肺癌全攻略

误入凡尘 · 发表于 2007-4-1 10:30:01

肺癌临床表现

　　肺癌病人大多数是男性，男女之比约为４～８∶１。病人年龄多在４０岁以上。少数病人发病年龄在４０岁以下，支气管腺瘤病例有时发病年龄可以更小一些。肺癌的临床表现与癌肿的部位、大小，是否压迫、侵犯邻近器官以及有无转移等情况有密切关系（见左图）。肺癌病例约９５％呈现临床症状，但比较轻微，且不典型易被病人和临床医师所忽视。少数病例特别是周围型肺癌在早期可不呈现任何症状，仅在进行肺部Ｘ线检查时才被发现。晚期肺癌临床表现多种多样，易与其它疾病相混淆。

　　早期肺癌最常见的症状是癌肿在支气管粘膜下生长引起的刺激性咳嗽，大多为干咳或有少量白色泡沫痰，易被误认为伤风感冒。有吸烟习惯的病人又常有轻微咳嗽，常被忽视，直到咳嗽持续不愈，方才就医检查。另一个常见的早期呼吸道症状是血痰，通常为痰中带血点、血丝，偶或断续地少量咯血；大量咯血仅见于少数支气管腺瘤病例。癌肿长大造成较大的支气管不同程度的阻塞时，则可呈现胸闷、哮鸣、气促等症状。支气管阻塞并发肺部炎症或巨大癌肿中央部分坏死形成癌性空洞的病例则有发热、痰量增多和粘液脓性痰等症状。轻度胸痛在早期肺癌病例中也相当多见，大多数呈不规则的钝痛，由壁层胸膜和胸壁炎症所引起；持续而剧烈的胸痛则往往提示癌肿已直接蔓延侵入胸膜和胸壁组织，癌病已进入晚期。肺癌从肺部侵及胸内其他组织器官者，可出现下列症状：

　　（１）压迫或侵犯膈神经引起同侧膈肌麻痹，膈肌位置升高，运动消失或出现反常运动，即吸气时膈肌上升，呼气时下降。

　　（２）压迫或侵犯喉返神经，引起声带麻痹，声音嘶哑。

　　（３）压迫或侵及上腔静脉，产生上腔静脉综合征，呈现面部、颈部、上肢和上胸部静脉怒张，皮下组织水肿，上肢静脉压升高。

　　（４）癌肿侵入胸膜可引致胸膜腔积液，往往为血性。从胸水沉淀中可能找到癌细胞。大量积液可引致气急和纵隔移位。

　　（５）癌肿侵犯心包，可引起心包积液，积液量多者可呈现心包压塞症状。

　　（６）癌肿或纵隔淋巴结转移可压迫食管引起吞咽困难。

　　（７）上叶尖部肺癌亦称肺上沟癌肿或Pａｎｃoast肿癌，生长在此处的肿瘤压迫或侵犯位于胸廓上口的器官组织，如第１肋骨，上胸椎，锁骨下动、静脉，臂丛神经、颈交感神经节等，产生肩、背持续加重的剧烈疼痛，并扩展到上臂和前臂的尺侧。上肢静脉怒张水肿，上肢感觉异常，运动功能障碍，手部肌肉萎缩，同侧上眼睑下垂，瞳孔缩小，眼球内陷，面部无汗等颈交感神经综合征。

　　（８）晚期肺癌病例，由于原发和转移病灶引起的疼痛和炎症感染，引致食欲减退、呼吸短促、精神不振、体质消耗等，可呈现消瘦和恶病质。

　　一部分肺癌病例常见的是未分化小细胞癌和腺癌，临床上首先出现由远处转移病灶引起的症状。肺癌发生脑、脊髓转移可出现头痛、呕吐、眩晕、抽搐、神智失常、嗜睡、失明、语言功能障碍、偏瘫等中枢神经系统症状。癌肿转移到骨骼常引致局部剧烈疼痛和压痛，并可发生病理性骨折。肝脏广泛转移者可呈现食欲减退、上腹胀痛、肝肿大、腹水和黄疸。有的病例因颈部淋巴结转移，呈现肿块或转移性皮下结节才就医检查发现肺癌。

