基因没突变，能不能吃靶向药物
晴天阳光 发表于 2018-5-29 19:43 static/image/common/back.gif
基因没突变，能不能吃靶向药物
简单回复抗血管生成药物
提问比较简单
基因检测项目，是否外周血
击退癌痛，提高生活质量——肿瘤大咖黄金昶止痛组合拳（纯干货，毫无保留，强烈建议收藏
导读：每1分钟就有6个人被诊断为癌症，而其中70% 的人以疼痛为主要症状，所以治疗癌性疼痛对肿瘤患者的生活质量意义是十分重大的！在肿瘤专家论坛上，黄金昶就“癌痛”如何治疗，以及其“看家方”都无私分享给大家，看了这本书，小编已经拿出了自己的笔记本，今天小编节选干货内容也分享大家，希望饱受癌痛折磨的患者可以得到救治。（文章有些长，但读完定有收获。若没有时间，可以只看红字，小编已经为您体贴地用红笔划了重点）
疼痛的定义
疼痛是伴随现有的或潜在的组织损伤而产生的生理和心理等因素复杂结合的主观感受。强调疼痛是患者的主观感受，提示在评估疼痛强度时，应该以患者本人的主诉为依据。所以《内经》中说“诸痛痒疮，皆属于心”，而不是“皆属于火”，看看我们祖先看问题多深入呀。
中医治疗癌痛策略
1. 抑瘤止痛
疼痛如果是因为肿瘤引起的，那首先得把肿瘤给抑制住了才能止痛。你看化疗后疼痛缓解了，因为化疗能使肿瘤缩小，疼痛自然缓解。
（1）中药外敷抑瘤止痛
昨天我们科里有个大夫对我说，黄老师您那个治疗胸水的外用方不但使胸水减少了，而且患者的疼痛也明显缓解了，这是为何？我告诉他是因为抑瘤外用方里加用了止痛的中药——乳香、没药这两味药，外用抑瘤止痛效果都非常好。抑瘤外用方我分两种：一个是阴证方，一个是阳证方，可千万别用错了。阴证方如果用在阳证上就会促进肿瘤发展，这个我有过教训。曾有一个青岛的患者，是上颌骨的滑膜肉瘤，用了阴证方后反而长得更快，是患者自己把阴证方用在阳位（头面部）上了。大家临床要注意的是部位上的阴阳，部位不同用药也应当不同。
阴证方药物组成：肉桂末（单包）90g、麝香（单包）1g、川乌90g、草乌90g、海浮石120g、海藻120g、壁虎90g、山慈菇90g、蜈蚣30g、猫爪草90g、夏枯草120g、青皮90g、乳香90g、没药90g，1 剂。
方法：肉桂研细末，过筛，留极细末与麝香混匀备用；其余药煎两次，去渣，留汁浓缩成稠膏，如蜂蜜状（药汁可用微波炉去水分），药膏冷却后加肉桂、麝香，混匀，备用。每次取少许，涂在大块橡皮膏上，敷在疼痛部位，每日1次，每次4～24小时。
注意事项与延伸
①不能用于阳证患者（如鼻咽癌、甲状腺癌、乳腺癌、皮肤癌等），否则会促进肿瘤生长。
②其他功能：抗癌（治疗原发肿瘤、骨转移癌、淋巴转移癌）、治疗胸水等。（《内经》说：诸病水液，澄澈清冷，皆属于寒。）胸水就是古人所说的“悬饮”，你看古人多聪明啊，把它比喻成“悬”在胸腔里面的水，“支饮”就像在肠子里面被支撑起来的水，好像古人有内视功，做到像现代的CT、X 线一样发现体内一些异常，很神奇。
③药物可用酒精浸泡24小时，然后制成酊剂，外喷疼痛部位。
（2）火针抑瘤止痛：治疗浅表肿瘤及破溃肿瘤、带状疱疹等，疗效快且好。
肿瘤患者免疫力低下，常并发带状疱疹。曾经治疗一位肿瘤合并带状疱疹患者，皮肤表面的疱疹已经消了，但是疼痛没有丝毫缓解，于是在她患处周围火针围刺，结果1周就完全恢复了。后来也碰到几例，同样好使。带状疱疹还可以在疱疹上火针针刺，效果也很好。
病例：我们曾治疗一位香港患者王某，卵巢癌术后，腹壁广泛转移、直肠阴道转移，腹壁肿物如巴掌大小，超声显示为13cm×15cm大小，小腹剧烈疼痛，每日口服奥施康定680mg，仍然止不住疼痛，彻夜失眠。2013年5月23日就诊，我给予中药汤剂口服，学生易健敏、田叶红等给予腹壁肿物火针围刺，第一次火针后痛立减，1 周后肿物明显缩小变软了，腹部明显平坦，体表皮尺测量大小缩小2.5cm，每周治疗1次，肿物都会缩小2cm左右。应用火针几点说明：①必须烧成白色；②腹部火针宜浅。
