肺癌全攻略

误入凡尘

易瑞沙(吉非替尼片) ， 每片含吉非替尼 250mg，为褐色薄膜衣片，日常口服药。吉非替尼是一种合成的本胺喹唑啉化合物，化学名为 4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-异构亚丙氧基)喹唑啉，它的分子式为C22H24CIFN4O3，相对分子量为446.9，为白色粉末。吉非替尼是一种自由基，其电解离常数为5.4和7.2，因此，溶液PH下降，其离子化程度增强。PH＝1时，吉非替尼稍微溶解，PH>7时几乎不能溶解，在PH＝4和PH＝6之间，溶解度急剧下降，在非水溶性溶剂中，吉非替尼能完全溶于冰醋酸和二甲亚砜，可溶于嘧啶，稍溶于四氢呋喃，微溶于甲醇、乙醇（99.5％），乙酸乙脂，异丙醇－2，和乙腈。
易瑞沙片的非活性成分是：核心：乳糖一水合物，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，十二烷硫酸钠，硬脂酸镁。衣壳：羟丙甲纤维素， 聚乙二醇300，二氧化钛，红氧化铁和黄氧化铁。
临床药理作用机理：
吉非替尼的临床抗癌作用机制尚未完全清楚。吉非替尼抑制细胞膜表面受体细胞内的众多酪氨酸激酶自磷酸化作用。包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶。表皮生长因子受体表达于许多正常细胞和癌细胞表面。尚未有临床研究证明表皮生长因子受体的表达和对吉非替尼反应的相关性。
药物代谢动力学：
吉非替尼口服后吸收缓慢，平均生物利用度为60％，通过代谢的形式消除（主要是CYP3A4）和经尿液排泄，平均清除半衰期为48小时。与服用单一剂量相比，癌症患者每天口服吉非替尼出现2倍蓄积。经10天的给药后血浆药物浓度达到稳态。
吸收和分布：
口服给药后，吸收缓慢，吉非替尼的血浆峰浓度出现在定量给药后的3到7小时，平均吸收生物利用度为60％，进食对吉非替尼生物利用度的影响不明显。静脉给药后，吉非替尼在体内分布广泛，分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L。吉非替尼的血浆蛋白(血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白)结合率近90%，且与药物浓度无关。
代谢和消除：
吉非替尼在人体内经过广泛的肝代谢，主要是CYP3A4。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的代谢物有五种，其中只有O－去甲基吉非替尼跟吉非替尼相似，尽管在独立酶检验中这种代谢物具有与吉非替尼相似的表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性，然而在细胞检验中，它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍。吉非替尼主要通过肝脏清除，静脉给药后，总的血浆清除率为595ml/min，清除半衰期为48小时。主要通过粪便（86％）排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。
特殊人群：
根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。
儿童：尚未有少儿患者的药物代谢资料。
肝损害：对肝脏转移的影响包括血浆天门冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶升高，对患者的胆红素进行测定，正常（13例），轻度升高（14例）。
易瑞沙（吉非替尼）片单药治疗肿瘤： 能够提高这些生化指标某一项的水平（4例患者），由于肝脏转移造成的中度或严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。(见‘警告和注意事项’节)
肾损害：尚未对伴有严重肾功能不全的患者进行临床研究(见‘警告和注意事项’节)。吉非替尼及其代谢物主要不是经肾脏排泄（<4%）。
药物相互作用：
在人肝微粒体的研究中，药物浓度为2-5000 ng/mL时，吉非替尼对CYP1A2,CYP2C9, 和CYP3A4的活性无抑制作用，达到最高药物浓度（5000 ng/mL）时，吉非替尼能使CYP2C19降低24%， CYP2D6降低43%。在一项实体瘤患者的临床试验中，吉非替尼（500mg/d，给药28天）与美多心安，一种CYP2D6酶底物合用能使该物增加30％。在健康男性志愿者中，利福平（一种CYP3A4诱导剂）使吉非替尼的平均AUC降低85％(见注意事项－药物相互作用及用量和用法－剂量调整节) 。在健康男性志愿者中，将吉非替尼（250mg单剂量）与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂， 200mg/d，给药12天)合用,吉非替尼的平均AUC增加88％。(见注意事项－药物相互作用节)。联合应用高剂量的雷尼替丁和重碳酸钠（使胃的PH值持续>5），可使吉非替尼的平均AUC减低44％(见注意事项－药物相互作用节)。
已报道在易瑞沙治疗的同时服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR)升高及/或出血事件。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变(见注意事项－药物相互作用和‘不良反应’节)。
临床研究：
非小细胞肺癌（NSCLC）：在美国，通过多方面的临床试验评估那些至少曾两次接受过化疗（包括铂类和多烯紫杉醇）的晚期非小细胞肺癌病人对不同剂量的吉非替尼（250mg/d和500mg/d）的瘤反应率。每天约在相同的时间服用吉非替尼一次。216名患者接受易瑞沙治疗，其中102名（47％）每日剂量250mg,114名（53％）每天剂量为500mg，参加试验的患者人数统计和疾病特征如表1所示。41%患者先前曾接受过两种治疗方案，33％患者先前接受过三种治疗方案，25％患者先前接受过四种或以上的治疗方案。
易瑞沙作为三线治疗药物的药效在142名具有可评估性的因铂类和紫杉醇治疗失败或对这些药物具有无法接受的毒性患者身上得到证实。
表1：人口统计和疾病特征
易瑞沙剂量                250mg/d        500mg/d
特征                N=66(%)        N=76(%)

年龄组        18-64岁        43（65）        43（57）
               64-74岁         19（29）        30（39）
              75岁以上        4（6）        3（4）

性别            男性        38（58）        41（54）
                女性        28（42）        35（46）


种族           白种人        61（92）        68（89）
                黑人        1（2）        2（3）
        亚洲人/东方人        1（2）        2（3）
        西班牙        0（0）        3（4）
        其他        3（5）        1（1）

吸烟史        是（以前或现在吸烟者）        45（68）        62（82）
        否（从不吸烟）        21（32）        14（18）
WHO行为能力基线        0        14（21）        9（12）
        1        36（55）        53（70）
        2        15（23）        14（18）
        没记录        1（2）        0（0）