　　肾上腺转移可呈现Ａｄdisoｎ病，血浆皮质醇减少或消失，临床上呈现乏力易倦，食欲减退、恶心呕吐、腹泻、皮肤色素增加、腋毛脱落、低血压等症状。少数肺癌病例由于癌肿产生的内分泌物质及其它尚未了解的原因，可在临床上呈现多种非转移性的全身症状，亦称为副癌综合征。这些症状有时在胸部Ｘ线检查发现异常之前即已出现，经外科治疗切除肺癌后可以消失。内分泌和代谢异常引起的非转移性全身症状，多见于未分化小细胞癌和支气管类癌病例，由于癌肿产生的内分泌物质所引致，切除癌肿后这些症状多可消失或缓解。分泌异位促肾上腺皮质样激素的肺部癌肿，常为未分化小细胞癌，可引起Ｃｕｓhiｎｇ综合征。血浆促肾上腺皮质激素和尿１７-羟皮质类固醇增高，抗利尿激素分泌过多，可引致血钠增高、血氯降低，临床上出现体内水分增多、食欲不振、恶心、呕吐和乏力、意识障碍、昏迷等症状。

　　未分化小细胞癌和支气管类癌的神经分泌颗粒能分泌５-羟色胺、儿茶酚胺、羟色氨酸、缓激肽等血管活性物质，引起面部阵发性皮肤潮红或水肿、肠蠕动增强、腹泻、恶心、呕吐、哮鸣、皮肤瘙痒、感觉异常、心率加速、血压降低等症状。少数鳞状上皮细胞癌可分泌异位甲状旁腺样激素引起甲状旁腺机能亢进、血钙升高、血磷酸盐升高、尿钙增多。临床上呈现乏力、易倦、食欲减退、恶心、呕吐、烦渴、多尿、体重减轻、嗜睡、精神紊乱等症状。未分化大细胞癌可分泌异位促性腺激素，引致男性病人乳腺女性化，常伴有肺原性肥大性骨关节痛和杵状指（趾）。鳞状上皮细胞癌可分泌异位类似胰岛素样物质，产生低血糖。
肺源性肥大性骨关节病：肺癌病人呈现肥大性骨关节病者可达１０％左右，临床表现为杵状指（趾）、大关节肿痛。Ｘ线检查可显示骨衣增生增厚。骨关节临床表现一般出现较早，有时是促使病人就医的第一个症状。较常见于鳞状上皮细胞癌、腺癌或大细胞癌，而未分化小细胞癌则较少见。发病原因尚不了解，可能与内分泌和神经调节机制失常有关。

　　神经肌肉病变症状：神经肌肉症状在各种副癌综合征中最为常见，可高达1５％。其中约有半数病例为小细胞未分化癌，发病原因尚不明确。临床表现有精神失常、神志抑郁或痴呆。小脑退化变性者则呈现共济失调，步履困难。感觉神经受累则出现周围神经感觉异常、腱反射消失、失聪。运动神经受累则呈现肢体近端肌群无力，进行性肌炎和肌肉萎缩等。这些临床表现常在肺癌的早期就出现，有时在肺癌得到明确诊断之前１年即已呈现。
其它表现肺癌病例可呈现黑色棘皮症、硬皮症及其它皮肤病变。心血管系统可呈现迁移性血栓静脉炎、非细菌性心内膜炎和动脉栓塞。肺癌病例也常呈现贫血、白细胞增多、血小板减少性紫癜及红细胞增多等。

　　体征：支气管肺癌在早期没有特殊的体征。癌肿长大引起支气管阻塞后可呈现相应的征象。癌病侵及胸部肺外组织者，可有胸膜腔积液、心包腔积液、膈肌升高、胸壁压痛点、上腔静脉受压迫、声带麻痹等体征。胸外远处转移可涉及身体各个部位，呈现的体征也多种各样。因此对肺癌病人进行体格检查时要全面细致，特别应注意颈部有无肿大淋巴结，肝是否肿大等常见的转移病灶。

