降钙素原的临床应用
降钙素原是一种急性时相反应蛋白，其水平能反映感染性疾病的活动程度。病毒感染和非特异性炎症不会导致降钙素原水平升高，但细菌感染、严重休克和多器官功能衰竭综合征等都可导致降钙素原水平显著升高，且升高幅度与病情严重程度和患者预后密切相关。因此，降钙素原检测在感染性疾病的鉴别诊断、危重患者监测及其治疗效果评估、预后判断和用药指导等方面具有很高的临床应用价值。美国FDA 已批准降钙素原检测可用于辅助指导抗生素的使用。
降钙素原是一种分子量为13KDa的糖蛋白，正常生理条件下由甲状腺旁C细胞生产，故又被称为甲状腺降钙素。
但在细菌感染时，肝脏的巨噬细胞和单核细胞、肺及肠道组织的淋巴细胞和内分泌细胞也可在内毒素、α-肿瘤坏死因子和白介素-6等的作用下合成并分泌降钙素原，导致血清降钙素原水平显著升高。
此外，降钙素原还是降钙素的前体，可经特异性肽链内切酶裂解而产生降钙素。不过，在存在炎症时，该过程受到抑制，降钙素原及其裂解片段会进入循环系统，使循环系统中的降钙素原水平升高。与其他感染标志物相比，降钙素原对细菌感染的特异性更好，可以帮助医生更好地区分细菌和非细菌性感染。
正常情况下，降钙素原产生后仅有少量进入外周血，因此其在健康成年人外周血中的含量很低，＜0.05μg/L，以常用的检测手段无法有效地检出。但人感染后外周血中的降钙素原水平会快速升高，3h后即可在外周血中检出，6~12h后达到峰值（可高达1000μg/L），且几乎不受肾功能状态的影响。
此外，降钙素原水平升高的发生早于其他感染标志物水平的变化，可用于感染的早期快速诊断。
当发生系统性感染、严重炎症或脓毒血症时，患者外周血中的降钙素原水平会迅速升高，而在发生移植物宿主排异反应、肿瘤相关发热、病毒感染或过敏等炎性反应时，患者的降钙素原水平不升高或仅轻微升高，故降钙素原水平可用于感染性疾病的鉴别诊断。
中国《降钙素原（PCT）急诊临床应用的专家共识》指出，全身炎症反应综合征、脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克患者的降钙素原水平依次升高，且与病情严重程度呈正相关。
一项共纳入3487例患者的荟萃分析显示，降钙素原水平用于脓毒症诊断的总体敏感性和特异性分别为 0.77 和 0.79，特异性和敏感性曲线下面积为0.85，降钙素原水平是诊断脓毒症的较好的生物标志物。
此外，还有研究显示，降钙素原水平可用于快速区分非传染性的全身炎症反应综合征和细菌培养结果为阴性的脓毒症，细菌培养结果为阴性的脓毒症患者的降钙素原水平显著高于全身炎症反应综合征患者，且临界值为1.43μg/L时的敏感性（92%）和特异性（83%）最好。
Assicot等，于1993年首次报告了血清降钙素原水平似与细菌感染的严重性有关，后来的研究发现不仅与感染的严重性相关，还与感染的严重程度相关。降钙素原水平在细菌感染后2~3 h即升高，并在12 ~ 24 h 达到峰值，会随病情减退而逐渐下降至正常水平。
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Tepotinib（EMD1214063）
cMET扩增是EGFR-TKI耐药的第二种类型，约占20%左右，这是很庞大的患者群体。临床前数据显示，tepotinib可以克服MET异常活化引起的晚期NSCLC患者对EGFR-TKI的获得性耐药
2018年8月30日，JCO杂志在线发表的一项我作为PI的Ⅰb/Ⅱ期研究显示，联合EGFR抑制剂吉非替尼和cMET抑制剂capmatinib（INC280）可以达到47%的有效率。
我们开展了全球第一项比较tepotinib联合吉非替尼与化疗用于伴MET过表达（IHC3+）和/或MET扩增的EGFR突变型NSCLC复发患者的Ⅱ期随机试验，其临床意义非常显著。