2. 对症止痛
（1）刺血拔罐：这个方法止痛效果非常好，多数能即刻生效。但有一点需要提醒大家的是刺血拔罐对胸痛效果不佳。
病例：我和田桢曾治过疼痛超敏的一位重庆患者，是乳腺癌术后出现骨转移。2009 年8月19日在北京某三甲中医院行胸4、5 椎骨成形术，术后双下肢疼痛剧烈，对疼痛超敏，不能接触衣物和抚摸，因疼痛不能入睡2个月，口服诸药和针刺后不能缓解，来诊时患者坐卧皆不适，痛苦貌，满面愁容，倦怠，双目布满血丝，双眼无神。我让学生田桢在疼痛明显处刺血拔罐，上午治疗1 次后面露笑容，下午再次刺血拔罐可在家人搀扶下行走，经过5 次治疗后疼痛消失。
病例：胰腺癌的疼痛多数很剧烈，药物止痛效果不好，但胰腺癌患者腰部会有一个点或一个部位疼痛剧烈，对此处点刺血拔罐后疼痛会明显减轻。我曾治疗一例胰腺癌剧烈腹痛的患者，疼了很长时间，大概快1年了，家属在患者腰背部疼痛点揉搓缓解疼痛，搓得皮肤已经色素脱失变成白色了，我还见过有的患者皮肤被搓成紫红色。患者来诊时腰呈弓形不能伸直，予胰俞、肝俞、脾俞、胃俞等穴位刺血拔罐治疗，20分钟后疼痛缓解，腰能伸直，患者述说近3个月来腰都未挺直了，这次治疗腰痛明显减轻，腰能挺直。
刺血拔罐说明
①刺血拔罐可治疗不完全性肠梗阻合并腹痛，多1次取效（腰骶椎周围结节）；
②刺血拔罐可治疗乳腺癌术后上肢肿胀及阻塞疼痛（选取患侧颈肩部及上肢结节）；
③治疗骨痛和淋巴癌痛效果满意；④治疗肿瘤压迫神经疼痛，如头痛（选用太阳穴、大椎）、胰腺癌腹痛（选取背部压痛点）。
刺血拔罐要点：选相关部位结节；刺血后刺血部位艾灸。
（2）刺血：与刺血拔罐类似，但刺血部位不适宜拔罐。
刺血可治疗一些比较怪的西医学没有办法的癌痛，如放疗后肛门疼痛。此疼痛患者难忍，患者如坐针毡，用一侧臀部坐在椅子上，或骑在椅子背上撅着屁股休息，绝不能压迫肛门处，这时你可以在天突穴周围找压痛点，在压痛点刺血，经常1次见效。
病例：如一位张姓女患者，患直肠癌，术后行放疗，放疗后2个月开始少量便血，因为以前有严重痔疮未引起重视，之后每天便血300ml 左右，而且发现便血内有烂肉（坏死脱落的肠黏膜），每日如此，1 周后遂入院治疗，让其口服烧干蟾血止。后某晚其夫打电话说患者肛门灼痛，排便时更甚，不能端坐，里急后重时时欲上厕所，压迫肛门时更难以忍受，请肛肠科会诊认为是肛瘘，目前身体状况不能手术，而且也无办法指诊检查。用刺血针针刺天突及周围痛点，血出疼痛缓解。
刺血说明：①不适宜拔罐部位可单纯刺血，但要注意挤血，刺血部位不一定是穴位，但必须是压痛点；②放射性肠炎、直肠肿物、直肠癌术后肛门疼痛，可根据肛周十二点在环颈部位选疼痛点刺血；③放疗后引起的咽喉疼痛可在少商刺血。
（3）针刺：能接受针刺者皆可应用。
针具可选用芒针、毫针。芒针（5寸及5寸以上的毫针）可治疗宫颈癌、直肠癌放疗后与膀胱癌引起的膀胱疼痛（选用中极、水道、归来、关元、石门等）；鼻咽癌放疗后颈肩部疼痛与胸胁疼痛（选用阳陵泉下3 寸）；鼻咽癌放疗后咽痛（从天容向咽部针刺）等。
毫针：肝癌、肝肿大、浅表肿瘤压迫引起的疼痛可在肿瘤四周毫针围刺。多适用于晚期肿瘤体质极差患者。
（4）浮针：适用于头颈部、四肢的疼痛。
起效快而且作用强。可选用输液用的蝶形针代替浮针，浮针治疗脑转移头痛头晕效果极佳。
病例：记得有一次值班，一位50 余岁男性肺癌脑转移患者，正行放疗，每日静脉滴注甘露醇2 次、口服泼尼松30mg 等预防性减轻脑水肿治疗。一日与儿子生气，突发头痛，患者自述头痛欲裂，还出现抽搐，双侧瞳孔不等大等圆等脑疝危急证，赶紧静脉滴注甘露醇，仍不缓解，双手紧紧抓着其妻胳膊，都把妻子胳膊掐紫了，速在头皮浮针治疗，不到1 分钟，患者头痛迅速缓解，自述头一下子从紧绷绷捆着舒展开来，2 小时后瞳孔等大等圆，解除紧急状态。