治疗肺癌必须做综合的判断以确定最佳治疗方案。在绝大多数情况下，最佳治疗都是多学科综合治疗。
首先要判断肺癌的类型。肺癌按病理划分为非小细胞癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），两者分别约占肺癌发病总数的80%和20%。其中非小细胞肺癌又分鳞癌、腺癌、大细胞癌等种类。小细胞未分化癌对放疗、化疗较敏感，但容易复发。总体上说，肺癌最好是手术治疗。
其次要看肺癌的分期。国际上采用统一的标准把肺癌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四期。其中Ⅰ期和Ⅱ期特点是肿瘤较小，较易切除，并且没有远处转移，可以采用手术、放疗和化疗，最后的愈后效果较好。而Ⅲ期则以手术结合放疗和化疗为主。Ⅳ期肺癌不能开刀，只能采用放疗和化疗。
第三要看患者的身体状况。主要是检查患者的重要器官，心、肝、肺、肾功能是否正常，没有糖尿病、心肌梗塞等重要的基础病。
综合上述整体情况，才能找到最佳的治疗方法。对于不适合手术和放疗的病例，以及手术和放疗后复发的病例或已经有全身转移的病例可以采用化疗。此外，化疗还可以作为手术前辅助治疗和手术后及放疗后巩固疗效的手段。

I非小细胞肺癌的最佳治疗方案
非小细胞癌（NSCLC）对化疗的反应不理想，因此手术是最佳的治疗选择，但除了局限的肿瘤以外，手术疗效较差。放疗对少数病例有效，且可姑息治疗多数病例，化疗对晚期病例可一般改善生存期，且能缓解症状。
在准备外科治疗治疗肺癌时，有两个需要考虑的主要问题，即切除能力和手术能力。切除能力的基础是它的分期，需考虑到侵犯的器官、转移与否、及其部位。手术能力指病人的接受手术和继之的肺容积、肺功能减少的能力，一系列的术前检查对病人的全身状况做出评估.采用的切除方式依赖肿瘤的部位和大小，肺叶切除是切除完整的肺叶，段切除是切除支气管肺段，楔形切除用于小的周边肿瘤，楔形切除肺组织，袖状切除用于累及主支气管的肿瘤。这些术式常采用开胸方式完成.以下是基于美国国立癌症研究所提出的治疗方案，所推荐的治疗方法。

IA和IB期
手术是IA和IB期NSCLC病人的首选治疗。不能手术或切缘阳性的病人可给予放疗以期得到治疗效果，其可一般程度增加5年存活率。IIB期切除术后病人应考虑试验性化疗，以减少转移的机会，但目前的辅助放疗使生存率更低。
IIA和IIB期
IIA和IIB期NSCLC，其以治疗为目的的手术、放疗和术后临床试验性辅助化疗和放疗的治疗方案，基本类似于IA和IB期NSCLC，而且，在术前应对病人做认真的术前评估。肺上沟瘤常由于局部侵犯较重、而远处转移较少，难以处理，因此，这类肿瘤的局部治疗似乎更能够达到治疗目的，术前同步放化疗及手术可能对部分病例达到治疗效果，肿瘤直接侵犯胸壁，采用切除手术，对部分病人常可达到治疗性效果。
III期(IIIA,IIIB): 患者均主张行术前同步放化疗或单纯同步放化疗.
IIIA期
ⅢA期NSCLC病人的预后差，然而，放疗的病人有5%到10%长期存活。此类病人目前推荐综合治疗，可改善此类病人的生存期，单纯手术适用于特别选择的部分病例，术前同步放化疗有助于术后控制局部肿瘤的发生，术后需行化疗。
ⅢB期
ⅢB期的最佳治疗是单独采用化疗和放疗，或联合治疗，这要依赖肿瘤的部位和特性。多数疗效好的病例是采用联合治疗，其与单纯放疗相比，可减少10%的死亡率，疗效差的病例多是采用姑息性放疗的病人。
IV期
IV期病人适合于化疗，也可采用放疗，以姑息治疗缓解局部症状，即便其作用有限，且有高度危险性和副作用，有多种疗效相似的联合用药方案.
非小细胞肺癌的靶向治疗
从现阶段的临床研究结果来看，靶向治疗的有效率并不是很高，我们对靶向治疗的特殊性理解也不够。靶向药物治疗的针对性不强，结果还令人不能满意。