研究筛选患者的生物标志物主要有两个：MET IHC3+和MET扩增。MET扩增患者包括两种：MET基因拷贝数≥5，MET/CEP-7比值≥2。这项研究发现，tepotinib联合吉非替尼在MET IHC3+和MET扩增患者中的治疗有效率分别为68.4%和66.7%。
在PFS方面，MET抑制剂使MET扩增患者的PFS达到21.1个月（化疗组4.2个月）。
这项研究的不足之处是试验提前终止。原本计划纳入156例患者，这项研究开始时，我们还不能使用二代测序技术，由于患者的检测手段较复杂，患者入组困难，在纳入55例患者后试验终止。
这项II期试验纳入MET+/EGFR+T790M–局部晚期或转移性Ⅳ期NSCLC亚洲患者，试验组患者口服 tepotinib（500mg，QD）和吉非替尼（250mg，QD），对照组静脉注射培美曲塞+顺铂化疗分层因素为MET阳性类型（IHC2+ vs IHC3+ vs MET扩增）和既往EGFR-TKI治疗。主要研究终点是研究者评估的无进展生存（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）和安全性。
最初计划入组156例患者，在入组55例患者后，由于识别符合标准的患者非常困难，试验提前终止。MET扩增定义为平均基因拷贝数≥5和/或MET / CEP-7拷贝数比≥2。
在意向性治疗（ITT）人群中，研究者评估的tepotinib+吉非替尼组的中位PFS为4.9个月，化疗组为4.4个月（HR=0.71; 90%CI: 0.36~1.39）,PFS无明显改善。
tepotinib+吉非替尼使MET IHC3+亚组患者的中位PFS达到8.3个月，优于化疗组的4.4个月（HR=0.35; 90%CI: 0.17~0.74）。
在MET扩增患者中，tepotinib+吉非替尼组的中位PFS达到化疗组的5倍，分别为21.2个月和4.2个月（HR=0.17; 90% CI: 0.05~0.57）。
tepotinib+吉非替尼组和化疗组的ORR分别为45.2%和33.3%。MET过表达和MET扩增患者中观察到更高的ORR，MET IHC3+亚组的ORR分别为68.4%和33.3%；MET扩增亚组为66.7%和42.9%。
两组有100%的患者出现了治疗相关不良反应（TEAEs）,但大多数AE为轻度至中度，严重TEAEs发生率分别为35.5%和34.8%。tepotinib+吉非替尼组有3例（9.7%）患者因TEAEs停止治疗，1例（3.2%)死亡，死亡与研究治疗无关。化疗组1例（4.3%）因TEAEs停止治疗,0例死亡。
研究结论：
tepotinib+吉非替尼组MET扩增患者的PFS优于化疗组(HR=0.17 )；可考虑MET扩增作为生物标志物筛查tepotinib治疗的患者。
tepotinib+吉非替尼组的ORR高于化疗组（45.2% vs 33.3%）,MET IHC3+和MET扩增肿瘤的ORR最高（分别为68.4%和66.7%）。
tepotinib联合吉非替尼的耐受性良好，大多数AEs为轻度至中度。
Tepotinib：针对MET14，Tepotinib是美国默沙东公司研发的高选择性c-Met小分子抑制剂。
今年ASCO报告了Tepotinib治疗MET外显子14跳跃突变的研究数据。该研究纳入具有MET14跳跃突变但不具有EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，首次接受治疗或曾接受治疗均可。
28例患者中，42.9%的患者获得部分缓解、21.4%的患者病情稳定。客观反应率为42.9%，疾病控制率为64.3%。反应的持续时间为12.39个月。从结果来看，Tepotinib治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者安全有效并且疗效与安全性均衡