瘤组织学


        鳞片状的        9（14）        11（14）
        腺癌        47（71）        50（66）
        未分化的        6（9）        4（5）
        大细胞的        1（2）        2（3）
        鳞片状的和腺癌        3（5）        7（9）
        未记录        0（0）        2（3）
当前疾病状况        局部晚期        11（17）        5（7）
        转移        55（83）        71（93）

表2显示瘤反应程度和反应持续时间。
患者对250mg和500mg吉非替尼总的反应率是10.6％（95％可信区间：6％ ，16.8％）
在接受治疗人口的小人群中，反应差异性非常大。其中男性5.1％（4/79），女性17.5％（11/63），先前或现在吸烟者4.6％（5/108），不抽烟者29.4％（10/34），腺癌组织12.4％（12/97，）其他非小细胞肺癌6.7％（3/45）。对那些曾接受过一次或两次化疗，其中至少有一次是含铂的患者的研究结果显示多国癌症患者具有相似的疗效差异性。在反应者中，从诊断到随机选择研究的中位时间是16.7个月（从8个月到34个月）。
表2－药效结果
250mg           500mg       结合
有效人口                          N=66            N=76        N=142
客观的瘤反应率（％）              13.6             7.9         10.6
95％可信区间（％）                6.4-24.3        3.0-16.4     6.0-16.8
客观反应的中位持续时间（月）        8.9              4.5          7.0
范围（月）                       4.6-18.6+         4.4-7.6       4.4-18.6+
+表示研究仍在进行中
非小细胞肺癌（NSCLC）：与化疗联合的一线治疗研究——在化疗失败的III、 IV期非小细胞肺癌患者进行两个大规模试验。2130名患者随机化分成三组，分别接受易瑞沙250mg/d+含铂的化疗方案、易瑞沙500mg/d+含铂的化疗方案，口服安慰剂+含铂的化疗方案。在一线试验中所用的化疗药物是吉西他滨+顺铂（1093例），或卡铂+紫杉醇（1037例）。结果显示吉非替尼联合化疗不能提高患者的疗效，瘤反应率、疾病进展时间、总的生存数也未见改善。
指导和用法：
易瑞沙单独用于铂类和紫杉醇类化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。易瑞沙的药效依赖于个体反应性（见“临床药理和临床研究”节）。尚未有对照试验证明其在改善疾病相关症状，提高生存数量等方面的临床作用。
两个大规模的非小细胞肺癌一线治疗的随机对照研究都显示吉非替尼联合含铂的化疗方案并不能提高非小细胞肺癌的疗效。因此，不推荐使用这种联合治疗方案。
禁忌症：
禁用于对吉非替尼或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者。
警告：
肺毒性：
接受吉非替尼治疗的患者中，间质性肺病总的发生率约为1％，其中约有1/3患者因此死亡。据报道，在上市后应用中，间质性肺病在日本的发生率大约2％；在一个美国广纳计划中，接受吉非替尼治疗的大约23000名患者中，间质性肺病的发生率为0.3％；在非小细胞肺癌一线治疗应用的研究中，间质性肺病的发病率是1％（但治疗组和安慰剂组具有相似的发病率）。已有报道描述这些不利的结果为间质性肺炎、局限性肺炎和肺泡炎。病人通常表现为急性呼吸困难发作，有时伴有咳嗽或低热，短时间内病情加重，需要住院治疗。间质性肺病发生在先前接受过放射线治疗的患者中（占已报道病例的31％），先前接受过化疗的患者中（占已报道病例的57％）和先前未经治疗的患者中（占已报道病例的12％）。伴发先天性肺纤维化的患者接受易瑞沙治疗后病情加重，与无先天性肺纤维化的患者相比，出现这种情况时的死亡率增加。如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。（见注意事项－病人须知，不良反应、用量和用法－剂量调整节）
妊娠 D类
易瑞沙具有胎儿损害作用。在鼠的单剂量研究中显示5mg/kg口服剂量的吉非替尼能透过胎盘（30mg/m2, 以mg/m2为根据，大约1/5的推荐人用量）。从器官发生时期开始到分娩结束给予怀孕鼠5mg/kg/天的剂量，可减少后代的生存。如给予20mg/kg的剂量，后果更严重，分娩后不久就出现高的新生儿死亡率。研究发现，1 mg/kg的剂量不产生不良影响。对于兔子，20mg/kg /天（240mg/m2，以mg/m2为单位，大约两倍的推荐人用量）的剂量则可减轻胎兔的体重。对使用易瑞沙的孕育女性尚没有足够和彻底的研究。如果妊娠期使用了易瑞沙或在接受易瑞沙治疗中怀孕，患者须被告知可能对胎儿的有危险以及可能发生流产的风险。
注意事项
肝毒性
在接受IRESSA治疗的病人中可发现无症状的转氨酶升高.因此,应注意定期检查肝功能(转氨酶,胆红素,和碱性磷酸酶),如果肝功能损害严重应考虑停用IRESSA.
伴有肝损害的患者
体内和体外研究证实吉非替尼主要在肝脏中代谢.因此,肝功能障碍患者吉非替尼的暴露水平可能会有所增加.但是,吉非替尼的药物代解动力学在有肝转移及中到重度肝功能损害的病人和肝功能正常的患者是相似的(参见临床药物代谢动力学-特殊人群节).尚无由非肿瘤引起的肝损害在对吉非替尼的药物代谢动力学方面影响的研究.
病人须知
如果出现以下情况患者应立即就医:1)严重和持续的腹泻,,恶心或呕吐.因为这些症状有时可引起脱水;2)肺部症状的发作或进行性加重,如气短或咳嗽;3)眼刺激;4)其它新症状(参见警告-肺毒性,副反应和用法和用量-剂量调整-节)
IRESSA&reg; (gefitinib) 片剂 220545
IRESSA&reg; (gefitinib) 片剂 IRESSA&reg; (gefitinib) 片剂
在接受治疗期间,要建议育龄妇女避免妊娠(参见警告-妊娠D类)
药物相互作用
强CYP3A4活性诱导剂可增强吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度.如果患者同时服用强CYP3A4诱导剂,在无严重不良药物反应的情况下可考虑将每日剂量增加到500mg,同时应该注意监测病人的临床反应和不良事件.(见临床药理学－药物代谢动力学－药物－药物相互作用和注意事项－药物相互作用和用量和用法-剂量调整节）。
已报道同时服用华法令的一些患者出现国际正常值(INR，International Normalised Ratio)升高及/或出血事件，因此服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR值的改变。（见临床药理学－药物－药物相互作用和不良反应节）
强CYP3A4抑制剂如ketoconazole 和itraconazole能够降低吉非替尼的代谢并进而提高吉非替尼的血药浓度.由于药物的不良反应与剂量和暴露时间相关,吉非替尼血药浓度的增加可能具有临床意义.因此当联合服用CYP3A4抑制剂和IRESSA时应提高警惕. （见临床药理学－药物代谢动力学－药物－药物相互作用和不良反应节）
引起胃内PH值显著持续升高的药物(组胺H2受体阻断剂如雷咪替丁或西咪替丁)能降低IRESSA的血药浓度进而可能降低其疗效. （见临床药理学－药物代谢动力学－药物－药物相互作用节）
致癌,致突变,生殖损害
目前已进行了一系列吉非替尼的体外(细菌突变,鼠淋巴瘤和人淋巴细胞)基因毒性试验以及体内的鼠微核试验.在这些试验条件下中,吉非替尼并不引起基因损害.吉非替尼的致癌研究尚未进行.
妊娠