II小细胞肺癌（SCLC）的治疗
以下推荐的治疗是美国国立癌症研究所提出的治疗原则。
在确定治疗计划时，肿瘤的分期和组织学分类是非常重要的因素，因为多数病人在确诊时已有潜在的和明显的转移。在差别较小的分期中，存活期无明显差异，因此，小细胞肺癌病人的实际治疗，不采用以往提到的复杂的TNM分期系统，而最常采用的是弥漫期和局限期分期.
局限期SCLC
仅1/3的病人在诊断时属局限期，化疗是治疗局限期SCLC的主要手段。化疗完全缓解的病人，在治疗后2年仍有35%到65%的人病变累及中枢神经系统（CNS），因此，对完全缓解的病人也常需预防性颅脑放疗(PCI)。
弥漫期SCLC
弥漫期病人的化疗方案类似于局限期病人所使用的，因广泛转移，很少采用胸部放疗。因此，治疗主要是化疗。化疗不能立即缓解的转移部位，特别是脑、硬膜外和骨转移，需用放疗。

superfairy · 发表于 2012-7-5 12:36:02

学习了，我爸爸就是晚期脑转，没法手术，看上面说放化疗作用有限阿，祈祷爸爸能好转

superfairy · 发表于 2012-7-5 12:36:10

学习了，我爸爸就是晚期脑转，没法手术，看上面说放化疗作用有限阿，祈祷爸爸能好转

误入凡尘 · 发表于 2007-4-1 10:34:07

肺癌分子靶向治疗新进展 近几年来，肺癌的分子靶向治疗取得了较大的进展，靶向治疗新药不断涌现，在临床试验或正式临床应用中取得非常鼓舞人心的结果，其中最引人注目的有：Erbitux)和BevIressa (ZD1839，Gefitinib)、OSI774(Tarceva, erlotinib)、Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225 (cetuximabacizumab(Avastin)等。本文对这一新理念新疗法作一综述。 肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗也成为人们关注的焦点，传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。因此，选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时，又避免对正常细胞的伤害。这种高效低副作用的治疗模式，越来越被肿瘤学术界和广大患者所认同。近几年来，随着对肺癌分子生物学行为的不断深入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，有多种靶向治疗药物已被FDA批准用于临床应用或正在进行临床试验研究，以下简要介绍这一领域的一些主要进展： 　　肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等，其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前最为主要的靶点，有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。 肺癌分子靶向药物主要有两类，小分子化合物和单克隆抗体，小分子化合物常用的有：Iressa(ZD1839，Gefitinib)和OSI774等;单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等。 1 小分子化合物类分子靶向治疗 1.1 Iressa (ZD1839，Gefitinib) ressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等也证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效，采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率；采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量；ZD1839联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效应；Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。 