《奇迹小报Vol.07》两个关于靶向治疗的小故事，原来中国基因那么“强大”…

雨泽

一、因母亲的中国基因,患肺癌晚期的英国演员得到意外救助

据《每日邮报》12 月 6 日报道，英国一位 52 岁的女演员利亚（ Leah Bracknell ） 3 个月前被确诊为肺癌晚期。但现在一项新的抗癌药物实验给了利亚一线希望。而她能够接受治疗，还要归功于她母亲的中国基因。

利亚出生于伦敦，是一位演员，因出演英国经典肥皂剧《 Emmerdale 》中 Zoe  Tate 一角而为人熟知。她 16 年来一直扮演这个角色，而在现实生活中，她还是一位瑜伽老师以及两个孩子的母亲。

▲  利亚出演英剧《Emmerdale》 剧照

利亚的父亲是英国人，母亲则是中马混血，也是一位演员。

利亚原计划前往德国多尔恩斯特滕一家名为 Hallwang Clinic 的医院接受保守治疗。

但在进一步的研究检查后，医院给她的建议是进行“靶向治疗”，也就是针对明确的致癌位点使用相应的治疗药物，在保护正常组织细胞的前提下使肿瘤细胞异性死亡，而不是传统的“姑息性化疗”（针对癌症晚期的一种治疗方式，即不以彻底消灭癌症为目的，而力求控制进展，缓解患者痛苦，延长生命——观察者网注）。

利亚说，一般而言，肺癌靶向治疗的受益人群更倾向于亚洲人、女性和不吸烟者，“多亏了我母亲的中国基因，它给我带来一线生机。”

因为是在德国进行治疗，利亚无法享受英国国家医疗服务体系（ NHS ）。

在众筹网站 gofundme 上，利亚的朋友为其发起治疗费用的募集活动，目前已筹得超过 6 万英镑（约合人民币 52 万元），高出原定目标 1 万多英镑。这些善款都将用于支付利亚的医疗费用。

“我正在德国写下这些文字，回馈大家对我的帮助。我已经找到新的治疗方法，非常开心，因为一切朝着积极的方向发展。治疗方法有了很大变化，争取到更多宝贵的时间。要知道，之前的我只有 6 个疗程的保守化疗这一条路。”利亚在个人博客中写道。

二、广东专家：用精准治疗应对肺癌 曾被指责用假药

2004 年，美国两个研究小组首先发现非小细胞肺癌存在表皮生长因子受体（ EG FR ）突变的驱动基因。吴一龙团队通过分析广东省人民医院 145 例及北京、上海、广州等 6 所协作单位共 506 例肺癌患者 EGFR 基因的活化突变状态，发现 EGFR 对中国人来说就是“特别”的驱动基因。这一研究发表于 2005年，在业界引起很大轰动。

▲  2015 年 8 月 13 日，广东省肺癌研究所，吴一龙接受南都专访。

1、发现“特别”的驱动基因

2001 年，中国第一例靶向治疗的肺癌病人正是在吴一龙穿针引线下出现的，背后的艰苦历程鲜有人知。

故事得从 2000 年说起,  44 岁的吴一龙到美国参加国际肺癌大会，在飞机上他碰到了负责肺癌新药研制的一位科学家。了解这个新药的特点后，他很感兴趣，隐隐感到这是未来肿瘤治疗的新方向——靶向治疗。

第二年，有一名肺癌病人快不行了，根据病人症状，吴一龙想到了上述新药。他们给制药公司总部写了一封邮件，希望能加入项目使用该药。但是中国不在该项目范围内。

当医生的吴一龙开始翻法律资料，找到了一个小“漏洞”：虽然卫生部规定没有批准不能买药，但是海关有个规定，如果涉及救命的个人申请是允许的。最后，他们的申请竟然成功，成为中国第一例服用该药的案例。两年后，这名病人死于突发脑血管疾病，而非肺癌本身。

吴一龙当时承受着巨大压力。因为该药未在中国上市，当时在广州白天鹅宾馆开了一个小型会议，会上有一批研究肺癌专业的老专家，“我受到很大的攻击，大概 2/3 的老专家义愤填膺，指责我用‘假药’治疗病人。”因为根据《药品管理法》规定，必须批准而未经国家相关部门批准生产、进口的药品属于应按假药论处的药品。这个汕头人暗暗只干不说,他曾经留学德国，经常关注国外同行动态，对国际上治疗肺癌的最新进展非常清楚。

这个新药叫易瑞沙。它针对的是一种表皮生长因子受体 ( epiderm algrow th factor receptor，EGFR ) ——这个受体的基因位于人类 7 号染色体的短臂上，当这个基因发生突变，正常细胞就会变成癌细胞。易瑞沙的主要功能就是钻入细胞内部，阻止发生突变的 EGFR 基因，让癌细胞不再复制。

没想到的是，2005 年，西方一项研究发现肺癌病人服用易瑞沙与服用安慰剂的对照组相比，生存期没有差异。这意味着吃昂贵的靶向药物与吃面粉是同样的效果。

易瑞沙被打入“冷宫”：在美国，FDA 只允许给之前服用并且有效的患者继续使用；在欧洲，这个新药被直接下架。

吴一龙看到这个消息觉得并不靠谱。因为 2004 年这个药物获准进入中国，吴一龙手里已经积累了 100 多例服用该药的病人，并不像西方同行说的那样无效。

2004 年，美国两个研究小组首先发现了非小细胞肺癌存在表皮生长因子受体（ EGFR ) 突变的驱动基因。吴一龙注意到这个消息，当时国内对肺癌的研究大多停留在细胞学研究，身为博士生导师的吴一龙让手下所有博士生停下手中课题，转入对 EGFR 基因的活化突变状态研究。