（5）中药搐鼻：鼻腔未破溃者均可使用。
外用也可中药搐鼻，用细辛研细末，取少量，搐鼻，止痛极快但力量弱， 可在临床救急。鼻腔给药有烧灼感，可将pH 调在7.4 左右，不适感就会消失。
病例：很多年前我值夜班，一位北京某学院的学生，是腹腔巨大纤维瘤引起腹痛腹胀，要求每一小时打一次吗啡针，护士恐其吗啡中毒，坚持4 小时肌内注射一次，患者不依不饶，在病房嗷嗷喊，痛苦不堪，给予鼻腔给药后一夜没喊，安然入睡。
（6）中药口服：适用于能口服中药的所有肿瘤患者。
在这里强调的是中药口服既可治疗疼痛，又可预防癌症出现疼痛。一般的癌痛用前面介绍的方法基本能解决，但有一种疼痛效果不佳，这就是胸膜癌痛。后来发现用复元活血汤治疗胸膜转移疼痛效果很好。用复元活血汤治疗胸膜转移瘤疼痛是我们最先提出的，在找出这条经验之前有个艰难探索的故事。
病例：我的一位好朋友的父亲是肺癌胸膜转移出现右胁肋疼痛，吸气后加重，未予重视，之后疼痛日渐加重，疼痛性质呈牵掣痛、跳痛、烧灼痛等，伴范围扩大，波及右上胸部，应用大量吗啡和治疗神经痛的药物，往往前2 天有效，继而无效，吗啡类药物不停加量，刺血拔罐、浮针、中药外敷也无效。患者疼痛呈牵掣痛、刺痛、烧灼痛，右胁下最重，于改变体位、咳嗽时加重，每天用手护在右胸，身体已明显倾斜右侧，基本卧床，被迫右侧卧位，烦躁，甚少进食，绝望少言，大便3～4 日1 行。我上网搜查无相关资料，但一例复元活血汤治疗车祸肋骨骨折胸痛案引起了我的重视，肋骨骨折疼痛是血瘀留于胁下，该患者用右手护于胁下是怕别人触及加重疼痛，是血瘀必定无疑，马上开了1 剂复元活血汤。
药物组成：柴胡15g、酒大黄15g、花粉10g、桃仁10g、红花6g、生甘草6g、当归10g、炮山甲6g、旋覆花（包）15g、白芥子6g、乳香10g、血余炭10g、元胡15g。
病例：患者仅服1 剂后持续性疼痛明显减轻，患者已有笑意，坐在床边吃饭了，自述疼痛已减70%，NRS 降至4分，暴发痛减至2 次/ 天，日间活动增多，精神状态好转。考虑乳香、酒大黄气味厚重，服后易致恶心，上方再加竹茹15g 清胃止呕，全瓜蒌30g 通便。患者再服3 剂后，持续性疼痛NRS 降至2～3分，甚至每日约有2小时达1分，暴发痛1～2次/天，NRS7～8分，口服盐酸吗啡片5～10mg控制，缓解较满意，精神状态继续好转，主动与他人交谈。
中药止痛说明
①顽固性胸胁疼痛（肿瘤侵犯胸膜或胸膜翻转术）可选用复元活血汤加减；
②大剂量川芎对头痛效果好；
③鼠妇对腹腔肿瘤引起的疼痛效果好；
④活血药止痛要根据部位选药，效果才会好。常用药物：乳香、没药、红藤、川乌、草乌、独活、鼠妇、五灵脂等。
（7）中药外敷：常用于静脉炎、手足皲裂、化疗药物外渗等。
这里要给大家推荐的是李佩文老师的溃疡油对于化疗药物外渗引起的静脉炎特别好使。药物组成：紫草60g、当归60g、红花60g、生黄芪60g、生大黄60g、白及60g，用清香油煎煮半小时，留油备用。涂在静脉炎处，每日可多次。该药物也可用在化疗药外漏引起局部红肿疼痛者。
此外靶向药物易瑞沙、特罗凯等容易引起手足皲裂、疼痛，不能接触酸碱性液体。可用下方外洗：紫草15g、生地30g、玄参20g、白及10g、百合20g、桑叶10g，每日1 剂，水煎外洗，一般10 天后症状消失。
3.吗啡类药物副反应中医处理方法
（1）恶心：第二掌骨中间按压，此为张颖清教授生物全息疗法，效果不错。同时饮食宜清淡。
（2）便秘：可用前贤仲景蜜导煎治疗便秘，我把蜜导煎称为中医开塞露，可比开塞露好使多了。也可配合针刺。同时多食蔬菜水果、顺时针揉腹等等。
（3）小便困难：治疗小便不畅可用热毛巾外敷膀胱处；芒硝、葱白捣烂外敷肚脐；针刺阴陵泉、三阴交，针感传到会阴部位或针刺中极、横骨等穴，也有一定疗效。