1.2 OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781) OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781) 也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率12.3%，稳定率38.6%；另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率26%,且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有泰素D、健择+顺铂，卡铂+泰素。有些临床试验研究有了初步的结果：L. Forero等联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺癌者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。 1.3 其他的小分子化合物靶向治疗药物 　　其他的小分子化合物靶向药物包括：CI-1033，一种不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂； PKI166、GW572016和EKB 569，均可同时抑制EGFR和Her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂；SCH66336，一种蛋白激酶C抑制剂；LY317615，一种蛋白激酶Cb抑制剂；TNP-470，一种血管内皮抑素；SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474，均为血管内皮生长因子受体抑制剂；SCH66336(lonafarnib)和R115777，均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂，可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2。这些小分子化合物靶向治疗药物治疗肺癌,包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验研究均在进行之中 肺癌疫苗的研究现状 肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强肿瘤相关抗原（ＴＡＡ）的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。肺癌疫苗作为一种主动特异性免疫治疗，近年来成为肺癌生物治疗的研究热点之一。 许多蛋白、多肽、载体疫苗和微载体疫苗已进入临床前期或临床研究阶段。根据疫苗的来源不同，肿瘤疫苗可分活疫苗、灭活疫苗、修饰或改变的瘤细胞及亚细胞成分疫苗四种。根据疫苗作用的对象不同，又可分为特异性肿瘤疫苗和通用肿瘤疫苗。目前临床应用的肺癌疫苗主要有以下几种： 肿瘤细胞型疫苗 肿瘤细胞型疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，但其存在免疫原性弱、有致瘤性等缺点。降低、消除肿瘤细胞致瘤性、尽量保存其抗原性是研究的重点。 冻干水化型脂质体可作为佐剂，协助抗原活化淋巴细胞，增强机体免疫功能。将肿瘤细胞与激活Ｂ细胞融合，可有效诱发特异的抗肿瘤免疫反应。将肿瘤细胞与抗原提呈细胞融合，既能提供有效的抗原，又能获得Ｔ细胞活化所需的共刺激信号，可更有效刺激机体免疫功能。动物实验和临床应用结果均显示，其抗肿瘤效应显著。 抗肿瘤抗原型疫苗 将特异性抗原注入肿瘤部位，诱导抗体或细胞毒Ｔ淋巴细胞ＣＴＬｓ的产生，攻击肿瘤细胞。 ⑴增强ＴＡＡ抗原递呈功能的缺陷及共刺激信号分子的缺失是肿瘤细胞逃逸免疫监视的主要原因。ＣＤ２８－Ｂ７是最主要的共刺激信号系统之一，不表达ＣＤ２８－Ｂ７的肿瘤细胞可逃脱机体的免疫监视。选择性打开ＣＤ２８－Ｂ７共刺激信号通路的肿瘤疫苗，使机体对肿瘤细胞免疫效应具有扩展性和靶向性。 ⑵转基因疫苗导入某些细胞因子的基因，其表达产物可刺激免疫细胞的生长与分化，提高抗瘤能力，或直接杀伤肿瘤细胞。 ＧＶＡＸ疫苗是巨噬细胞－粒细胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）转基因疫苗。将切除的肿瘤细胞分离培养后，导入ＧＭ－ＣＳＦ基因，其表达产物ＧＭ－ＣＳＦ可刺激免疫系统对疫苗的反应。将这些细胞进行辐射处理，制成疫苗。注射该疫苗后，一旦有肿瘤细胞出现，疫苗便产生大量抗体，杀灭肿瘤细胞。 一项研究结果显示，在２５例肿瘤患者中，１８例肿瘤患者完成接种ＧＶＡＸ疫苗的全部疗程并产生阳性反应，其中２例患者治疗后以无肿瘤状态生存超过２年。另３例患者分别在治疗后１５、８和４个月未发现肿瘤恶化的迹象，使疾病得以控制。ＧＶＡＸ疫苗治疗前列腺癌、肺癌、胰腺癌及白血病的Ⅱ期临床研究正在进行。 另外，ＢＬＰ－２５疫苗是以抗ＭＵＣ－１黏蛋白和ＩＬ－２基因所构建的肺癌疫苗。ＭＵＣ－１是一种表皮黏蛋白，肺癌等多种肿瘤细胞有ＭＵＣ－１的异常高表达和糖基化，ＭＵＣ－１还能掩盖肿瘤细胞抗原，使肿瘤细胞逃逸免疫细胞的识别。此疫苗已进入Ⅱ期临床研究。 抗独特型疫苗 抗独特型疫苗可诱导机体对肿瘤细胞的主动免疫。抗独特型疫苗诱导产生的抗独特型抗体是抗原的内影像，可以代替肿瘤抗原进行主动免疫激发机体自身的特异性免疫反应，打破机体的免疫耐受。已有抗独特型疫苗用于肿瘤治疗的报告，并取得了良好疗效。 由于抗独特型抗体只模拟抗原的单个表位，引起的免疫反应容量小，免疫原性弱。而且目前常用的单克隆抗体是鼠源性，反复用于人体可导致产生人抗鼠抗体，严重时可出现类似血清病样反应，限制了其在临床的应用。 核酸疫苗 核酸疫苗被称为第３代疫苗，包括ＤＮＡ疫苗和ＲＮＡ疫苗，由能引起保护性免疫反应的抗原基因片段及其载体构建而成。ＤＮＡ疫苗也可加入免疫佐剂，增强免疫反应。提高ＤＮＡ疫苗的免疫效果将是今后研究的主要方向， 与ＤＮＡ疫苗相比，ＲＮＡ疫苗优点更多。ＲＮＡ疫苗几乎无整合到宿主细胞基因组的危险，ＲＮＡ疫苗可保留编码病毒复制酶的非结构蛋白基因，从而促进载体ＲＮＡ在胞浆内的高水平扩增与表达。 树突状细胞型疫苗 树突状细胞（ＤＣ）是高度专职化的主要抗原呈递细胞，在诱导针对ＴＡＡ的高效、特异的Ｔ细胞免疫应答中起关键作用。肿瘤内ＤＣ浸润程度与远处转移减少、生存期延长有关，提示肿瘤ＤＣ与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。ＤＣ还是天然的免疫佐剂。将ＤＣ与肺癌细胞融合，利用基因工程技术将肺癌抗原基因、细胞因子基因导入或修饰ＤＣ，进行ＤＣ免疫与治疗、ＤＣ免疫－基因治疗等，这是肺癌肿瘤疫苗发展的方向之一。该技术已由美国ＦＤＡ批准开始应用于临床。 国内一项研究结果显示，体外培养的骨髓ＤＣｓ经冻融后的肺癌细胞刺激，能有效地激发ＣＴＬｓ产生特异性抗瘤效应，杀灭肿瘤细胞。这表明体内冻融坏死的肿瘤细胞可以起到疫苗的作用，为体外冻融制作ＤＣｓ疫苗提供了理论依据。 肽疫苗 肿瘤抗原的提呈必须先经抗原递呈细胞降解为短肽，然后与主要组织相容复合物（ＭＨＣ）分子结合，形成肽－ＭＨＣ－Ｔ细胞受体复合物后提呈在细胞表面，最后被Ｔ细胞识别。肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突变肽疫苗和病毒相关疫苗。已合成的癌基因、抑癌基因突变肽疫苗，在动物实验中可激发有效的免疫效应。构建ｐ２１突变肽、ｐ５３基因产物、表皮生长因子受体γ突变肽、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ肽等疫苗，可能对肺癌的防治有一定的价值。 目前美国已建立转化生长因子－β（ＴＧＦ－β）抗敏基因修饰技术，该技术能阻断疫苗中ＴＧＦ－β的免疫抑制作用，从而阻止肿瘤细胞逃逸免疫监视。研究证实，ＴＧＦ－β抗敏基因修饰技术使肿瘤细胞疫苗更有效。目前正在进行在不能切除的非小细胞肺癌患者中应用ＴＧＦ－β抗敏基因修饰技术的Ⅱ期临床研究，观察患者接种ＴＧＦ－β抗敏基因修饰的疫苗后机体产生抗瘤免疫反应的情况。 动物实验及临床研究均表明肺癌疫苗具有一定的治疗作用，如何将主动特异性免疫治疗与外科手术、化学治疗、放射治疗有机地结合起来，充分发挥综合治疗的优势，将成为一个重要的研究方向。 