Mark~
9291耐药聚焦：MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的治疗方案研究
MET基因位于人类7号染色体长臂， 含有21个外显子。 c-MET是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族， 主要表达于上皮细胞。
如果细胞表面存在MET及EGFR激酶簇的过度表达，二者在细胞表面形成了一个复杂的结构，导致一个非常规的EGFR信号，该信号不需要ATP的结合就直接能激活EGFR的活性。因此，在临床治疗层面，表现为EGFR-TKI的靶向治疗耐药。
临床显示，MET扩增导致EGFR-TKI耐药的几率很高，其中在三代EGFR-TKI中导致耐药发生的几率更高：初治时，MET+ 在4~6%；二代耐药时（易瑞沙/特罗凯），MET+/T790M- 在10%左右，MET+/T790M+ 在6%左右；三代耐药时（奥希替尼），MET+ 在30%左右。
研究表明：MET扩增导致的奥希替尼耐药患者预后要比C797S突变导致耐药患者预后差，因此对于此类耐药机制的对应策略显得尤为重要。
MET扩增导致奥希替尼耐药的应对策略
对于MET扩增导致奥希替尼耐药的问题，比较理想的应对策略就是进行EGFR靶药及MET靶向抑制剂的联合治疗。
针对目前已有或正在开发的MET抑制剂，选择哪种应对MET扩增导致的EGFR-TKI耐药更合适呢？
（1）克唑替尼
在c-MET原发突变/扩增中效果较好，然而在EGFR突变患者出现c-MET扩增试验中略显力不从心。
一项入组8位MET扩增导致EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者研究显示，有4名患者病灶缩小超过30%，但8名患者PFS仅为1.4个月（最短的是1.2个月，最长的是5个月）。所有患者的中位总生存期OS为5.9个月，尽管4位病灶缩小，但总生存期并没有延长。
可见，克唑替尼并非MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的用药最优选择。
（2）Capmatinib（INC280）
靶点最单一，仅仅针对c-MET，c-MET高表达者效果更佳。
一项Ib/II期临床研究，研究Capmatinib联合吉非替尼（易瑞沙）用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感并MET表达的NSCLC患者，吉非替尼250 mg qd联合Capmatinib 400 mg bid。88%的患者终止治疗，其中69%的患者疾病进展，13%的患者发生无法耐受的不良反应。
数据显示：总体疾病控制率高达73%，总体有效率（ORR）达29%，中位缓解时间为5.6个月。其中MET基因扩增数≥6的有效率最高，高达47%，中位PFS为5.49个月。
这为c-MET高表达导致的EGFR-TKI耐药后的指导Capmatinib联合吉非替尼治疗提供了有效的数据支持。
（3）卡博替尼（XL-184）
在c-MET 获得性耐药扩增/高表达中的表现呈现优秀的联合用药效果（譬如联合奥西替尼），相对克唑替尼来说入脑效果较强，但目前数据表明耐药期平均4-6个月，可考虑贯序或轮换应用。
卡博替尼（XL-184）完全不同于克唑替尼和INC280， 本质属于抗血管生成药，包括的靶点最多（c-MET \ VEGFR1-3 \ KIT \ FLT3 \ RET ）。c-MET激活的下游通路复杂多变，在II期临床试验（项目编号：NCT00940225）共入组483例患者， 包括9种实体瘤， 结果显示在NSCLC患者中客观缓解率达到40%，其中有13%的患者达到部分缓解（PR）。
