草根报告5：９２９１简介、剂量推测及适用人群(4.0版)

阿梁

草根报告5：９２９１简介、剂量推测及适用人群(4.0版)

一、９２９１简介

对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高，但可惜的是都有耐药问题。

2005年William Pao教授及同事发现，在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。

癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后，所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升，药物浓度不够后，就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者，所需要的药物浓度较低，耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯，也就多得几个月，有效时间明显短于之前的易瑞沙，就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。

针对“EGFR+T790M”双突变的癌细胞，需要同时抑制EGFR和T790M。4002不少病友已经试过。4002的缺陷主要有2个，一个是EGFR部分攻击力不够，需要联用EGFR类药；二个是不容易入脑。

由于专利纠纷，4002连人体临床都没有开展。但９２９１对市场的争夺步伐显然不会因为对手的4002陷于专利纠纷而停止。4002研发过程中合成过的无数个化学药物，4002无疑是NO.1。4002的研发者显然没有那么多时间再弄出来一种比4002更完善的新药，不出意料的话，他们重新开发的结构相似的CO-1686，应该是其中的NO.2。主力因为专利纠纷不能上场，那就换替补上场。而CO-1686也延续了WZ4002的EGFR部分攻击力不足的缺陷，单药CO-1686所需要的剂量大，因而副作用和费用也大。

阿斯利康研发的AZD-９２９１则是CO-1686的竞争者，在EGFR攻击力方面有明显改进。


二、剂量

９２９１具有同时抑制T790M和EGFR的作用，我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中，T790M部分取4002来参照，EGFR部分取易、特来做参照。

1、T790M部分：估计T790M部分９２９１(75mg)=4002(300mg)。

2、EGFR部分：估计９２９１对EGFR的攻击面要小于易瑞沙和特罗凯。

(1)、如果癌细胞均处于９２９１、易瑞沙、特罗凯的攻击范围的话，EGFR部分的剂量维持最初的推测不变：９２９１(48mg)=2片易=0.5片特

(2)、如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于９２９１攻击范围之外的话，９２９１仍需要联用易瑞沙或特罗凯。


3、如果对有骨转等需要药物浓度高的患者，建议９２９１从75mg或更高一些试起，视效果再考虑是否加量、是否联易或联特。如果需要联易或特，可考虑联2片易、或联2天1片特。

4、对没有远端转移的易、特耐药患者，建议９２９１可从48mg试起，视效果再考虑是否加量、是否联易或2天1片特。不过EGFR耐药时没有远端转移的患者属于少数，所以９２９１适合用低剂量的患者并不多。

5、９２９１虽然入脑能力比4002强一些，但对脑转的表现仍不算太突出，如脑部出现T790M耐药，建议可从９２９１(96mg)试起，入脑效果不好再考虑加量或脉冲吃法。



三、适用人群

1、适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。

很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测，所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。

(1)、耐药至少出现在第4个月或更晚，耐药出现得越晚越可能有效。

模型实验中，在一定浓度的EGFR类药中，经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些，恐怕前3个月内出现的耐药患者，其耐药原因并非由于出现T790M突变，若没有T790M突变，自然也就不适合用９２９１。

(2)、原先吃EGFR类药，肿瘤体积至少要缩小一半以上，或CEA至少要下降一半以上。９２９１压制T790M，目的就是恢复EGFR类药的药敏，也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。


2、4002耐药患者。我家4002九个月耐药后使用９２９１仍得了七个月，９２９１分子结构式和4002的明显不同是没有氯原子，可能4002和９２９１对T790M的抑制机理不同，4002耐药后９２９１仍有机会有效。



四、使用注意事项

1、注意可能的CEA滞后问题。

在有骨转等多个位置病灶的情况，有可能有CEA滞后情况，这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。

通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快，可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢，通常能在历史数据中有所体现，可留意。

CEA滞后通常也就1个月左右，症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。


2、注意剂量上升可能有乏力的副作用，估计对心脏有影响，我家观察到的是心率有所升高。



五、先上4002还是先上９２９１

这个问题我思考了很长时间，最近才逐渐清晰，就是先上4002更有利。原因如下：

1、虽然4002的EGFR部分弱，但也造成了4002用法相对简单的优点，就是4002通常要联EGFR类药。比如直接试“4002(150mg)*2次+特”，有效就是T790M类药有效，无效就是T790M类药无效，十分简单明了。

