肺鳞癌没有基因突变特罗凯两年耐药后的选择

卢刚2

肿瘤细胞用双膦酸盐预处理可抑制肿瘤细胞吸附到非矿化和矿化的成骨细胞的细胞外基质上，且呈剂量依赖关系，其抑制强度为：伊本膦酸盐>NE-10244>帕米膦酸盐>氯膦酸盐。且在抑制肿瘤细胞的浓度不呈现任何细胞毒作用[6]。双膦酸盐类药物无直接的抗癌作用，更无传统抗肿瘤药物的作用
大多数双膦酸盐能长期保存在骨组织中。因此它们在骨中的t1/2很长。氯膦酸和帕米膦酸的骨内t1/2分别为120 d和300 d，阿仑膦酸排泄极为缓慢，其残留物的半衰期可长达10年
第一代双膦酸盐类药物：依替膦酸钠
第二代双膦酸盐类药物：氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠
最新一代双膦酸盐类药物：阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊班膦酸钠、唑来膦酸。
国家食品药品监督管理局于2011年4月15日发布警示，双膦酸盐药物可能导致颌骨坏死、食管癌和肾功能衰竭等严重不良反应。提醒广大医务人员、公众和药品生产企业关注双膦酸盐药物安全性问题，警惕相关风险。部分患者用药后出现颌骨坏死、严重肌肉骨骼痛、食管癌和肾功能衰竭等症状
日前，国家药品不良反应监测中心在最新一期《药品不良反应信息通报》中，通报了双膦酸盐药物的严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。截至2月底，该中心已收到相关不良反应报告1072例。其中，骨骼肌肉损害191例次、食道损害53例次、肾功能损害20例次、下颌骨损害3例次。
国家食品药品监督管理局建议，临床医生在使用双膦酸盐药物时应密切监护患者健康状况，针对不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生。

卢刚2

新药问世改善肺癌靶向治疗耐药的现状

一些非小细胞肺癌患者会对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂产生获得性耐药。今年在美国芝加哥举行的临床肿瘤学年会针对这一问题进行了讨论。来自纽约纪念斯隆 - 凯特林癌症中心的克里斯博士对这一问题进行了总结。
非小细胞肺癌的获得性耐药
存在表皮生长因子受体基因激活突变，并接受达沙替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗的非小细胞肺癌患者，在经过一个比较长的有效期之后会出现疾病进展。这种情况成为获得性耐药。这是细胞毒性药物作用于癌细胞后，机体产生的生物学反应。研究者们在寻找避免使患者对初期有效的药物产生获得性耐药的方法。
直到会议召开前，研究人员尚未发现有效的方法解决这一问题。产生获得性耐药的患者中 60% 是由于表皮生长因子受体基因发生第 2 个位点突变（T790M），即表皮生长因子受体基因存在 2 个突变位点。还有一些其他的原因，例如 MET 基因扩增，HER-2 基因扩增或是转换为小细胞肺癌。但是这些原因都比较罕见，60% 的患者是由于存在 T790M。
表皮生长因子受体基因第 2 位点突变的发现，使研究者解决获得性耐药问题成为可能。对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的慢性髓性白血病患者，已开始尝试新的药物治疗。
新药物：更有效、更安全
由于 T790M 的存在，患者接受上述表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后会产生耐药性。来自达纳法伯癌症研究所、范德堡大学、纪念斯隆 - 凯特林癌症中心以及马萨诸塞州总医院的科学家们，构建了 T790M 耐药模型，并研发了新物。
AZD9291、CO1686 以及 HM61713 这三种新药在本次临床肿瘤学年会上参与了讨论。三者结构相似、化学性质不同，对 EGFR 基因单位点或双位点突变均有效。三种药物的研究数据结果非常一致，均显示出高于 50% 有效性。他们不仅作用于突变型激酶也可作用于野生型激酶患者。
对野生型患者，皮疹、腹泻副作用的严重性显著小于阿法替尼和厄洛替尼。这三种新药的副作用与以往药物相比有些许不同，CO1686 会引起心电图中 QT 间期的变化和需要二甲双胍干预的高血糖症。总体来说，副作用均在控制范围内。
临床治疗策略的改变
这三种药物中，哪一种可以最大限度的缩小肿瘤并且副作用最小，正在进行的临床研究会告诉我们最终答案。无论哪一种效果最佳，这三种有效药物的出现都在告诉我们，针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂第 2 个突变位点的药物研发成为现实。此外，正在进行试验的 ASP8273 与 EGF816 两种药物也具有相同的潜在有效性。
美国食品和药物管理局已经给予 AZD9291 以及 CO1668 重要位置。他们不仅可以针对 EGFR 基因双位点突变，对单位点突变同样有效，且副作用更小。因此，极有可能在未来成为一线治疗非小细胞肺癌的靶向药物。希望临床医师可以尽快跟进这类新药。
新药的研发可有效的对抗由于 T790M 的存在导致的获得性耐药，改变了这些患者的治疗现状。由于尚无试验数据表明这些新药对不存在 T790M 的患者有效，因此临床医师应该对发生获得性耐药的患者重新进行肿瘤穿刺，已确定是否存在 T790M。由 MET 扩增、转换为小细胞肺癌等导致的耐药，治疗手段完全不同。
目前针对表皮生长因子受体基因双位点突变的药物已经研发成功，我们只需等待药物通过临床试验进入市场。

