9周，而对照组为8.1周；危险率为0.632，95%置信区间11-125%；p=0.011)。肿瘤没有发展是癌症治疗的一个重要指标。

     

之之

临床试验中允许病人改变治疗方案，如有31位病人从Iressa改为ZD6474。临床试验结果证明用Iressa代替ZD6474的病人疾病控制率仅为14%，而用ZD6474代替Iressa治疗的病人疾病控制率达到32%。这说明肿瘤对于EGFR的敏感性消失。

有127位病人接受ZD6474(100mg和300mg)加紫衫醇类药物decetaxel复方治疗，或者单独用decotaxel作为二线和三线药物治疗。decetaxel使用的是赛诺菲-安万特制药公司生产的泰索帝。结果没有证明无肿瘤发展的存活时间有显著改善，尽管100mgZD6474组存活时间达到18.7周，300mgZD6474组存活时间达到17.0周，而泰索帝组仅为12周。

      阿斯利康制药公司在进行007II期临床试验，初步结果显示，ZD6474和卡铂/泰素一起作为一线药物治疗晚期和转移性小细胞性肺癌病人时，显示很好的耐受性，没有相互叠加毒性。III期临床试验仍然是和其他化疗方法比较，剂量方面，看来小剂量比较有利，效果好，毒性小。III期临床试验还将考察其肿瘤无发展的存活情况。

    副作用主要包括面部潮红，腹泻，无症状QT波延长，高血压的发生率比较Avastin低

[此贴子已经被作者于2007-7-19 11:42:01编辑过]

之之

五。分子靶向药物

A  分子靶向治疗药物概述：

根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的公司而研发的药物统称为分子靶向治疗药物。

B  分子靶向冶疗药物的作用机制：

一、机制：科学研究还未明确；

二、相关机制：分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。

C  药物分类：

①     按药物分子大小分类：

1、大分子单克隆抗体类   作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传道。

Mabthera	Herceptin	Mylotarg	Campath
美罗华	赫赛汀	麦罗塔	坎帕斯

 

 

之之

2、小分子化合物类  作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酚酶磷酚化，阻断信号传道。

Glivec	Iressa	Arastin	Erbitux
格列卫	易瑞沙	阿瓦斯汀	埃比特斯

 ②     按药物作用位置和方式不同分类：
1、  作用于肿瘤细胞的表皮生长因子（EGF）的药物：Herceptin等；
2、  作用于血管细胞的血管表皮生长因子（VEGF） 的药物：Avastin等；
3、  用靶向抗体作载体，将药物运送到肿瘤细胞周围，高效力杀死肿瘤细胞，如：Mylotarg、Zevalin、Bexxar；
D  特点：
一、以肿瘤细胞或与之相关的细胞为靶向点，抑制或杀死肿瘤细胞，而不损伤人体的正常细胞；
二、价格昂贵：①机制未明；②标准未定；③新工艺较难。

之之

非小细胞肺癌分子靶向治疗新进展  
首都医科大学肺癌诊疗中心
首都医科大学宣武医院胸外科
支修益
肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等。其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前最为主要的靶点。针对EGFR的生物学研究表明，EGFR是ErbB家族成员之一。由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合诸如EGF、TGFα和HBEGF一类配体而被激活。一旦EGFR与一种配体结合，就会在细胞表面形成受体同源二聚体或异源二聚体。EGFR最常见的异源二聚体化类型是Her-2。已经证明NSCLC亦能合成TGFa和HBEGF，二者均是EGFR的配体，这些生长因子似乎与EGFR形成旁分泌反馈环，其结果是在肺癌发生中起重要作用。免疫组化也已证明微血管密度与ErbB生长因子受体表达呈相反关系。Cox等发现在小细胞肺癌中EGFR与基质金属蛋白酶，尤其是MMP-9之间存在有趣的关系。EGFR信号通路通过上调MMP-9参与调控NSCLC的侵袭。因此，EGFR不仅对细胞增殖中起关键作用，在肿瘤进展、血管生成、转移扩散、凋亡受抑等方面亦起关键作用。有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。
全球首个靶向治疗药物EGFR-酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib易瑞沙）上市以来，作用于EGFR的各种靶向治疗药物纷纷进入临床并且取得较好的效果。Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效，采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率；采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量；ZD1839联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效应； Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。靶向治疗成功的关键是选择特异性的标靶人群，预测EGFR-TKI敏感性可选择的方法有：基质辅助激光解离吸附飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）, 免疫组化(IHC),原位免疫荧光(FISH),高解析熔解分析(HRMA),这些方法可应用于检测基因的突变，采用外周血EGFR外显子19、21以及外周血VEGF水平这一方便检测方法预测疗效。　
EGFR酪氨酸激酶抑制剂与突变和继发性耐药是人们关注的重点，在发现EGFR酪氨酸激酶抑制剂的疗效与EGFR突变相关后。美国科学家Dr.william Pao( Memorial Sloan-kettering癌症中心)和他的同事发现EGFR获得性突变可致使肺腺癌丧失对Gefitinib和Tarceva 的敏感性，由此推断EGFR第二个突变导致了对长期使用这些药物产生获得性耐药。这些发现是基于五个对Gefitinib或Tarceva 获得性耐药的病人的基因分析而获得的。作者注意到原发敏感的EGFR突变中其中两个病人基因中有一段20个核甘酸的突变，现在认为是T790M，位于EGFR的激酶区，其中包括了蛋氨酸代替苏氨酸的置换。2006年ASCO会议中PAO报告了其最新研究结果，研究者对18例NSCLC对Gefitinib有效患者在产生耐药后，检测了EGFR T790M 和K-ras，结果提示EGFR-TKI获得性耐药的产生T790M相关而与K-ras突变无关。Pao等进一步报道，EGFR突变型除了拮非替尼治疗有效外，还对Erlotinib(Tarceva)高度敏感。因此，检测到EGFR基因突变，可以考虑选用拮非替尼或Tarceva 治疗。Mitsudomi对14位患者研究：治疗初期对Gefitinib敏感，以后产生了对Gefitinib获得性耐药。应用实时定量PCR方法结合荧光标记的突变特异性的探针技术，在14个病人中检测到了全部患者的EGFR的突变（9个是外显子19缺失，5个是L858的突变）。另外，在这14个病人中，发现了7位患者具有T790M的突变，发生在非吸烟的女性中居多。14位患者中无一例具有K-ras的突变。作为对照，在未经TK抑制剂治疗的标本中未发现T790M突变的存在。这很好地说明了EGFR的突变是TK抑制剂有效的指针，同时也说明了在对此类TK抑制剂先敏感后耐药的患者中，T790的突变是第二个标靶，因此，研究针对T790的突变的药物有可能使这部分患者再次受益。。日本Mitsudomi对277例NSCLC的表皮生长因子18-21外显子进行了检测，其中59例为术后复发IRESSA治疗患者。研究显示111例（40%）有EGFR突变，其中52个为外显子编码746-750缺失，54例为编码858突变，5例为插入。EGFR突变在女性，腺癌（中度分化），非吸烟显著增高(P < 0.0001)，与疾病分期无关。EGFR突变与K-ras突变相反，而与p53突变无关。有EGFR突变的拮非替尼治疗缓解率高，生存期长。而欧美国家的也得出了相似的结论。西班牙的一项研究招募了297个ⅢB和Ⅳ期的患者，激光微切割俘获技术获取肿瘤，利用TaqMan Assay结合Genscan方法，发现缺失外显子19的患者中对Tarceva 100%有效，而L858R突变的患者中75%对Tarceva有效。