而９２９１的麻烦在于９２９１的EGFR攻击范围没有易、特广，如果单药９２９１无效的话仍不能确定T790M类药无效，仍要再联EGFR类药才能确定T790M类药是否真的无效。

2、９２９１的入脑能力比4002强一些，如果没有脑转的话就不必先上９２９１。

如果先上９２９１，如果９２９１耐药后出现了脑转，那后面上4002对脑转恐怕就不大理想。反过来，如果先上4002，如果4002耐药后出现了脑转，那后面上９２９１则仍有一定机会对付脑转。

即使已经出现脑转，如果脑转症状还不是需要迫切处理的话，不妨先上“4002(150mg)*2次+特”看入脑效果，同时根据对体内的效果来判断T790M类药是否有效。


（以上剂量均为YL量）

阿梁

舟山渔民 发表于 2016-1-4 22:44
近半年（201508-201601月）用药情况：
    201608月，我按照阿梁大哥的方法：已配好９２-９１，65mg试起， ...

既然“９２９１(65mg-75mg)+易”3个月肿瘤2.5*4.9->2.6*5.2仍有小幅进展，并出现右侧胸腔积液，那就暂时判断T790M类药效果不强。

EGFR耐药大概50%是T790M突变，20%是cMET扩增，既然不象T790M突变，那下一步可试一下“特+184(50mg)”看是否cMET扩增，顺便试一下VEGFR2靶点。

夕xin宝

不知道要叫什么 发表于 2014-10-30 05:56
2992+紫衫。一般紫衫不贵的（我是有毛病用白蛋白型，其实主治医生与我说，一般紫衫就是麻烦点，没啥差别的 ...

我家也是，强烈要求用恩度，还振振有词，还专业术语一连串！1.4万的钞票估计他也能捞回不少吧

一线天

论坛中有“阿梁”们等高手给予分析与指导，实在是患者及家属们的一大幸运！
我父服用阿法替尼17天后今天测了一下肿标，结果如下：
CEA:254.1，（正常值：0~4.3），5月3号为332；显示下降
CA153：33，（正常值：0~25），以前没测，无法对比；
CA199：26（正常值：0~27），5月3号为38；显示下降
CA724：2.29（正常值：0~6.9），5月3号为14.62；显示下降
CA125：179.8，（正常值：0~35），以前没测，无法对比；
NSE:28.17，（正常值：0~15.2），5月3号为17.53；显示升高
铁蛋白（SF)：485.9，（正常值：13~400），5月3号为368.9；显示升高
AFP:0.61（正常值：0~7），与5月3号相同
总体感觉服用阿法替尼有效果，但不能判断效果大小，请阿梁百忙中给我分析一下各指标变化的内在联系，打算服完28天2992后改服药力更强的特，不知可否？不胜感激！

舟山渔民

感谢阿梁，我妈特罗凯已吃12个月了，我估计耐药期马上要到了，到时请阿梁老师推荐一个方案。

听妈妈的话

感谢阿梁的分析
（二）9291的EGFR部分攻击力也不弱，EGFR突变患者一线使用9291应该也可以。

但EGFR突变患者是否一线就使用9291，在抑制EGFR的同时，预防性抑制T790M是否会更有利？只是有这个可能，但没人试过都不好判断。

个人观点：一线还是先上比较成熟的EGFR药物比较好，如果直接上9291可能出现两种情况：1、EGFR和T790M同时抑制，打压过渡癌细胞可能会过早出现另外的耐药性突变2、9291毕竟是YL，相比而言，没有上市的成品药安全。

hndkymq

梁哥有心了，为了这个特殊的群体在做着默默耕耘，造福患者和家属的基础性工作，相信这篇文章能够让更多的病人受益，有更多的时间陪伴在亲人的身边，这是一篇充满爱的文章，再次感谢您的默默付出！

hndkymq

希望能够不断完善，升级到2.0-3.0版本！

心是孤独的猎手

不错啊梁哥  但是因为是新药 还是不敢冒险尝试  

希望在心

只是这个药上哪能买到呢 ？

善慧广

只是这个药上哪能买到呢 ？