妊娠 D类(参见警告和注意事项-病人须知节)
哺乳母亲
IRESSA是否通过人的乳汁分泌尚未清楚.予产后14天大鼠口服C-14标记的吉非替尼,发现乳汁中的放射浓度高于血液,以5mg/kg的剂量予哺乳期大鼠口服后,乳汁中吉非替尼及其代谢物水平是血液中的11到19倍.因为很多药物都是通过人的乳汁分泌,又因为在乳鼠中发现潜在严重的不良反应,所以应建议哺乳母亲在接受IRESSA治疗时停止母乳喂养.
儿童用药
IRESSA一般不用于儿科病人,因为其安全性及有效性尚未得到证实.在对患有原发性中枢神经系统肿瘤的儿科患者单独使用IRESSA或合并放射治疗临床实验中,有发现中枢神经系统出血和死亡的报道.但在儿科患者中还没有充分的数据表明其因果关系.尚无证据表明患有NSCLC的成人在接受IRESSA治疗后脑出血发生的危险性会增加.
老年人用药
在参与接受第二线和第三线易瑞沙治疗的临床试验所有NSCLC患者中,65%的患者年龄为64岁或以下,30.5%为65到74岁,5%为75岁或75岁以上.在这些患者中,并没有发现治疗的安全性和有效性的差异.
患严重肾损害的患者
严重肾损害对吉非替尼药物代谢动力学的影响目前尚未清楚.患有严重肾损害的患者应慎用易瑞沙.
不良反应
安全性数据来源于941名临床试验患者和近23,000名广纳计划的患者.
表3包括了216名接受250mg或500mg单易瑞沙治疗的NSCLC患者中,发生率>5%的与药物相关的不良事件.据报道,在推荐剂量250mg/天下发生的最常见不良事件为腹泻,皮疹,痤疮,皮肤干燥,恶心和呕吐.(参见注意事项-病人须知和用量和用法-剂量调整节)使用500mg/天的剂量上述不良事件的发生率会提高.
表4 为使用剂量为250mg/天的单易瑞沙治疗NSCLC患者时发生率>5%并据CTC分级的药物有关不良事件.只有2%患者由于不良药物反应(ADR)而停止治疗.这些ADR发生在接受治疗的第一个月中.
表3
在250mg或500mg剂量下发生率≥&#61493;&#61477;的药物相关不良事件
腹泻  49 (48) 76 (67)
皮疹  44 (43) 61 (54)
痤疮 25 (25) 37 (33)
皮肤干燥13 (13) 30 (26)
恶心13 (13) 20 (18)
呕吐12 (12) 10 (9)
搔痒症8 (8) 10 (9)
食欲减退7 (7) 11 (10)
衰弱6 (6) 5 (4)
体重减轻3 (3) 6 (5)
注:同一个患者可能出现不止一种的药物相关不良事件
表4 在250mg剂量下以CLC分级且发生率>5%的和药物相关不良事件
腹泻  48 41 6 1 0
皮疹   43 39 4 0 0
痤疮25 19 6 0 0
皮肤干燥13 12 1 0 0
恶心12 9 2 1 0
呕吐 12 9 2 1 0
搔痒症 8 7 1 0 0
食欲减退 7 3 4 0 0
衰弱 6 2 2 1 1
在接受250mg或500mg 单易瑞沙治疗的NSCLC患者中发生率<5%的其它不良事件(括号内数字表示在250mg推荐剂量下的不良事件发生率)包括以下几种:周边水肿(2%),弱视(2%),呼吸困难(2%),结膜炎(1%),疱丘疹(1%),口腔溃疡(1%)
间质性肺病
在接受易瑞沙治疗的病人中已经观察到间质性肺病(ILD)的发生,总发病率约为1%,其中接近1/3的患者因此死亡.日本市场销售后调查报道结果显示ILD的发生率约为2%,美国的一项广纳计划结果表明,约23,000例接受易瑞沙治疗的患者中ILD的发生率为0.3%.在NSCLC的第一线用药研究中约为1%.(但处理组和安慰剂组的发生率相似).已经有报道对这些不良反应如间质性肺炎,局限性肺炎和肺泡炎进行具体描述,患者常表现为急性发作的呼吸困难,间或伴有咳嗽和低热,病情常在短期内恶化并需立即住院治疗.据报道,发生ILD的患者约31%在用药前接受放射治疗, 57%在用药前接受化疗,12%在用药前未接受任何治疗.同时患有先天性肺纤维化的患者在服用易瑞沙后情况恶化,死亡率较无合并先天性肺纤维化的患者高.当出现肺部症状（如呼吸困难、咳嗽、发烧等）急性发作或加重时，应暂停该药使用，同时迅速对上述症状进行诊断，并采取相应处理措施。如果确诊为间质性肺病，应立即停用该药，并对患者进行治疗(参见警告－肺毒性，注意事项－病人须知以及用量和用法－剂量调整节).
有报道发现接受易瑞沙治疗的病人出现了眼部疼痛和角膜糜烂/溃疡，有时伴有异常眼睫毛生长。（见注意事项－病人须知节）。仍有罕见的胰腺炎和极罕见的角膜剥离，眼部缺血/出血，毒性表皮坏死溶解和多型红斑以及过敏反应，包括血管性水肿和风疹的病历报道。
已报道在同时服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR，International Normalised Ratio)升高及/或出血事件，因此服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。（见易瑞沙&reg;（吉非替尼）临床药理学－药物－药物相互作用和注意事项－药物相互作用节）
非临床实验研究（体内和体外）的数据提示吉非替尼具有潜在的抑制心肌动作电位复极化过程（即QT间期），而这些研究发现的临床意义还未清楚。
【药物过量】
在临床研究中，由于吉非替尼的用量达到500mg所引起急性毒副作用的机率很低。在非临床实验研究中，单次给予1200mg/m2（以mg/m2为基础的约80倍剂量临床推荐剂量）吉非替尼能导致老鼠死亡。此剂量的一半不会引起老鼠死亡。对于服用过量吉非替尼还没有特异的治疗方法，现在尚不知过量服用的特殊征候。但是，在I期临床试验中少量患者服用到每天1000mg的剂量，可观察到一些不良反应的发生频率和严重程度增加，主要是皮疹和腹泻。对于过量引起的不良反应应给予对症处理；特别是严重腹泻应给与恰当的治疗。
【用量与用法】
推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。增加剂量并不能提高疗效反而能增加毒性。
对于有吞咽固体物质障碍的病人
易瑞沙药片能分散于半杯饮用水中（不含碳酸气），不需使用其它液体。将药片投入饮用水后搅拌(无需碾药片),直到药片分散入水中(约10分钟)即迅速服用.再用半杯水漂清后饮尽.另外还可通过鼻胃管给药.
剂量调整
无法忍受该药所致的腹泻、脱水或皮肤不良反应的患者，可暂停药14天，然后再恢复给药（250mg/d）。当出现肺部症状（如呼吸困难、咳嗽、发烧等）急性发作或加重时，应暂停该药使用，同时迅速对上述症状进行诊断，并采取相应处理措施。如果确诊为间质性肺病，应立即停用该药，并对患者进行治疗。(.参见警告-肺毒性,注意事项- 病人须知和副反应节)
对有新发的眼部症状如疼痛的病人应该做到客观的医学评估和恰当的处理，包括中断易瑞沙治疗和移除异常的眼睫毛，待症状和眼部改变的问题解决后，再在考虑是否恢复使用每天250毫克的剂量（见注意事项－病人须知和不良反应节）
同时服用强CYP3A4诱导剂如利福平或癲能停的病人，如每天剂量增加到500mg时应该考虑有无严重的不良药物反应，还应该严密监测病人的临床反应和不良事件的发生（见于药理学－药物代谢动力学－药物－药物相互作用和注意事项－药物相互作用节）。不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。（（参见临床药理学—药物代谢动力学－特殊人种节）
性状
易瑞沙药片为双凸圆形褐色薄膜衣片，药片一面刻有“IRESSA 250”字样，另一面表面光滑。每片含有250mg的吉非替尼。每瓶含30片（NDC 0310-0482-30）
【贮藏】储存室温控制在20-25°C (68-77°F)【见USP】
易瑞沙是AstraZeneca联合企业的商标。
&copy; AstraZeneca 2003, 2004
64218-01 Rev 05/04 220545
为AstraZeneca 医药品公司制造
Wilmington, DE 19850
制造商: AstraZeneca UK Limited
Macclesfield, Cheshire, England
英国制造