卢刚2

http://www.ccmtv.cn/

卢刚2

草根报告5：9291简介、剂量推测及适用人群(3.0版)


9291在病友中登场5个月，表现出不俗效果。现在对剂量再总结一次，更新为3.0版，仅供病友们参考。


一、9291简介

对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高，但可惜的是都有耐药问题。

2005年William Pao教授及同事发现，在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。

癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后，所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升，药物浓度不够后，就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者，所需要的药物浓度较低，耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯，也就多得几个月，有效时间明显短于之前的易瑞沙，就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。

针对T790M耐药机制，4002不少病友已经试过了。4002的缺陷主要有3个，一个是EGFR部分攻击力不够，需要联用EGFR类药；二个是用量大，导致使用成本高；第3是难入脑。由于专利纠纷，开发WZ4002的科学家重新开发了结构相似的CO-1686，但估计CO-1686延续了WZ4002的EGFR部分攻击力不足的缺陷，不与EGFR类药联用的话，单药CO-1686所需要的剂量大，因而副作用和费用也大。

阿斯利康研发的AZD-9291则是CO-1686的竞争者，在EGFR攻击力方面有明显改进，费用上比4002低一些，易、特耐药的病友可重点关注。



二、剂量

9291具有同时抑制T790M和EGFR的作用，我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中，T790M部分取4002来参照，EGFR部分取易、特来做参照。

1、T790M部分：估计T790M部分9291(75mg)=4002(300mg)。

2、EGFR部分：估计9291对EGFR的攻击面要小于易瑞沙和特罗凯。

(1)、如果癌细胞均处于9291、易瑞沙、特罗凯的攻击范围的话，EGFR部分的剂量维持最初的推测不变：9291(48mg)=2片易=0.5片特

(2)、如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于9291攻击范围之外的话，9291仍需要联用易瑞沙或特罗凯。


3、如果对有骨转等需要药物浓度高的患者，建议9291从75mg或略高一些试起，视效果再考虑加量、联易或联特。有骨转的情况，可考虑联2片易、或联2天1片特。

4、对没有远端转移的易、特耐药患者，建议9291可从48mg试起。如果患者原来要上到特，可考虑9291(48mg)联“2天1片特”。

5、9291对脑转没有太突出表现，如脑部出现T790M耐药，建议考虑尝试用9291(96mg)来进行4片脉冲吃法，乃至6片脉冲吃法。



三、适用人群

1、适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。

很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测，所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。

(1)、耐药至少出现在第4个月或更晚，耐药出现得越晚越可能有效。

模型实验中，在一定浓度的EGFR类药中，经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些，恐怕前3个月内出现的耐药患者，其耐药原因并非由于出现T790M突变，若没有T790M突变，自然也就不适合用9291。

(2)、原先吃EGFR类药，肿瘤体积至少要缩小一半以上，或CEA至少要下降一半以上。9291压制T790M，目的就是恢复EGFR类药的药敏，也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。


2、4002耐药患者。我家4002耐药后使用9291仍有效，9291分子结构式和4002的明显不同是没有氯原子，可能4002和9291对T790M的抑制机理不同，4002耐药后9291仍有机会有效。


3、9291的EGFR部分攻击力也不弱，EGFR突变患者一线使用9291应该也可以。但EGFR突变患者是否一线就使用9291，在抑制EGFR的同时，预防性抑制T790M是否会更有利？只是有这个可能，但没人试过都不好判断。而且9291对EGFR的攻击面可能要小于易瑞沙和特罗凯。



四、使用注意事项

1、注意可能的CEA滞后问题。

在有骨转等多个位置病灶的情况，有可能有CEA滞后情况，这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。

