肺鳞癌没有基因突变特罗凯两年耐药后的选择

卢刚2

肺癌脑转移的发生率20％左右，以腺癌、小细胞癌的脑转移为多见。腺癌中，30－50％可转移至大脑，个别报道高达75％。小细胞肺癌在确诊时，约30％以上有脑转移。即使手术病理证实的早期非小细胞肺癌，术后亦有5％出现脑转移。提示术前已有无症状的微小的脑转移灶。
因此术前或全身化疗前，必须进行脑部CT或MRI检查。脑转移常为多发结节灶，占65％，多见于腺癌；单发结节灶为35％，多见于鳞癌。不治疗的脑转移，多在症状出现后2－3个月内死亡。一般主张化疗加全脑放疗来延长病人的生存期。
1）临床表现
2/3以上的脑转移病人因侵犯脑的部位不同而产生相应的神经系统症状。肺癌病人产生神经系统表现时，应怀疑脑转移。主要症状是头痛，恶心、呕吐，失语，复视，眩晕，耳鸣，癫痫样发作，记忆力减退，一侧肢体无力或瘫痪，共济失调，发音障碍，精神症状如性格变化，焦虑不安。
（2）诊断方法
若有以上异常，应进行脑部CT或MRI，可以明确转移灶部位、大小、数目、范围及有无脑水肿。据报道转移灶位于顶叶51.6％，额叶38.7％，枕叶35.5％，颞叶9.7%，小脑2.26%，侧脑室及尾状核区各3.2％。
（3）治疗指南

《NCCN中枢神经系统肿瘤临床实践指南》（2009年第2版）摘选

    局限性（病灶数1～3个）脑转移瘤的初始治疗：

     当广泛转移并无较好的系统治疗方法时，推荐WBRT，考虑化疗；

     当疾病稳定或有适合的系统治疗方法时，推荐对其中可切除病例的病灶予手术切除后，行WBRT±SRS或SRS+WBRT或单独SRS，对不可切除病例推荐予WBRT和（或）SRS。

    局限性（病灶数1～3个）脑转移瘤的初次复发治疗：

     对于局部复发病例，若之前接受过手术，推荐手术，或者单次/分割立体定向放疗或WBRT或考虑化疗；若之前接受过WBRT或SRS，推荐手术，或者单次/分割立体定向放疗或考虑化疗；

     对于远处复发伴或不伴局部复发病例，若复发病灶数为1～3个，推荐手术，或者单次/分割立体定向放疗或WBRT或考虑化疗，若复发病灶数＞3个，推荐WBRT或考虑化疗。

    局限性（病灶数1～3个）脑转移瘤的二次复发治疗：

    当系统治疗选择有限时，若之前未接受过WBRT，推荐WBRT或最佳支持治疗；若之前接受过WBRT，推荐最佳支持治疗或再照射（之前对放疗反应较好）。

    多发性（病灶数＞3个）脑转移瘤的复发治疗：

     当疾病进展且系统治疗选择有限时，推荐最佳支持治疗或再照射；

     当疾病稳定或有适合的系统治疗选择时，推荐手术或再照射或化疗。
     NCCN指南推荐的标准化疗药物包括：替莫唑胺（TMZ，各类脑转移）、卡培他滨和大剂量甲氨蝶呤以及环磷酰胺（乳腺癌和淋巴瘤脑转移）、顺铂和依托泊苷（乳腺癌脑转移）及托泊替康 （肺癌脑转移）等。

卢刚2

那今年第11届肺癌高峰论坛，我们也是罗列了肺癌目前治疗上一些值得注意的倾向，在临床上广泛应用的措施来进行明智的选择。”​

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第一条“明智选择”是：我们要看到的是现在非常多的医院都给予患者一种所谓的细胞治疗，美其名是免疫治疗，开始这种治疗的时候，很多宣传广告都说，这个是有效的，能够提高患者的生存率，又是没有毒的，所以你应该采取这种治疗，因此现在在临床上从早期到中期到晚期的患者，很多都接受了细胞治疗。那么如果按照四大原则来衡量的话，我们发现迄今为止我们没有看到一个强有力的随机对照研究来证明细胞治疗它是有效还是无效。第二个一个细胞治疗的费用是非常昂贵的，一个细胞治疗的疗程做下去可能是几万，上十万，甚至几十万，因此我们提出来，如果要给患者做这种治疗之前，我们必须跟患者及其家属进行讨论这种治疗的获益、潜在危害、它高昂的费用你是否能承受。要讨论完之后，大家取得意见，才能开始细胞治疗。如果没有进行这类讨论，我们是不同意对患者进行细胞治疗。这是第一条明智选择。​