（4）吗啡中毒：必须明识吗啡中毒症状，最初有欣快感和兴奋表现。继之心慌、头晕、出汗、口渴、恶心、呕吐、面色苍白、谵妄、昏迷、呼吸抑制。后期瞳孔缩小如针尖大，对光反射消失，脉搏细弱，血压下降，最后死于呼吸循环衰竭。处理：吸氧；马上用纳洛酮0.4～0.8mg 静脉推注，立即缓解。
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少见外显子20点突变基因
1．$768I突变：$768I在亚洲人群中突变率不到5％，发
生双突变的概率较单突变的概率高，常与G719、E709、I"790、
L861位点突变联合‘1…。基因序列上，第768号密码子由疏
水的异亮氨酸代替亲水的丝氨酸，因异亮氨酸的空间阻力较
丝氨酸大使周围临近结构发生改变，且$768I突变还可影响
$768与N700及Y764的之间氢键作用，导致间距增加，从而
使TKI对EGFR的亲和力部分改变，但没有完全封闭TKI与
EGFR结合的关键位点，可以推断$768I突变对TKI治疗仍
敏感。
临床上$768I对EGFR．TKI治疗反应，目前只有个案报
道。Masago等Ⅲ1曾报道过1例$768I单突变患者，二线吉
非替尼治疗PFS长达15个月。FASTACT-2研究中1例
$768I突变患者，厄洛替尼治疗后，0S为1 909 d(>5年)‘2“。
然而Weber等‘1 9‘进行的队列研究中，1例$768I点突变患
者，厄洛替尼治疗4周后死于病情恶化。另外，$768I合并双
突变的比率较高，多项研究报道$768I合并其他突变(如
L858R、G719X、V769L、T790M、V774M)EGFR-TKI治疗后出
现部分缓解‘22‘23]。然而Asahina等报道1例$768I合并
V769L双突变患者对EGFR．TKI不敏感，治疗后出现病情进
展。Wu等[241报道1例$768I和G719A合并突变，EGFR—
TKI治疗后病情进展。杨雪等旧5‘研究分析2例$7681分别
合并L861Q、V769L双突变患者PFS分别为3．9个月及
1．2个月。其中，$768I及L861Q双突变患者，二线治疗应用
吉非替尼，其PFS仅为3．9个月，但经过化疗后，四线应用厄
洛替尼PFS可达12．2个月。提示第一代EGFR—TKI对于部
分$768I突变可能有一定疗效，相较一代EGFR—TKI，二代EGFR-TKI可能对$768I突变更加有效。
目前认为$768I对EGFR．TKI治疗存在部分敏感性。受
临床标本的局限性，对$768I的研究仍较少。随着$768I突
变检测试剂在临床上普遍应用，有望为$768I在未来研究中
积累大量临床数据。
2．R776位点突变：11776位于酪氨酸激酶结构域中aC
螺旋上，776位点的精氨酸可被组氨酸，半胱氨酸或甘氨酸
取代，其中R776H为2327位置的碱基发生从G—A的改变。
有研究提出R776H突变通过改变aC一螺旋构象增强EGFR
活性，且R776H突变增加对二聚体的亲和力，从而维持aC
螺旋构象ⅢJ。R776H多合并其他EGFR突变。van Noesel
等旧刊报道了2例不吸烟，且为母女的鳞癌患者，分别为
R776H+G719A、R776H+G719S突变；通过DNA测序研究表
明，女儿的776位点基因型可以在正常肺组织、正常淋巴结、
皮肤和血液及生殖细胞中检测到。由此推断，这种突变在肿
瘤中可能为遗传突变，且最有可能来自于她的母亲。对于其
母亲淋巴结的标本后续分析显示，R776H突变在肿瘤细胞和
正常淋巴细胞的DNA中都存在。R776H可能为生殖遗传的
EGFR突变。
在体外实验发现，R776H+G719A和R776H+G719S双