通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快，可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢，通常能在历史数据中有所体现，可留意。

CEA滞后通常也就1个月左右，症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。


2、注意剂量上升可能有乏力的副作用，估计对心脏有影响，我家观察到的是心率有所升高。

（以上剂量均为YL量）

卢刚2

看了老马上传的几篇文献，有一点心得和大家分享一下。

三篇综述认为，第一代靶向药多为单靶点药，如易特。而肿瘤的发生涉及了多条信号转导途径，易、特只阻断了一条途径，而其它的途径依旧，导致治疗效果不理想。索拉菲尼、舒尼替尼作为多靶点药，可阻断多条信号通路，可以直接或间接调控肿瘤生长、存活及血管生成，在晚期非小治疗方面有待研究。多靶点药的作用机制、临床前研究及2期临床也展示在非小治疗方面的应用前景。
索拉被FDA批准为单药用于肾癌治疗，但对于其它实体瘤的治疗，相关的临床实验大都是采用索拉与细胞毒药物（即各类化疗药）联合，并没有单药治疗的临床实验。我认为索拉这类多靶点药，单药用于非小的话，要慎重。
以下是索拉与特联用的临床实验。

一期临床，索拉与特联用于晚期实体瘤。目的探索二期临床实验联合用药的用量、副反应、两药之间的相互作用。用量索拉单药一周，随后双药足量，28天为一周期。
病人为17个晚期实体瘤（各种癌都有），常见副反应为疲劳、腹泻、低磷血症、皮疹，均为轻中度，可见双药联合基本耐受。
结论：3病人获得部分缓解，9人稳定（注意17人为各种癌患者）。双药足量病人耐受，无相互药物反应。

2期临床，病人为>70岁的3B或4期的未治疗的非小（非提及腺、鳞比例），分为两个治疗组。
第一组（31例）：吉西他滨1200mg/m2第1、8天给药，21天一周期，最多6周期，同时加服索拉每天800mg。
第二组（29例）：特罗凯150mg/day, 加索拉400mg每天两次。两组均以进展或不能耐受的毒副反应来终止实验。
结果：15个月的随访中，10人（第一治疗组），13人（第二组）存活期大于1年。中位生存期为6.6个月（第一治疗组），12.6个月（第二组）
个人看法，第二组获得了12.6的生存期，相比第一组延长近一倍。入组病人并没有分腺鳞，且不说腺鳞比例如何，特与索联用的受益很可观。

上一个2期临床证实了，索特联用优于索化疗一起，受益很高。
另一个多中心2期临床实验，50例晚期非小（同样没有提腺鳞比例），均未化疗或靶向过。特罗凯150mg/day, 加索拉400mg每天两次。以进展或不能耐受的毒副反应来终止实验。
  结果：获得大于6周的无进展期的病例为74%（其中12例PR，25例SD），总的客观缓解率ORR为28%。中位无进展期PFS为5个月（3.2-6.8），中位总生存期OS为10.9个月(3.8-18.1)。副作用基本耐受，但有一例出现致命性肺出血。其中EGFR野生型的病人ORR为19%，这个数据高于之前EGFR野生型单用特。
  我个人认为EGFR野生型的可以考虑特与索拉联用，来提高有效率。不知有没有易和索拉联用的临床实验，但我想易对欧美人有效率这么低，老外没兴致研究易和索拉的临床，也没兴趣把非小分为腺和鳞分开研究，而在中国进行的临床就分了腺和鳞？（求证）。针对EGFR靶点的易和特，如与索拉联用，相信用在东方人身上效果会更好。
  易和特靶点相同，易副作用又低，对中国人效果又好。易和索拉联用我觉得很值得一试啊。

卢刚2

特罗凯（Erlotinib）+辛伐他汀（Simvastatin）联用方案
剂量和服用方法：
特罗凯：每天一颗（150mg），饭前1小时或饭后2小时服用。
辛伐他汀：每天一颗（20mg），晚餐后1~2小时后服用。
辅酶Q10：每天一颗（100mg），中饭后服用。
水飞蓟素（利加隆）：每天一颗（140mg），中饭前服用。
21金维它或善存：每天一颗，中饭后服用。
可能出现的副作用及处理方法：
皮疹：轻度可用百多邦（莫匹罗星软膏 ），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。
腹泻：轻度可用思密达，中度可用易蒙停。
甲沟炎：剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟。
需引起重视的症状：
呼吸困难、咳嗽、发热等，需进行检查评价，如出现间质性肺病（ILD），需停特罗凯。
肌肉疼痛、压痛、尿色异常以及无法解释的虚弱等症状，需停辛伐他汀。