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第二条“明智选择”：是我们有很多医生、很多患者发现我们血中有一个CA的升高，就惶惶不可终日，而这种惶惶不可终日就会强烈要求医生改变医疗方案、医疗策略。我们有些医生也凭此对患者做了治疗方案的改变。那么迄今为止我们发现实际上血清标志物可以预测一些治疗效果，可以看看病人有没有复发，但是我们没办法看到的是一个升高就可以改变治疗，一点循证医学证据都没有，因此我们今天形成的第二个明智选择是，仅有血清标志物的升高，而没有影像学进展的证据时，千万不要给肺癌患者改变他的治疗策略，这是第二点。​


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第三条“明智选择”：我们知道现在有非常多的新技术，而很多新技术很多一问世，就投入到临床了，而这些证据究竟他的毒副作用怎样、危害性怎样、效果怎样、我们心中是没有数的、譬如说现在的很多刀，这个刀，那个刀，美其名是给患者带来更精准、更精确的治疗，但是究竟他有没有给病人带来更多的副作用？他能否在治疗好病人的同时，不带来很多的副作用呢？我们都不清楚，但是他所谓的新技术，他的费用是非常昂贵的，比起我们现在常规的治疗要贵上好几倍，比如说我们现在一般的放射治疗一个疗程下来是1万多，如果采用这些新技术，有可能是十几万，甚至二十多万，那么在这种情况下，我们在没有很好的了解疗效的情况下就给患者进行这种治疗，那在伦理学上也是不允许的，所以我们提出第三个明智选择，在和患者及其家属讨论治疗获益、潜在危害和高昂费用之前，不要给早期肺癌患者，做这种所谓的新技术，新疗法。​


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第四个“明智选择”：那就是针对所有新技术的问题，我们大家都知道中国人都有一个很奇怪的现象，一听到新的就认为是好的，一听到新的，就一股风就上去了，实际上这是非常危险的，我们知道我们在肺癌的治疗上已经建立了非常多的标准治疗，而这种标准治疗包括了各种情况下，他应该接受的治疗是什么，而所谓的标准治疗，实际上就是告诉我们，在这种情况下接受这种治疗的获益是最大的，这就是标准治疗。因此我们提出第四个明智选择，在有标准治疗的情况下，不要给肺癌患者开展缺乏临床证据的所谓新技术、新疗法。​

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这就是我们今天第11届肺癌高峰论坛所达成的4个明智选择。​


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卢刚2

三片复方甘草片磨成粉  加一勺蜂蜜拌着吃，一天三次，严重的五小时一次 （爱吃苹果的狼提供，病人因肿瘤导致晚上咳簌的睡不好觉，吃了一天，几乎不咳了，效果非常显著，PS：不保证所有人都有此效果）

卢刚2

我把我发在前沿里的关于NSCLC  TKI治疗失败后的治疗的帖子的内容摘下来给你贴上。我认为完全可以回答你的问题。

一、一线EGFR-TKI失败后的治疗：
鉴于指南推荐和文献结果，一线TKI失败后以铂类联合吉西他滨或紫杉类优先考虑。

二、二线EGFR-TKI失败后的治疗：
二线TKI失败后PS评分为0-2分的晚期NSCLC患者，依据其一线化疗方案的疗效和毒副反应，可考虑三线给予多西他赛、培美曲噻或含铂双药化疗，尤其对于EGFR-TKI治疗时间＞6个月的患者更适。