最近一项随机II期试验将厄洛替尼42例患者，卡博替尼40例，厄洛替尼加卡博替尼43例;111名患者（89％）被纳入初步分析。厄洛替尼：卡博替尼：厄洛替尼+卡博替尼组PFS 1.8：4.3：4.7个月，OS 5.1：9.2：13.3个月。最常见的3级或4级不良事件是腹泻，高血压，疲劳，口腔粘膜炎和血栓栓塞事件。
NCI9303试验结果显示：用于TKI治疗失败的肺癌患者，卡博替尼联合厄洛替尼DCR达到67.6%（25/37）。其中22例患者肿瘤缩小>30%。
针对脑转移，个例报道显示卡博替尼入脑优于克唑替尼。另有卡博替尼在NSCLC脑转移中的试验正在进行。
以下为个例报道：
一例65岁男性，肺癌手术后复发，脑部转移病灶放疗后，基因检测发现MET14突变，采用克唑替尼治疗，颅外病灶控制，但颅内病灶进展，且肝酶升高。更换卡博替尼治疗后，颅内颅外病灶均显著缩小，且转氨酶恢复。治疗比较成功。
细胞及动物实验研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。而针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼可以很好的抑制。
（4）沃利替尼Savolitinib
直接入组了奥希替尼耐药患者，对c-MET高表达导致奥希替尼耐药患者效果不错。
47例EGFR 突变伴MET阳性（经FISH方法确认）NSCLC患者，其中25例为第三代EGFR-TKI（奥希替尼等）耐药患者，接受奥希替尼80mg每天一次，沃利替尼600mg每天一次的用药方案治疗。
数据显示：客观有效率为28%，疾病控制率为80%。22例为第1-2代EGFR TKI（吉非替尼等）耐药患者，其中7例为T790M阳性，客观有效率为57%，疾病控制率为100%，中位缓解持续时间9.7月，15例为T790M阴性，客观有效率为53%，疾病控制率为93%。
（5）Tepotinib：值得关注
在EGFR-TKI耐药后c-MET扩增患者中，数据非常好，中位PFS达到21.1m，注意需要高表达！
今年ESMO公布了II期临床试验Tepotinib联合吉非替尼在EGFRm和MET+的NSCLC的结果。相比化疗，Tepotinib+吉非替尼在MET高表达（IHC3+）和MET扩增中取得显著获益。
最新在ASCO上Tepotinib公布的数据也非常积极。在组织检测的同时，设立了一组液体活检临床实验臂。在组织检测组，26个患者有11个应答，ORR为42.3%。液体活检组，16个患者中，9个应答，ORR达到56.3%。组织检测与液体活检均为阳性的患者比例为77%，在这28名患者中，12名应答，应答率为42.9%。根据以前Guardian报道的数据，在晚期肺癌患者中，经常有高达接近一半的患者没有合适的组织样品。有效的液体活检能够给这些患者一个应用靶向疗法的机会。
小结：克唑替尼、Capmatinib（INC280）、Tepotinib、沃利替尼和卡博替尼（XL-184）区别
克唑替尼： 共包括3个靶点（c-MET \ ALK \ Ros1）,对原发MET扩增效果好，对耐药后扩增效果一般。
Caomatinib(INC280)、Tepotinib和沃利替尼：靶点单一，对c-MET高表达者效果较佳。