突变体对吉非替尼和厄洛替尼敏感。前者表现出较高的
IC50，对吉非替尼和厄洛替尼分别为346和140 nmol／L，而
后者分别为156和28 nmol／L拉“。临床研究中，1例R776H
+L858R突变患者，TKI治疗后，病情评估为部分缓解，PFS
为16个月，0s为31．4个月Ⅲj。1例R776H+L861Q突变
患者，TKI治疗后，病情评估为病情稳定，PFS为1．8个月，
0S为6．7个月‘2…。
综上所述，R776H突变可能为敏感突变。而776位点上
其他突变，如R776G，临床上只有个例报道，l例R776G
+L858R双突变患，TKI治疗后出现病情进展，PFS为0．2个
月，0S为1．1个月口…。
3．V769位点突变：V769位于EGFR N端，紧邻ATP结
合区，从结构上预测，该区域的突变对EGFR的构象变化至
关重要。V769A点突变，由缬氨酸突变为丙氨酸，改变了
ATP结合位点的几何结构和理化性质，使激酶活化并对TKl
敏感。
临床研究中，Xing等口叫报道1例患者在一、二线化疗失
败后予厄洛替尼治疗，并对TKI治疗显示出良好的临床反
应，PFS达到9个月，结果显示V769A这种罕见突变可能为
敏感突变，携带这种突变的患者可以考虑进行TKI治疗。然
而，同位点突变如V769L、V769M却对TKI治疗耐药。
值得研究的是，由缬氨酸突变为丙氨酸的其他点突变，
如V765A、V774A-24 3均为敏感突变，提示丙氨酸替代缬氨
酸可能为TKI敏感性的预测因子。
4．Q787Q突变：Q787Q(c．2361G>A)突变为20外显子
同义突变，在日本NSCLC患者中占28．3％，在韩国NSCLC
患者中占23．9％。研究表明Q787Q突变高发于男性、鳞
癌、吸烟患者。所有Q787Q沉默突变在腺鳞癌均为G／A杂合基因型。Q787Q突变者0S较短，对鳞癌预后判断有重要
意义。根据病理分期的亚组分析显示Q787Q显著负向影响
I期和Ⅱ期的鳞癌亚组的0S¨“。
临床研究中，Taguchi等Ⅲo的研究显示Q787Q相对
EGFR野生型细胞株，对吉非替尼有较高的敏感性。其认为
同义突变Q787Q可能不是“沉默”突变，事实上可能导致异
常剪接。Koh等‘33‘分析了25例Q787Q单突变，其中15例
患者进行EGFR—TKI疗效评估，2例病情部分缓解，5例病情
稳定，ORR：13．3％，DCR为46．7％，肿瘤进展时间为12．9个
月。杨雪等‘驯报道l例L858R及Q787Q双突变患者PFS
为21．7个月，与敏感突变PFS类似。
5．其他：除了以上20外显子突变，回溯既往文献，报道
对EGFR．TKI敏感的罕见突变有Y764S-3“、V765MⅢ1，V774L、G779C／F／S E24，28、T783A／I E24·28、$784P E2“V786M、G796SE、L798F／H 、V802I／F E、E804K、H805L 、Q812R、LSl4P，对EGFR．TKI耐药的罕见突
变有A763V 、P772R、H773L 、V774M 、L777GE、$784F …、G796A E、Y801 C、R803WE、K806E 、$81 1P、V819A 。
现有研究表明T790M基因突变是导致EGFR-TKI耐药
的主要因素并对预后有一定的判定作用，但其他EGFR20外
显子点突变对EGFR—TKI疗效的预测作用现有的研究结果
尚不一致。我们总结了目前为止文献报道的NSCLC中
EGFR20外显子点突变的TKI疗效情况，希望能对NSCLC的
治疗起到一定的指导意义。随着检测方法的优化，大大提高
检测的敏感性和特异性，丰富临床数据。未来关于EGFR基
因外显子20点突变结构的研究及临床数据研究分析可以帮
助EGFR 20外显子突变患者选择更有效的治疗方案。
加油