卢刚2

一楼
易瑞沙、特罗凯耐药后进行二个周期的化疗是首选方案
可用方案有：
1.力比泰（培美曲塞）+铂类（顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂）
注：力比泰不适用于鳞癌；顺铂的胃肠道反应大，肾毒性很大，骨髓抑制中等，有效率最高；卡铂和奈达铂胃肠道反应和肾毒性小，骨髓抑制高，有效率次之，65岁以上老年人首选；奥沙利铂胃肠道反应和肾毒性、骨髓抑制均小，但有效率低的多。
2.力比泰（培美曲塞）+铂类（顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂）+阿瓦斯丁（贝伐单抗）
注：阿瓦斯丁不适用于中央型鳞癌以及有出血症状的病人
3.力比泰（培美曲塞）+阿瓦斯丁（贝伐单抗）
4.力比泰（培美曲塞）单药
5.泰素帝（多西他塞）+铂类（顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂）
6.泰素帝（多西他塞）+铂类（顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂）+阿瓦斯丁（贝伐单抗）
7.泰素帝（多西他塞）+阿瓦斯丁（贝伐单抗）
注：该方案只有小规模的临床试验，效率次于方案3
8.泰素帝（多西他塞）单药
9.健择（吉西它滨）+铂类（顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂）
10.健择（吉西它滨）+铂类（顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂）+阿瓦斯丁（贝伐单抗）
以上方案的临床试验数据以后补上。

卢刚2

靶向药：
  Gilotrif（阿法替尼，Bibw 2992）说明书.PDF (551.21 KB, 下载次数: 575) 英文版
  Gilotrif(afatinib阿法替尼)片使用说明书2013年第一版.pdf (366.76 KB, 下载次数: 527) 中文版
  多吉美NEXAVAR_索拉非尼[sorafenib]使用说明书.pdf (686.25 KB, 下载次数: 614)
  Vectibix_帕尼单抗[panitumumab]使用说明书.pdf (500.22 KB, 下载次数: 271)
  索坦SUTENT_舒尼替尼苹果酸盐[sunitinib malate]说明书.pdf (862.04 KB, 下载次数: 540)
  特罗凯TARCEVA_厄洛替尼[erlotinib]使用说明书.pdf (990.18 KB, 下载次数: 965)
  凡德他尼[vandetanib]使用说明书.pdf (471.28 KB, 下载次数: 637)
  威罗菲尼片Zelboraf(vemurafenib)片使用说明书.pdf (465 KB, 下载次数: 246)
  爱必妥ERBITUX_西妥昔单抗cetuximab_使用说明书.pdf (638.14 KB, 下载次数: 316)
  Xalkori_crizotinib使用说明书.pdf (546.58 KB, 下载次数: 427)


  易瑞沙中文说明书.pdf (165.77 KB, 下载次数: 1364)
  依维莫司说明书英文.pdf (1.08 MB, 下载次数: 625)
  Avastin_阿瓦斯丁说明书.pdf (267.94 KB, 下载次数: 570)
  驮瑞塞尔说明书.pdf (97.76 KB, 下载次数: 276)
  阿西替尼Inlyta_axitinib_使用说明书.pdf (503.49 KB, 下载次数: 1402)
  达沙替尼[dasatinib]说明书.pdf (246.21 KB, 下载次数: 318)