[ 本帖最后由误入凡尘于 2009-3-13 17:41 编辑 ]

误入凡尘 · 发表于 2007-4-1 10:39:10

肺癌的多学科治疗

　　近30余年来国内外肺癌的发病率、死亡率均于增长中，发达国家中这种倾向更为明显。随着肺癌发病的日益增高，找出病因进行预防固为根本措施，但非短期内能奏效，因此如何开展治疗的研究，提高肺癌治疗效果，使患者得到应有的治疗确为当务之急。

　　肺癌治疗方法分为全身性和局部性治疗，前者包括目前已被广泛采用的化学治疗(化疗)，方兴末艾的生物免疫治疗和辨证论治的中医中药，其中化疗对癌细胞具有明显的杀伤作用，应用最为广泛，但有毒性，生物治疗、中医中药在于调整、增强机体免疫状况，某些作用点位在肿瘤分子生物学水平，基本无毒性反应，然而作用缓慢，重复性差，疗效尚不能令人满意。局部治疗包括手术和放射治疗(放疗)，作用局限。在着手决定治疗方案前必须理解肺癌不是一个局限于肺内的肿瘤，它具有向四周组织器官侵犯，沿血管、淋巴管转移的特性，即使I期肺癌仍有微小转移灶(micrometastasis)存在之可能，如腺癌在很小(2~3mm)时已有转移之倾向。因此，肺癌治疗原则应根据病期、类型、病变范围、器官功能给以局部结合全身治疗，近10余年多学科治疗己成为肺癌治疗原则，在临床上已被应用及推广。

　　下面就化疗、放疗、手术、生物治疗及多学科治疗作一简介。

　　一．手术治疗

　　1、肺癌手术指征，为I、II期及部分IIIa期NSCLC，对SCLC己打破了以往认为不适于手术治疗的观点，I期SCLC先行手术切除已得到国内外共识，II期SCLC术前化疗的观点有所不同，仍于研究中，而对期别较晚的III期SCLC应以化疗为主、为先，如化疗成功，病员年龄较轻、全身情况良好，可继以手术治疗。

　　2、手术治疗方案以叶切为主，根治性手术要求完全切除原发灶、转移性淋巴结及肉眼可见的受侵邻近组织，手术中应打开纵膈，细心探查、摘除所有可见的胸内淋巴结，标记所有部位，连同肺标本送检病理。

　　3、术前治疗近年颇受重视，其目的期望缩小局部病变、提高手术全部切除率、控制微转移灶。对恶性度大的SCLC术前化疗要按期而定，I期SCLC不必作术前化疗；II期SCLC国内倾向于采用术前化疗，其理由是II期时已有胸内淋巴结转移(N1)，临床分期有难度，SCLC在确诊时90％以上已有胸内和远道转移，CT、MRI的影像和病理符合率仅50％左右；III期SCLC倾向于化疗后行放射治疗，对年龄较轻、在化疗后估计可以全部切除者，争取手术切除，有报告获27％的5年生存率。NSCLC诱导化疗，主要对象为估计不能全部切除的III期病员，至于可以根治手术的NSCLC，术前化疗尚无定论，少数报告结果不一致，于积极研究中。术前放疗可以缩?quot;T"的范围，但对"N2"无作用，近日有报告NSCLC术前三天用白介素II可获较对照组佳的术后生存期。

　　4、术后治疗
　　手术中未能切除的肺癌，术后局部放疗有益已得公认。术后化疗在SCLC中很为重要，对生存期影响大，且需≥3个周期化疗，II、III期NSCLC术后化疗的必要性较为一致，I期NSCLC仍属争论。

　　5、其他
　　老年肺癌(≥70岁)或心肺功能不佳病员，如病变≤3cm，部位靠近胸壁可行局部切除，然而术前必须除外胸内器官转移和有无N1、N2。近年经胸腔镜、小切口进行楔形手术切除，可用于高龄、肺功能低下患者，至于肺叶切除尚存在争议，对能否和开胸手术探查一样清楚的找到胸内淋巴结并予摘除，存在疑问，有待今后深入。对于生存率、转移复发、消费、效果、病员KPS、生活质量等几个方面也应观察常规手术和胸腔镜小切口手术的差别作随机对照研究。

　　二．放射治疗(放疗)

　　放疗是一个局部治疗，在肺癌中应用较为广泛，主要治疗对象为III期肺癌和缓解IV期病员的症状，包括骨、脑转移等用作减症治疗，达到改善生活质量、延长生命的作用。放疗设备近年己逐渐换代，全国各大城市几乎均采用了直线加速器，然而仍有采用钻60者，近年来合体放射治疗(适形治疗)方法受到重视，其特点是照射剂量分布和肿瘤立体形状完全相符，既提高了肿瘤照射剂量，也明显降低了对周围正常组织的损伤。