三、三线线EGFR-TKI失败后的治疗：
1、  停药一段时间后（至少7个月） 继续原TKI治疗：
     Yano等报道了3例不吸烟的肺腺癌患者吉非替尼失败停药至少7个月后再次给予吉非替尼治疗的结果。这3例患者首次TKI治疗时间均超过12个月，其中2例患者再次用药后肿瘤得到控制且维持时间＞7个月。由此作者提出，首次靶向治疗有效且停药超过一定期限后再次应用靶向药物，仍有部分患者可能从中获益。Oh等报道了一项中晚期NSCLC患者吉非替尼失败后再次给予吉非替尼治疗的单组、开放性II期临床研究结果，入组的18例患者首次用药中位持续时间为264天，疾病进展后至少接受1个化疗方案，化疗后吉非替尼再次治疗的中位持续时间为86天，其中部分缓解27%，疾病稳定53%，疾病控制达80%，12例疾病控制的患者中10例为从不吸烟的女性，且3例伴EGFR基因突变。Oh认为，患者再次对吉非替尼治疗产生反应可能与肿瘤异质性相关，初次对靶向药物治疗发生反应后，可能有小部分EGFR-TKI依赖性肿瘤细胞残留，但随时间推移，肿瘤可能重新被这些细胞占据而再次出现TKI获益。

2、原TKI联合化疗：
   Shukuya等报道了16例NSCLC患者吉非替尼治疗失败后给予吉非替尼联合紫杉醇单药的治疗结果，其有效率和疾病控制率分别为13% 及75%, PFS及OS分别为4.3个月和8.1个月，且毒性反应轻微，患者可耐受。

3、因脑转移后给予TKI加量
   文献报道，吉非替尼治疗敏感的NSCLC患者中，33%会以脑或脑膜为首发肿瘤复发转移部位，考虑可能与吉非替尼在脑脊液中的浓度不足有关。Jackman等报道了1例患者，吉非替尼治疗6个月后出现多发脑转移，其余病灶稳定。在行全脑放疗的同时继续口服吉非替尼，3个月后出现新发脑膜转移。吉非替尼渐加量至1000mg/d，并同时给予口服替莫唑胺及阿糖胞苷鞘内注射，患者临床症状明显缓解。上述治疗维持4个月后，虽吉非替尼加量至1250mg/d，患者病情仍进行性加重，出现肺部及肝脏病灶的明显进展。作者认为，加大吉非替尼治疗剂量可相应提高脑脊液中药物浓度，从而达到控制颅内病灶的目的。但肺部及肝脏病灶药物浓度增加可能诱导T790M突变的发生，从而导致颅外病灶对吉非替尼耐药。

4、一种TKI失败后，更换另一种TKI
     一种TKI失败后更换另一种TKI的文献最多，但几乎均为回顾性分析，且绝大部分是吉非替尼失败后换用厄洛替尼的研究。Kaira等将吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼治疗的相关研究进行了汇总分析，共纳入了11项研究，总计106例患者。分析结果显示吉非替尼疾病控制71.7%，后续厄洛替尼为29.2%；吉非替尼治疗PFS 6.3-17.0个月，厄洛替尼则为1.7-5.9个月；吉非替尼治疗后疾病稳定及PFS＞6个月的患者再接受厄洛替尼治疗其疗效优于其他患者；EGFR基因突变阳性及野生型的患者后续接受厄洛替尼时疾病控制率及有效率无显著性差异。综合近年文献报道的结果可大致得出，吉非替尼失败后，部分患者接受厄洛替尼治疗仍可获益，总有效率（ORR）约为10%，疾病稳定（SD）约20%，疾病进展（PD）约70%。有利因素包括腺癌、从未吸烟、既往吉非替尼疗效为SD或部分缓解且病情稳定超过6个月，或吉非替尼失败后停药时间超过3个月。虽然如此，如有更多选择机会，则吉非替尼失败后用厄洛替尼并不作为一种积极推荐。