sunping

靶向药好是好，但始终是要耐药的，一旦耐药病情发展飞速；请教楼主靶向药耐药后，有没有什么好的有效的方案呢？

同是天涯沦落人

很不错的一个帖子 ，很有参考价值，朋友辛苦了。

误入凡尘

2008年肺癌治疗的新突破

肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗也成为人们关注的焦点。近来，随着药物的不断推陈出新、分子生物学和基因药理学的不断发展以及手术、放疗设备的不断改善，肺癌的多学科综合治疗、分子靶向药物治疗以及肺癌的个体化治疗都已经取得了明显的进步，成为目前主要的研究热点。下文主要回顾和简要阐述近2年来影响肺癌治疗的重要研究结果以及2008年ASCO会议上的最新进展。  

一、 非小细胞肺癌的治疗进展

        非小细胞肺癌占肺癌发生率的80%以上，其中40%的非小细胞肺癌患者发现时即为晚期[1]。以下分为可切除和不可切除的非小细胞肺癌的治疗加以阐述。

(一) 可手术切除非小细胞肺癌的术前化疗

        虽然对非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)术后辅助化疗的不断肯定，但有关术前化疗(新辅助化疗)的研究仍然存在争议。2008年ASCO会议上报道了由G Scagliotti[2]等人进行的CHEST试验，研究可手术切除的NSCLC患者术前接受GP方案新辅助化疗的临床得益情况。该研究共入组270例ⅠB－ⅢA期NSCLC患者，术前化疗组129例，单纯手术组141例，全组按ⅠB/ⅡA和ⅡB/ⅢA期分层。术前化疗方案为吉西他宾1250mg/m2 d1 d8+顺铂75 mg/m2 d1，每三周为一周期，共接受三个周期的化疗，有效率为35%，有7例患者(6%)出现疾病进展。研究结果显示3年PFS术前化疗组为53%，手术组为48%(p=0.109)，3年总生存率分别为67%和60%(p＝0.053)，两组间的3年PFS和OS均无明显统计学差异。然而在进行亚组分析时发现ⅡB/ⅢA期术前化疗组和单独手术组患者的中位无进展生存期分别为4.0和1.1年，总生存期分别为5.7和2.1年，P值均＜0.01，两组具有显著性统计学差异。在治疗毒性方面，术前化疗组3/4度血液学毒性的发生率为31%，非血液学毒性的发生率为16%，单纯手术组的非血液学毒性为11%，未发生血液学毒性。所以说术前化疗是可耐受的，术前化疗组较单纯手术组的3年PFS提高了5%，3年OS提高了7%，但两者无显著性差异，仅ⅡB/ⅢA期的术前吉西他宾+顺铂的新辅助化疗给患者带来了生存获益。由于术后辅助化疗的地位已得到肯定，再用单独手术作对照不符合伦理学原则，该试验过早地结束入组，使其结果可能存在一定偏移，仍需其他大样本随机临床试验和meta分析进一步证实。