他回想起，同样是易瑞沙，前几年日本同行的临床研究与美国的研究数据出现差异，日本有 10% 的效果，而美国更低。“当时谁都不敢说这句话，因为如果说药物对不同人种有不同疗效，会被认为是种族歧视，在医学界引起很大风波。”

吴一龙团队通过分析广东省人民医院 145 例及北京、上海、广州等 6 所协作单位共 506 例肺癌患者 EGFR 基因的活化突变状态，发现 EGFR 对中国人来说就是“特别”的驱动基因。

“这个表皮生长因子受体在中国人，特别是东亚地区的人群中突变发生率特别高，大概占所有非小细胞肺癌的 30% ，而在西方人群则少于 10% ，这是一个非常大的区别。”这一研究发表于 2005 年，在业界引起很大轰动。

2、“死而复生”的靶向药物

就在西方国家打算销毁易瑞沙的时候，2006 年，吴一龙和香港中文大学的莫树锦教授以及来自日本、泰国等地的 7 位临床科学家牵头发起“易瑞沙(吉非替尼)泛亚洲研究计划”，看看易瑞沙的效果是不是和淀粉一样。

他们创新地用了一个全世界没人用过的方法--用临床病理特征来选择病人，并选了两个最有代表性的特征：不吸烟和病理学是腺癌，有这两类特征的病人正是 EGFR 基因突变最多的人群。

吴一龙发现，当病人有 EGFR 基因突变时，用易瑞沙这种靶向药物无进展生存期可延长至 9.5 个月，显著优于单纯化疗的病人；但如果病人没有突变，使用靶向药物的情况比不用更糟糕。长期的随访分析发现，靶向治疗使 EGFR 突变型患者的中位总生存期达到 22 个月。

这个研究被简称为 IPASS（ Iressa Pan-Asia Study，易瑞沙泛亚洲研究 )，发表于 2009 年，逾千例临床试验证实易瑞沙对有 EGFR 基因突变的患者有效率达 70% 以上。

之前为什么看起来药物无效，就是因为没有针对特定人群。要让药物有效，必须先检查 EGFR 基因突变。“这个结果一出来，就奠定了以后肺癌研究发展的格局，必须给肺癌病人先做基因突变检测，再根据基因突变来决定治疗方案。”

这一研究震动肺癌研究学界，国际肺癌研究协会 ( IASLC ) 前主席 Shepherd 教授特别撰文称该研究是“肺癌研究史上堪称里程碑式研究之一，建立了 EGFR基因突变型肺癌的治疗新标准”，被国际 F1000 生物医学文献评价系统评为杰出（ Exceptional ）论文。

▲ 2015 年 9 月 6 日，美国丹佛。国际肺癌研究协会（IASLC）杰出科学奖授予吴一龙教授

目前肿瘤治疗的最新理念就是先把肿瘤的驱动基因弄清楚，然后再设计治疗方案。“如果连‘元凶’都没弄清就盲目用药、盲目治疗，那么这些药物的效果可能连安慰剂都不如。”

3、和肺癌的交锋没有止境

小细胞肺癌，就是吴一龙的痛处。小细胞肺癌恶性程度最高、生长最快，对它的研究 30 多年来一点进步都没有。但吴一龙注意到，小细胞肺癌发病人数在比例上越来越少，过去占 25% ，现在大概只有 10%—13% ，已经下降一半。

吴一龙也有苦恼，一愁政府政策跟不上世界治疗的步伐，二愁人才。

当年引入易瑞沙时，国家批准得非常快，但现在吴一龙感到研究进展受到了阻碍。现在全世界最热的免疫治疗，“我们在这里干着急，老是跟不上，国外早就批准，中国尚未起步，不是中国医生做不了，而是审批老不下来。”治疗落后的背后，就是众多肺癌病人失去求生机会。

这些年吴一龙一直在搜寻生物信息学人才，这种人才能从众多的基因信息中发现有价值的线索和问题。但是生物信息学人才国内极少，国际上也少。

中国的肺癌面对着更复杂的因素。过去 10 年，中国肺癌发病率在增长，令人忧心。当下雾霾的加重，更令肺癌专科医生忧虑。欧美发达国家通过上世纪末的宣传教育、卫生政策的制定以及戒烟行动，肺癌发病率和死亡率在下降，中国则相反。

负责实验室的张绪超介绍，发达国家 90% 的癌症病人都能进行基因检测，但是我国目前肺癌的基因检测率只有 30% 左右，也就是 100 个肺癌病人中只有 30 个有机会做检测。小城市基本没有这种检测能力，改变现状任重道远。

烟草是肺癌的高危因素，吴一龙是坚决的戒烟主义者，他的团队里没有一个人吸烟。烟草也是团队成员最担忧的因素。

8 月 15 日晚，张绪超关上实验室走出伟伦楼，不禁感叹，就算是肺科病房外仍然有家属抽烟留下的烟味。“中国烟草的销售量仍然在增长之中”。

参考资料：

[1] 因母亲的中国基因,患肺癌晚期的英国演员得到意外救助.观察者网,2016-12-07

[2] 吴一龙团队：精准打击肿瘤君 肺癌有望变慢性病. 南方都市报,2015-08-21

[3] 国际医学大奖颁给省医肺癌专家吴一龙.南方日报,2015-09-17  

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