卡博替尼（XL-184）： 本质属于抗血管生成药（VEGF类）， 包括的靶点最多（c-MET \ VEGFR1-3 \ KIT \ FLT3 \ RET ），对c-MET抑制剂克唑替尼或者INC280耐药后再次新出现的c-MET基因外显子突变，有着唯一的抑制能力， 因其更适合肺腺癌中EGFR-TKI耐药的MET扩增患者，同时，入脑比较好，针对抗血管生成属性，也对EGFR-TKI耐药的MET扩增患者更加友好（有研究显示，EGFR-TKI耐药后，VEGF表达上调）。在c-MET 获得性耐药扩增/高表达实战中的表现呈现优秀的联合用药效果（譬如联合奥希替尼）；在脑转移实例中相较克唑替尼入脑效果表现更为优异；多个临床试验证实卡博替尼对于骨转移患者有着不输于骨转针的作用。
因此EGFR-TKI治疗后因出现c-MET扩增导致的耐药，选择一代、三代TKI联合MET抑制剂为目前治疗思路。总结优缺点如下：
总结
根据以上临床数据和优缺点对比，针对MET扩增导致的奥希替尼耐药后的用药方案，建议如下：
A：c-MET突变伴或不伴T790M存在时：卡博替尼+奥希替尼；
B：c-MET扩增/高表达时：Tepotinib联合吉非替尼，耐药后换为卡博替尼+EGFR-TKI（根据T790M状态选择）。
结合之前研究表明EGFR-TKIs获得性耐药后，肿瘤的VEGF水平升高，因此相比EGFR信号通路，肿瘤细胞的生长会更加依赖VEGF信号通路，VEGF抑制剂联合EGFR-TKIs可能会提高抗肿瘤效力，这表明卡博替尼是MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的用药首选。
EGFR 是表皮生长因子受体家族成员之一，广
泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，在细胞的生长、
增殖和分化等生理过程中发挥重要作用。EGFR在受体C末端有数个自动磷酸化位点，通过
调节下游增殖信号传导来调节 EGFR 的活性，EGFR 融合基因缺失了自动磷酸化位点和Cbl
结合位点，造成EGFR降解异常，进而通过 MAPK 和 PI3K/AKT 通路调节的下游信号发
生异常，细胞增殖失控，导致肿瘤发生。
2014 年 9 月，EGFR 融合基因首次由 Stransky等在《Nat Commun》上报道，其对近
7 000 个癌症基因组图谱标本的RNAseq数据进行分析，在低级别胶 质 瘤 中 发 现 的
EGFR 融 合 ，融 合 伙 伴 为SEPT14。
2016 年 6 月，肺癌患者新的 EGFR 融合伙伴RAD51 和 PURB 首 先 由 Konduri 等 在
《CancerDiscov》上报道。通过二代测序技术检测1万多例非小细胞肺癌患者，EGFR 融
合占 0.05%（5/10 097），融合伙伴 RAD51 占 80%（4/5），融合伙伴 PURB 占
20%（1/5）。其中4例接受了厄洛替尼治疗，并获得了部分缓解。2017 年 5 月，《Nat Med》
杂志上发表了一篇重量级文章，纪念 MSKCC 癌症研究中心的科学家采用 MSKIMPACT
方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对 1 万多名晚期癌症患者，接近
300多种肿瘤进行基因二代测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，其中
EGFR 融合 5 例，非小细胞肺癌占 0.13%（2/1 563），1例为腺癌，融合伙伴TNS3，另1
例为鳞状细胞癌，融合伙伴为 ZCCHC6；皮肤肿瘤（除黑色素瘤）占0.70%（1/143），融 合
伙 伴 为 SEC61G；胶 质 瘤 占0.39%（2/512），融合伙伴为SEPT14
。在 2018 年 6 月 ASCO 年会上首次报道了中国人群非小细胞肺癌中 EGFR 融合基因的
流行病学数据，Xu 等在 2 410 例非小细胞肺癌标本中发现只有 2 名（0.08%）被诊断患
有肺腺癌的患者检出 EGFR 融 合 ，EGFRRAD51 和 EGFRSEPT14。