2007年ASCO年会报道的一项由美国西南肿瘤组(Southwest Oncology Group，SWOG)启动的S9900试验[3]，未取得阳性结果。该试验同样针对ⅠB-ⅢA(T3N0-1非N2)期患者，共纳入354例病人，其中术前化疗组180例，单独手术组174例。术前化疗方案为紫杉醇225mg/m2+卡铂AUC=6(PC)，重复使用三个周期，有效率41%，治疗相关死亡3例。2007年报道的S9900试验中位随访期达46个月的生存结果，其中术前化疗组与单手术组的5年无疾病进展生存率分别为33% vs 21%(P=0.098)；5年生存率分别为33% vs 21%(P=0.24)，这提示紫杉醇+卡铂术前化疗与单独手术相比，生存期无显著性优势。

(二) 完全切除的NSCLC术后辅助化疗的地位

        IALT研究证明含铂方案辅助化疗能够提高手术后5年生存率的临床试验。至2005年9月1日，其中1807例患者仍有完整的随访资料，中位随访时间7.5年。本届ASCO年会上，Le Chevalier[4]继续报道了IALT研究在手术5年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高总体生存期(HR:0.91;0.81-1.02，P=0.1)和无疾病生存期(HR:0.88;0.78-0.98，P=0.02)，但是改善程度随着手术时间的长短而变化。在手术超过5年的患者中，其总体生存(HR:1.45，P=0.04 vs HR:0.86，P=0.01；P=0.006)和无疾病生存(HR:1.33，P=0.16 vs HR:0.85，P=0.006；P=0.04)的得益均明显差于手术不到5年的患者。该结果验证了辅助化疗在完全手术切除的5年之内存在生存优势，而5年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。因此研究者建议，在关于非小细胞肺癌辅助化疗的临床试验中，应延长随访时间，提供患者的远期生存资料，并根据治疗的益处和远期风险客观评价最终结果。

        虽然NSCLC辅助化疗的地位得以确定，但目前还没有可靠的分子生物学指标来预测哪些患者能从辅助化疗中获益。为进一步提高辅助化疗的疗效，避免部分患者的“陪治”现象，有必要筛选出高危人群并根据患者药物基因遗传学的不同，进行个体化辅助治疗。Tsao[5]等通过Affymetrix U133A基因芯片对JBR.10试验中133例患者的肿瘤冰冻活检组织进行RNA表达检测(62例为单纯手术组，71例为辅助化疗组)，然后按照Cox比例风险模型的拟合优度检验确定与预后相关的最小基因组合，并在单纯手术的患者中应用留一法交互检验对此组合进行验证。结果显示含15个基因表达的组合标志将62例单纯手术的患者区分为两种不同的预后：高死亡风险和低死亡风险(33例:29例，HR:60.1，P<0.0001)，辅助化疗能够显著降低高危患者的死亡风险(HR:0.27；0.14-0.51，P<0.0001)。具有高危因素的ⅠB和Ⅱ期患者手术后接受化疗均有生存获益(HR:0.28，P=0.007；HR:0.26，P=0.0059)，但低风险患者不能从辅助化疗中获益(HR:15.49，P=0.008)，化疗与分子表达标志的交互作用分析有化疗有效的患者的指标，较常规应用的分期更具有选择性。

        Potti[6]等最近发现了一个NSCLC特异性的新型循环扩增子(14q 13.3)，含有三个在肺发育过程中起重要作用的基因(TTF-1、NKX2-8和PAX9)。本届ASCＯ年会进一步报道了这些基因的激活与NSCLC发生、发展和治疗反应之间的关系。对91例早期NSCLC肿瘤组织的检测结果初步显示，TTF-1、NKX2-8和PAX9基因单个激活与预后无关，而其中20%患者TTF-1和NKX2-8共同激活，这些患者预后差(P=0.01)。增加检测的患者数量至215例，TTF-1和NKX2-8共同激活和预后的相关性继续得到验证，并且在包括分期、性别、病理分期、肿瘤大小和组织类型的多因素分析中，此相关性仍然有统计学意义(P=0.03)。在体外40多个肺癌细胞株的实验显示，TTF-1和NKX2-8共同激活导致肿瘤细胞对顺铂耐药，而特异性阻断RAS通路能够抑制由TTF-1和NKX2-8共同激活引起的肿瘤细胞增殖。以上结果提示，TTF-1、NKX2-8和PAX9与NSCLC发生发展有重要关系，检测这些基因是否被激活有助于临床医师确定预后不良的患者，应用新型靶向药物特异性抑制RAS通路可能是其手术后最佳的抗肿瘤治疗策略。

        总体而言，术前化疗的地位目前仍然没有术后化疗那么明确，未来的方向应是开展术前化疗与术后辅助化疗对照的随机研究。

(三) 局部晚期NSCLC的多学科综合治疗

        化放疗联合应用(CRT)有益于局部晚期NSCLC生存的观点已被大多数人接受。CRT可为同步或序贯，目前较倾向于同步化放疗。2008年ASCO年会上报道了由Shenshawy[7]等进行的研究比较不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者接受序贯化放疗与同步放化疗后巩固化疗的毒性和有效性。序贯组患者先接受3周期多西紫杉醇的诱导化疗后再给予胸部放疗61Gy，同步组患者接受EP方案化疗2周期的同时接受胸部放疗，同步放化疗结束后再接受多西紫杉醇单药巩固化疗3周期。研究显示同步组患者的总缓解率高于序贯组，分别为62.5%和43.7%(P＝0.031)，中位生存期和2年生存率同步组亦优于序贯组(19月vs13.6月，P＝0.001；43.7%vs25%，P＝0.032)。同步组患者3/4度毒性反应包括中性粒细胞缺乏和放射性食道炎，发生率分别为43.7%和25%，而序贯组分别为56.2%和12.5%，两者间无统计学差异(P＝0.09和P＝0.05)。该研究还发现序贯组的局控失败率为37.5%，远高于同步组的18.7%，存在显著性的统计学差异(P＝0.039)。因此，同步放化疗后巩固化疗治疗局部晚期NSCLC能延长患者的生存期，其毒性反应可耐受。