  尼妥珠单抗注射液说明书--泰欣生.pdf (119.05 KB, 下载次数: 187)
  COMETRIQ_cabozantinib（XL184）胶囊使用说明书.pdf (436.75 KB, 下载次数: 410)
  Votrient(帕唑帕尼，pazopanib)片使用说明书.pdf (367.62 KB, 下载次数: 293)
  TYKERB(拉帕替尼[lapatinib])片使用说明书.pdf (675.22 KB, 下载次数: 266)
  依维莫司片说明书.pdf (97.4 KB, 下载次数: 248)
  注射用曲妥珠单抗说明书.pdf (315.45 KB, 下载次数: 165)
  利妥昔单抗注射液说明书.pdf (320.75 KB, 下载次数: 155)
  XGEVA（地诺单抗）120mg装台湾版说明书.pdf (295.82 KB, 下载次数: 188)
  CH5424802 ALECTINIB 说明书（日文翻译版）.pdf (441.99 KB, 下载次数: 15)
【华为网盘】盐酸埃克替尼片（凯美纳）说明书.rar
  Pomalyst(Pomalidomide)胶囊使用说明书.rar (413.53 KB, 下载次数: 124)
  来那度胺（Lenalidomide,Revlimid）胶囊说明书.rar (66.55 KB, 下载次数: 112)
  Regorafenib瑞戈非尼说明书.PDF (414.18 KB, 下载次数: 177)
  Zykadia(ceritinib,LDK378)胶囊使用说明书2014年第一版.rar (235.57 KB, 下载次数: 81)
===========================================================
黑色素瘤
  Tafinlar(dabrafenib)胶囊使用说明书.rar (310.87 KB, 下载次数: 63)
  Mekinist(trametinib)片使用说明书(Mek抑制剂).rar (316.49 KB, 下载次数: 67)
  易普利姆玛ipilimumab.rar (162.98 KB, 下载次数: 54)
===========================================================
白血病
  Zydelig_idelalisib_使用说明书2014年第一版.pdf (693.21 KB, 下载次数: 3)
===========================================================
肺纤维化
  Esbriet_吡非尼酮[pirfenidone]_使用说明书2014年第一版.pdf (393.87 KB, 下载次数: 22)
  Ofev_nintedanib_使用说明书2014年第一版.pdf (399.63 KB, 下载次数: 16)
===========================================================
化疗药物：
  健择FDA说明书.pdf (694.21 KB, 下载次数: 562)
  力比泰台湾版说明书.pdf (765.06 KB, 下载次数: 611)
  NAVELBINE长春瑞滨口服剂型说明.pdf (176.17 KB, 下载次数: 270)
  替莫唑胺胶囊说明书.pdf (1.36 MB, 下载次数: 691)
  多西他赛注射液.pdf (129.26 KB, 下载次数: 380)
  卡铂注射液.pdf (183.66 KB, 下载次数: 290)
  吉西他滨使用说明书.pdf (311.81 KB, 下载次数: 417)
  奈达铂说明书.pdf (203.68 KB, 下载次数: 252)
  乐沙定(奥沙利铂）说明书.pdf (151.78 KB, 下载次数: 189)
  替吉奥胶囊.pdf (194.4 KB, 下载次数: 270)
  紫杉醇注射液说明书2010版.pdf (118.26 KB, 下载次数: 285)
  希罗达.pdf (498.79 KB, 下载次数: 269)
  盐酸伊立替康注射液说明书(开普拓).pdf (676.16 KB, 下载次数: 262)
  盖诺软胶囊（酒石酸长春瑞滨软胶囊）.pdf (213.29 KB, 下载次数: 168)
  普来乐（ 注射用培美曲塞二钠 ）.pdf (343.48 KB, 下载次数: 357)
  注射用紫杉醇(白蛋白结合型)说明书.pdf (402.76 KB, 下载次数: 223)
  拉司太特（依托泊苷胶囊）.pdf (103.26 KB, 下载次数: 98)
====================================
其它药物：
  产品说明书-西乐葆...pdf (391.36 KB, 下载次数: 220)
  辛伐他汀片说明书(2010修订版).pdf (278.87 KB, 下载次数: 219)
  瑞波特 （ 雷贝拉唑钠肠溶片 ）.pdf (155.72 KB, 下载次数: 128)
  瑞琪（枸橼酸莫沙必利片）.pdf (128.86 KB, 下载次数: 124)
  芬太尼透皮贴剂(8.4mg)说明书.part2.rar (1.8 MB, 下载次数: 276)
  芬太尼透皮贴剂(8.4mg)说明书.part1.rar (1.8 MB, 下载次数: 287)
  芬太尼透皮贴剂(8.4mg)说明书.part3.rar (1.8 MB, 下载次数: 210)
  芬太尼透皮贴剂(8.4mg)说明书.part4.rar (947.15 KB, 下载次数: 127)
强力止吐药：   盐酸帕洛诺司琼注射液说明书.pdf (176.02 KB, 下载次数: 85)
=====================================
骨转药：
  Xgeva_狄迪诺塞麦denosumab_（地诺单抗）注射剂说明书.pdf (320.81 KB, 下载次数: 160)
  帕米膦酸二钠注射液说明书.pdf (74.53 KB, 下载次数: 148)
  唑来膦酸(择泰Zometa)说明书.pdf (278.76 KB, 下载次数: 336)
  伊班膦酸注射液（邦罗力）说明书.pdf (164.33 KB, 下载次数: 189)
  Prolia（地诺单坑）台湾版说明书.pdf (551.51 KB, 下载次数: 167)
说明书, 化疗