这 2 名患者分别对厄洛替尼和埃克替尼有部分反应。
弥散功能下降, 导 致低氧血症。 慢性反
复感 染及一长期低 氧血 症引起 肺血 管
收缩, 血管壁 增厚, 肺 血管 闭塞, 血 管床
面积 减少, 导致肺 动脉高 压和肺 心病。
胸廓 畸形使支 气管扭 曲、 狭窄, 呼吸
道分 泌物 不易排 出,使 气道 阻力增 高,
加重 低 氧血症。
胸廓畸形 与呼吸衰竭
胸廓 畸形所 引起 的肺心病 呼吸衰竭临
床并 非罕见, 同慢性 阻塞性肺疾病所致
的呼 吸衰竭在 病理生 理和 临床处 置等
方面有所不 同胸廓畸形 患者 由于肺血管
结 构改变造成通气 血流 比例 失调, 与其
它原因所致 的呼 吸衰竭相 比较, 病情进
展快, 治疗 难度 大, 预后不 良本组 且 例
胸 廓畸 形中, 男 3 例, 女 8 例 ; 年龄 4
一 70 岁, 平 均 62.3 岁 ; 发生 胸廓 畸
形 的年 龄 13 一 64岁, 平均 36.7 岁。
胸廓畸形的种类: 左侧胸廓塌 陷合 并鸡胸
1 例, 左侧胸廓塌陷合并脊柱右侧弯曲 2
例, 脊柱后凸右侧弯曲 l 例,脊柱后 凸右侧
胸廓塌 陷 l 例, 右侧胸 廓塌 陷合并 脊柱
左侧弯 3 例,右侧胸 廓塌 陷合并 右上肺
实变 1 例, 右侧胸廓塌 陷胸膜广泛 肥厚
粘连 2列 。 此组 患者均 有慢性 咳嗽
咳痰,病程 4 一 40 年。 导致胸 廓畸形的
病因: 肺结核 5 例, 结核性胸膜炎 3 例,原
因不 明 3 例。6 例有吸烟 史。X 线 检
查仅显示右下肺 动脉干 增宽 2cml 例, 显
示心影狭 长 2 例, 其 余因胸膜肥厚钙化
及纵隔移位,心 影及大 血管形状不规 则显
示不清。6 例心电图出现典 型改变 (肺型
P 波, 电轴右偏,顺钟向转位, 右室肥厚 ),2
例顺钟向转位,3 例心电图仅表 现为窦速偶
发房 性 早 搏、 低 电 压改 变。9 例 血
气 分 析 aP C姚 21 一72 m m 飞。 全
部患 者住 院时 均有右 心衰体征。 确诊
肺 心病至死亡时间:2 年 2 例, 其余 9 例
均 于人 院时确诊为肺心 病,人 院至死亡
时间为 6 h 一 2 4 d (平均 8s d )。讨论 胸
廓 畸形通常是 由于脊柱韧带、 肌 肉等
支持结构遭受损 害, 使机体的重力和机械
的支持力失 去平衡 所致。 常见的病 因有
( l) 特 发性: 常发 生于儿 童期 ;( 2) 先 天
性: 常伴有其它先天性畸形,如脊柱裂、 肋
骨缺 如等 ;( 3) 遗传性: 属 于染色体显性
或隐性 遗传性 疾病 ;
( 4) 继 发性: 脊柱 结核、 脊髓灰质炎后
胸 膜广 泛纤维 化、 强制性脊柱炎后。胸
廓畸形 所致 呼 吸衰 竭 的病理 生 理:
胸 廓 畸形 尤 其是后、 侧弯 曲同时存在
对呼 吸循环功 能影 响较大, 一般 多 同
时伴有漏斗胸, 更加重对 呼吸循环功能 的
损 害。 本组 6 例严 重胸廓畸形伴脊柱后
凸或侧弯, 入 院时确诊 为肺 心病, 均 于
人院 6 一 24 h 内死亡。 胸廓畸形 引起
严重通气 功能 障碍, 主要以限制性通气功
能障碍为 主。 胸廓畸形使气管 扭曲变形,
肺内气体 分布不均, 血 管扭 曲变 形, 甚
至闭塞, 血流灌 注不均,造成局部 V / Q 比
例失调。 此外, 肺 内气体交换面积减少,
弥散功能下降, 导 致低氧血症。 慢性反
复感 染及一长期低 氧血 症引起 肺血 管
收缩, 血管壁 增厚, 肺 血管 闭塞, 血 管床
面积 减少, 导致肺 动脉高 压和肺 心病。
胸廓 畸形使支 气管扭 曲、 狭窄, 呼吸
道分 泌物 不易排 出,使 气道 阻力增 高,
加重 低 氧血症。