        2008年Mina等[8]更新了关于同期化放疗后巩固化疗与不接受巩固治疗比较的Ⅲ期随机临床研究结果。该研究的对象为不可手术切除的ⅢA /ⅢB期NSCLC接受EP方案同期化放疗后无疾病进展的患者，其中166例被随机分入巩固化疗组(82例)和观察组(84例)。巩固化疗的方案为多西紫杉醇75 mg/m2，21天为一周期，共接受三个周期。结果显示巩固化疗组和观察组的中位生存时间分别为24.25月和26.12月，3年生存率分别为29.9%和34.5%(P=0.7499)。研究者认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗的毒性反应显著，而不延长生存，此方案不应作为局限晚期NSCLC患者的标准治疗。
综上所述，诱导和巩固化疗在局部晚期NSCLC多学科综合治疗中的地位尚有待于更多临床试验的验证。

如何提高同步放化疗的效果成为该领域研究的热点，方法之一是将新型化疗药物或分子靶向药物与放化疗联合使用。临床前研究显示抑制EGFR通路可产生放射增敏作用，本届ASCＯ年会有两个Ⅱ期研究分别报道了西妥昔单抗(IMC225)与放化疗同时使用的疗效和安全性。Blumenschein[9]的研究共入组93例Ⅲ期NSCLC患者，在治疗第一天静脉滴注IMC225 400mg/m2，第八天开始联合应用同步放化疗和 IMC225 250mg/m2/周至治疗结束(2－17周)。同步放化疗方案如下：胸部放疗63Gy，泰素45 mg/m2/周＋卡铂AUC＝2/周化疗，重复六周后改为泰素200 mg/m2＋卡铂AUC＝6使用二个周期。结果显示缓解率62%，中位生存期22.7个月，2年生存率49.3%。Ⅳ度骨髓抑制发生率为20%，Ⅲ度以上放射性食道炎和放射性肺炎的发生率分别为8%和7%。说明局限晚期NSCLC患者可以耐受IMC225与放化疗联合应用，并且治疗的中位生存期和2年生存率高于RTOG以往的报道，有必要开展临床随机试验以检验这个结果。

另一项Ⅱ期研究-CALGB 30407试验[10]仅公布了早期安全性数据。此研究入组的时间为2005年9月－2007年12月，106例患者被随机分成A组和B组。A组给予PC方案(培美曲塞500 mg/m2＋卡铂AUC＝5)化疗联合同期胸部放疗70Gy，B组在上述治疗同时使用IMC225，然后两组患者均接受四个周期的培美曲塞500 mg/m2巩固化疗。初步结果显示两组3度以上血液系统毒性、胃肠道反应、放射性食道炎和乏力的发生率都相似，3度以上皮疹的发生率以B组高于A组(3%∶23%)，提示IMC225与放化疗同期使用耐受性良好，治疗的最终效果让我们拭目以待。

(四) 晚期NSCLC的治疗


. 一线治疗

        近年来随着分子靶向药物的不断发展，靶向治疗联合化疗已成为治疗晚期NCSLC的热点。在各种分子靶向药物中，血管生成抑制剂-贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体。Sandler等[11]在2006年新英格兰医学杂志(NEJM)中报道的研究显示，贝伐单抗15mg/kg联合紫杉醇/卡铂一线治疗非鳞型晚期NSCLC与单纯紫杉醇/卡铂化疗比较，不仅能显著提高客观缓解率(27%对10%，P＜0.0001)及无进展生存期(6.4个月和4.5个月，P＜0.0001)，同时也显著延长患者生存时间，中位生存期分别为12.5个月和10.2个月(P=0.007)。基于此项Ⅲ期临床研究结果，美国食品和药品监督管理局(food and drug administration，FDA)已经批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合应用一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非鳞型NSCLC。

        2008年ASCO年会上Priker[12]等报道，西妥昔单抗＋顺铂＋长春瑞滨治疗EGFR表达阳性的晚期NSCLC优于单纯顺铂＋长春瑞滨化疗，并且在人种中存在差异。该试验将EGFR表达阳性的晚期NSCLC患者随机分为两组，一组予西妥昔单抗首剂400 mg/m2，后续250 mg/m2每周使用联NP方案化疗，另一组单纯接受NP方案化疗。研究共入组1125例患者，其中西妥昔单抗组557例，单纯化疗组568例。结果显示西妥昔单抗组患者的中位生存期为11.3月，1年生存率为47%，而单纯化疗组的中位生存期为10.1月，1年生存率为42%，两组间存在显著性差异(P＝0.044)，西妥昔单抗组的总缓解率为36%，亦高于单纯化疗的29%(P＝0.012)。亚组分析提示联合治疗的生存益处与病理类型无关，但与人种相关，高加索人总生存期的改善优于亚洲人。在121例亚洲人群中，西妥昔单抗组的总生存期为17.6月，略低于单纯化疗组的20.4月，总缓解率分别为50%和44%，两者均无统计学差异。但在高加索人群中西妥昔单抗联合化疗能显著提高患者的总生存期和1年生存率(10.5月，45% vs 9.1月，37%，P＝0.003)，不过亚裔患者总生存期较长，预后相对较好。根据上述结果，研究者认为西妥昔单抗联合顺铂＋长春瑞滨一线治疗EGFR表达阳性的晚期NSCLC能提高总生存期，其他次要指标包括治疗缓解率、疾病控制率、无进展生存期和安全性的评价还在进行中，本届年会没有公布。FLEX试验是第一个证明阻断EGFR通路的靶向药物与化疗联用可以延长生存的临床研究，使得含铂两药化疗这个晚期NSCLC治疗的金标准再次受到冲击和挑战。同时为早期NSCLC的治疗开辟了新的研究方向。