5、 多靶点TKI治疗
    由于EGFR-TKI只阻断一种信号通路，其他通路可成为癌细胞的补救或逃逸机制。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂从不同环节抑制肿瘤细胞生长及肿瘤微环境的形成，其优势在于单药就有多种抗肿瘤活性，可直接靶向结合于肿瘤和血管。
A、索拉非尼
    一项随机终止、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，入组的83例患者中有51例接受索拉菲尼治疗，32例接受安慰剂治疗，两组中>50%患者接受过TKI治疗。结果显示，索拉菲尼比安慰剂可显著改善患者PFS（3.6月 vs 2.0月，P=0.009），且有延长患者OS的趋势（11.9月 vs 9.0月，P=0.18）。

B、苹果酸舒尼替尼
    一项既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的开放、单组、多中心、II期研究中，给予舒尼替尼50mg，ORR为11.1%，中位缓解持续时间21.2周，PFS 12周，OS为23.4周。在另一项既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的开放、单组、多中心II期研究中，连续使用4周的舒尼替尼，获得了2.1%的ORR，12.3周的中位PFS和38.1周的中位OS。一项舒尼替尼治疗多重化疗和EGFR-TKI失败的晚期NSCLC，结果显示，对于多种化疗和EGFR-TKI失败的晚期NSCLC，舒尼替尼也可作为一种治疗选择。

三、耐药的药物选择
1、TKI原发耐药：EML4-ALK融合基因相关药物：Crizotinib。
2、T790M突变引起的继发性耐药药物：
A．BIBW2992：
LUX-Lung-2研究数据显示，EGFR突变阳性的中晚期NSCLC患者在接受BIBW2992治疗后，客观缓解率及疾病控制率分别为62%及94%，中位PFS 12.0个月[ 20 ]。此项研究结果证实了BIBW2992对于EGFR突变阳性的NSCLC治疗的有效性。
  B．PF299804：
前期研究结果显示：PF299804对于吉非替尼原发性或继发性耐药的NSCLC均显示出潜在的抗肿瘤活性。Campbell等报道了PF299804单药三线治疗既往化疗及厄洛替尼治疗失败的晚期NSCLC的多中心、开放的II期临床研究结果，部分缓解5.3%，63%患者疾病稳定时间＞6周；7例明确有T790M二次突变的患者，其中5例患者接受PF299804治疗疗效评价为SD，2例评价为PD；EGFR基因突变阳性的患者其PFS为19.3周，野生型患者为11.1周；腺癌患者OS为45.3周，非腺癌患者为25.6周。

3、c-Met基因扩增
   ARQ197：2010年ASCO大会有一项专题报告，此研究为厄洛替尼联合ARQ197（E+A）对照厄洛替尼联合安慰剂（E+P）治疗TKI失败的中晚期NSCLC的随机、双盲、全球多中心临床研究，研究共入组167例患者，结果显示E+A组患者的中位无进展生存期为16.1周，而E+P组为9.7周，非鳞癌、EGFR基因为野生型及K-ras基因突变阳性的患者其PFS显著优于其他患者，两组患者的不良反应无显著性差异。

卢刚2

讲座总结

肺鳞癌是NSCLC中较为常见的一种肺癌类型，吸烟、老年、男性以及家族史是肺鳞癌重要的致病因素
肺鳞癌常见的检查方法包括影像学检查如CT、PET-CT，病理学检查如痰细胞学、支气管镜检、经皮肺穿刺活检等
晚期肺鳞癌的治疗：

  
一线：健择/顺铂方案是晚期肺鳞癌的优选方案
  
维持：一线健择/顺铂4-6周期后SD/PR/CR患者(KPS>80分)可考虑继续使用健择维持治疗
  
二线：多西他赛是二线治疗的推荐药物

视频：
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卢刚2

主要内容：肺鳞癌驱动基因及临床研究

肺鳞癌常见突变基因
肺鳞癌相关靶点药物研究
肺鳞癌免疫治疗进展
讲座结语：

除外FGFR1、PTEN、PIK3CA，肺鳞癌突变基因中值得关注的还有TP53、CDKN2A、MLL2、NOTCH1
从目前研究结果看，东亚和北美人群在肺鳞癌的基因突变谱上存在相似性
针对肺鳞癌新靶点细胞免疫靶点：CTLA4、PD-L1


视频：
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