2. 维持治疗

        维持治疗对于晚期肺癌的价值也是近年来共同关注的焦点。近年来发表的一些循证医学证据表明，晚期NSCLC患者在完成4周期标准一线方案化疗后，如果疾病无进展且功能评分良好，选择低毒性药物进行维持治疗可以减缓肿瘤发展并可能延长生存。Ciuleanu[13]等进行的JMEN试验比较力比泰和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性。四周期含铂方案化疗完成后肿瘤缓解或稳定的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，按2∶1比例分配随机分为两组，一组继续培美曲塞500 mg/m2维持化疗联合最佳支持治疗，另一组接受安慰剂联合最佳支持治疗。共663例患者入组，维持化疗组441例，安慰剂组222例。结果显示维持化疗组的中位无进展生存期较对照组延长，分别为4.3个月和2.6个月(HR 0.502; 0.42-0.61，P<0.00001)，此优势在非鳞癌患者中更加明显，分别为4.5个月和2.6个月(HR 0.444，P<0.00001)。对其中55%患者的总生存期进行初步分析，维持化疗组为13个月，安慰剂组10.2个月，两者比较没有差异(HR 0.798; 0.63-1.01，P＝0.06)。3-4度贫血的发生率维持化疗组更高高于安慰剂组(4.5%∶1.4%)，其他毒性反应两组均相似。此项研究提示，晚期NSCLC特别是非鳞癌患者给予培美曲塞500 mg/m2维持化疗安全有效，可以显著延长无进展生存期。

        EGFR抑制剂用于维持治疗是否有效？这同样是一个令人感兴趣的问题。日本WJTOG进行了相关的Ⅲ期随机临床试验，其结果在本届ASCO年会上报告[14]。2003年3月-2005年5月，共603例初治且PS评分0-1的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者被纳入研究，他们随机接受六个周期以下的含铂两药方案化疗或者三周期化疗后口服吉非替尼250mg/天维持，化疗方案包括泰素+卡铂、长春瑞宾+顺铂、伊力替康+顺铂、多西紫杉醇+顺铂和健择+顺铂。两者比较显示吉非替尼维持治疗显著提高无进展生存期(HR 0.68; 0.57-0.80，P<0.001)，虽然不延长总体生存(P=0.10)，但病理类型为腺癌的患者可从维持治疗中获得生存期优势(HR 0.79; 0.65-0.98，P=0.03)。这项Ⅲ期临床试验为我们带来了重要启示，即晚期NSCLC尤其是腺癌患者，给予吉非替尼维持治疗可能有临床获益，建议在欧美或其他亚洲国家中开展此方面的研究。


本届ASCO年会还报道了一项关于晚期患者一线化疗周期数的荟萃分析结果[15]，仍然支持2003年ASCO指南所推荐的周期数。至此，维持治疗的价值可以用欲罢不能来形容。在临床实践中，大部分医师和患者都不甘心于不作任何努力而只等待肿瘤进展。令人沮丧的是，越来越多的循证医学证据表明，无论是使用低毒性的化疗药物还是分子靶向药物，维持治疗似乎只能延缓肿瘤发展，不能提高总体生存。唯一的亮点是病理类型特别是肺腺癌与维持治疗的生存优势有相关性，值得深入探讨。

3. 二线治疗

        目前有三种药物经美国FDA批准用于NSCLC的二线治疗，两种细胞毒性的化疗药物多西紫杉醇和培美曲噻，另一种是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)厄洛替尼。EGFR-TKIs与二线化疗药物的疗效比较仍是近年来研究的热点。

        2008年由Douillard[16]等报道的Interest试验的研究结果。该试验主要分析比较吉非替尼和多西紫杉醇治疗复治的晚期NSCLC。研究共入组1433例既往接受1个或2个化疗方案治疗失败的IIIb/IV期NSCLC患者被随机分为两组，一组口服吉非替尼250mg/天，另一组给予多西紫杉醇75mg/m2化疗，每3周重复。该研究结果发现吉非替尼组的中位生存期为7.6月，1年生存率为32%，而多西紫杉醇组的中位生存期为8.0月，1年生存率为34%，两个治疗组在生存期上没有统计学差异。但根据既往接受的化疗方案数进行分层分析发现在既往接受过2个方案化疗的患者中中位生存期存在显著性统计学差异，吉非替尼组为6.9月，多西紫杉醇组为11.9月(p＝0.0326，95%CI=1.03-1.87)。该项研究结果提示吉非替尼作为二线治疗晚期NSCLC与多西紫杉醇相比，总生存期无差异，但需考虑患者既往接受化疗的方案数，既往2个方案化疗的患者建议多西紫杉醇化疗。

二、 小细胞肺癌的治疗进展
小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占所有肺癌的15%-20%。2/3以上 SCLC患者确诊时已为广泛期，在过去的20年中，广泛期SCLC的治疗罕有突破性进展，但2008年SCLC的治疗特别是靶向治疗方面得到了明显的进步。
(一) 预防性脑放疗(prophylactic cranial irradiation，PCI)

        脑转移往往是SCLC治疗失败的重要原因。既往研究已经证实PCI可以减少脑转移的发生率，对于治疗后完全缓解(complete response，CR)或接近CR的局限期SCLC进行PCI能够提高生存率，但是对于PCI的最佳剂量目前尚未十分明确。2008年ASCO会议上Le Pechoux[17]等针对局限期SCLC接受PCI的剂量进行了研究。研究者将完全缓解的局限期SCLC患者随机分为标准剂量组(总剂量25Gy/10fx/12d)和大剂量组(总剂量36Gy)，主要研究终点是脑转移的发生率。研究将720例患者按1：1随机分为两组，中位年龄60岁，男性占64%。所有患者均有脑成像检测资料，93%患者有神经系统和生活质量评估，中位随访时间38个月。结果显示标准剂量PCI组脑转移的发生率为30%，高剂量组为24%(P＝0.13)，其他转移的发生率分别为41%和42%(P＝0.16)。但高剂量组患者的胸部疾病复发率反而高于标准剂量组，分别为48%和40%(P＝0.02)，具有显著性统计学差异。所以，大剂量PCI不能显著降低局限期SCLC的脑转移发生率，反而会增高胸部病灶的复发率。PCI总剂量25Gy目前仍是标准剂量，其最佳剂量仍需进一步试验探究。

        Slotman等[18]于2007年NEJM发表的一项多中心、随机、Ⅲ期临床研究首次报道对于化疗敏感的广泛期SCLC患者，PCI可以降低2/3的肿瘤脑转移风险(P<0.0001，HR=0.27，CI：0.16-0.44)，并显著延长无疾病进展生存期(P=0.0218，HR=0.76，CI：0.59-0.96)和总生存期(P=0.0033，HR=0.68，CI：0.52-0.88)。此项研究共纳入286例患者，经4-6周期化疗后随机分为两组，一组接受PCI，另一组未行PCI作为对照。PCI每日1次，共1-2周，剂量为20-30Gy。症状评估显示PCI组脑转移的发生率(14.6%)较对照组显著降低(40.4%)，1年生存率两组分别为27.1%和13.3%。PCI的毒性反应轻微，急性期包括恶心、呕吐，远期主要是轻度头疼，发生率均为30%。因此研究者推荐所有化疗取得缓解的广泛期SCLC患者都应接受PCI。

(二) 广泛期SCLC的治疗进展


目前广泛期SCLC的标准化疗方案仍为足叶乙甙联合顺铂或卡铂(EP/CE)，其有效率高达70%以上。第三代新药与铂类联合能否超越EP/CE而成为SCLC新的标准治疗方案是近年的研究热点。伊立替康在治疗广泛期SCLC的地位仍然存在争议，日本进行的一项Ⅲ期随机临床研究(J9511)[19]表明，广泛期SCLC患者接受伊立替康＋顺铂(IP)治疗的中位生存期、2年生存率和总有效率均显著优于EP方案，但http://www.jushuyy.com/随后美国报道的结果并未证实IP方案在疗效及生存上的优势[20]。因此IP方案替代EP方案还需要更多循征医学证据。Natale[21]等在2008年ASCO上报道了S0124试验的结果。该试验是比较IP与EP一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期随机临床研究。该研究共纳入645例北美洲的广泛期SCLC患者，随机分为IP组和EP组，IP组共323例，EP组322例。IP组接受伊立替康60 mg/m2 d1 d8 d15，顺铂 60 mg/m2，每四周为一周期，EP组接受足叶乙甙100 mg/m2d1－3，顺铂 80 mg/m2，每三周为一周期。研究结果显示IP组治疗相关死亡12例，EP组为8例，EP组3/4度血液学毒性的发生率远高于IP组，3/4度中性粒细胞缺乏的发生率为64%和23(p＝0.009)，血小板下降的发生率分别为3.5%和14%。然而3/4度腹泻的发生率IP组却高于EP组，两组分别为19%和3%(p＝0.04)。该试验中IP组缓解率为59%，EP组为55%，OS分别为9.7月和8.9月，1年生存率为39%和33%，仅PFS IP组长于EP组(5.7月vs5.2月，p＝0.03)。这项大型研究同样未能验证J9511的阳性结果，IP方案治疗广泛期SCLC与EP方案比较在缓解率和生存期方面无显著性统计学差异，但IP方案的胃肠道毒性反应高于EP。因此，EP仍然是北美洲广泛期SCLC患者的标准治疗方案。
Heigener[22]等开展了一项由84个中心参加的Ⅲ期随机临床研究，比较托泊替康＋顺铂(TP)与EP方案治疗广泛期SCLC的差异。TP组共358例，接受托泊替康1 mg/m2 d1－5，顺铂 75 mg/m2d5，EP组共345例，接受足叶乙甙100 mg/m2d1－3，顺铂 75 mg/m2 d1，两组均接受6周期化疗，21天为一周期。研究发现两组间3/4度非血液学毒性相似，因3/4度血液学毒性导致死亡的发生率TP组5.2%，EP组2.7%，血小板下降的发生率分别为18.7%和4.8%，TP组输注红细胞420u，EP组为153u，TP组的血液学毒性显著高于EP组。研究显示TP组和EP组的中位生存期分别为10.3月和9.4月(p＝0.4)，1年生存率分别是39.7%和36.1%(p＝0.29)，两组的总有效率为55.5%和45.5%(p＝0.01)。TP方案治疗广泛期SCLC并不劣于EP方案，使一线治疗方案的选择有了多样化。

(三) SCLC的靶向治疗进展

贝伐单抗在NSCLC中已经显示出了一定的有效性，对SCLC的治疗仍在不断探索阶段。CALGB-30306是一项Ⅱ期试验研究伊立替康＋顺铂(IP)＋贝伐单抗治疗广泛期SCLC[23]。该项试验共入组了72例患者，其中2例(3%)达到完全缓解，42例(59%)达到部分缓解，总有效率为80%，中位生存期为10.6月，PFS7.0月。ECOG-E3501这项Ⅱ期试验则研究EP＋贝伐单抗治疗广泛期SCLC，该项试验共入组了64例患者，其中4例达到完全缓解，23例达到部分缓解，总有效率为69%[24]。贝伐单抗具有较好的安全性与有效率，加用贝伐单抗可能增加疗效，延长无病生存期，对于中位生存期的影响则需进一步的随机对照研究。

       血管内皮细胞生长因子受体抑制剂包括索拉非尼、AZD2171、sunitinib和ZD6474。加拿大一组织正在进行ZD6474的Ⅱ期研究得出了阴性的结果，AD6474对于SCLC的维持治疗仍需进一步研究。Scr激酶抑制剂(包括dasatinib、AZD0530)以及Bcl－2反义核苷酸等治疗均处于实验研究阶段[25]。

       靶向治疗是小细胞肺癌治疗的重要的研究方向，但现在的靶向治疗药物对小细胞肺癌有效的很少，也缺乏大规模的Ⅲ期随机对照双盲的前瞻性研究。因此小细胞肺癌靶向治疗的药物有待于进一步研发。

贝灵

非常感谢LZ，虽然很多看不懂，但学到很多。
谢谢！

check99

辛苦了。非常谢谢！

andy

楼主辛苦了,学习了!

yinhong

好贴，一定要顶，感谢楼主的分享