　　1、肺癌放、化疗联合应用
　　近年通过多个国际多中心随机研究，较一致的认为放疗结合化疗较单纯放疗有较长的生存期，理论上也提示放疗、化疗结合有益。在细胞动力学周期中，放疗杀伤癌细胞作用点为G2、M及G1后期，对S期无作用，而化疗的主要作用点为S期，因此放疗能对化疗抵抗的癌细胞起补充杀灭作用，二者联合治疗的优点不言而喻。再者肿瘤细胞存在异质性和尚有乏氧细胞，影响了放疗的敏感性，某些化疗药物还有增加放疗敏感性，称之为放疗增敏剂，受人重视的药物为顺氯铵铂(DDP)，其它尚有泰素、氨甲喋吟、鬼臼乙叉甙(VPl6)、5-氟尿嘧啶，其中VPl6可加强野生型P53，促进肿瘤细胞凋亡，几乎为正常条件的一倍，泰素可延迟2.4倍肿瘤细胞生长速度，使乏氧细胞有较多机会充氧而增强了放疗敏感性。

　　化放疗(Chemoradiotherapy)为国内外热衷的临床研究，围绕化疗和放疗的时序安排，大致可分为序贯(前后序贯)、同步和交替化放疗三种形式，目前虽尚无确切的证据肯定何者为佳，但多数专家认为同步化放疗能提高局控率和生存率，且化疗倾向于以DDP为主要药物的方案。

　　2、术中放疗
　　对象主要为估计切除不全的IIIb期NSCLC，目的期望提高全部手术切除率，降低局部复发。这是近年发展的在手术残留部位以电子线进行的一次性大剂量(15~25Gy)照射，手术伤口愈合后再行体外高能放疗。

　　3、脑预防性照射(PCI)
　　SCLC脑转移可达25％~37％，随着生存期的延长脑转移将增加，存活2年以上患者的脑转移达80％，是否需行颅部预防性照射目前仍在研究中。Bunn报告了早期的非随机研究共583例，SCLC未接受PCI者，其脑转移发生率为22％；另355例用PCI者脑转移率明显较低，仅8％。国外1980年至1993年的五组脑预防性照射随机分组研究的结果显示能显著降低脑转移的机，目前倾向性意见是对SCLC脑部预防性照射用于肺原发灶治疗后达CR者，为提高患者的生存质量可考虑预防性脑放疗。

　　三．化学治疗(化疗)
　　近10年中随着新有效抗癌药物的不断问世及新方案增多，化疗的疗效明显提高，SCLC联合化疗的缓解率(RR)提高到60％~90％，CR达30％~40%，NSCLC对化疗的敏感性差，70年代联合化疗的缓解率仅15％~20％，近年有明显改善，RR达40％~60％，CR为10％~20％。

　　1、常用于肺癌的化疗药物
　　环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、长春花碱(VBL)、依托泊甙(VPl6)、威猛(Vumon)、卡铂(CBP)和甲氨呤(MTX)为SCLC常用化疗药物，单药RR在30~60％间，NSCLC由于存在细胞的异质性、耐药性及个体差异等因素，制约了NSCLC疗效的进一步高，为今后有待研究的方向，常用药物中氯氨铂(DDP)在NSCLC治疗中目前最受人注目，被认为是IV期NSCLC病员得以延长生命的原因，几乎成NSCLC联合方案中必不可少的常用化疗药物，又可用作放疗增敏剂。此外，其它用于NSCLC化疗药物的单药RR≥15％者有IFO、VPl6、丝裂霉素(MMC)、长春花碱酰胺(VDS)、ADM、表阿毒素(EPI)、异长春花碱等。

　　2、肺癌新有效化疗药物简介
　　①紫杉醇类：有2种药物已进入市场，泰素(Taxol)和泰素帝(Taxotere)，都是继春碱类药物后开发的新的抗有丝分裂药物，可促进微管双聚体装配，抑制其多聚化。
　　②喜树碱及其衍生物：是化疗药物中唯一的拓扑异构酶I抑制剂，干扰DNA复制，近年涌现出CPT-11，Topotecan等一批旨在减轻毒副作用和提高疗效的喜树碱衍生物。
　　③健择(Gemcitabine，GEM)：是嘌呤嘧啶类似物，结构类似阿糖胞嘧啶，系其氟化衍生物，较之更易进入癌细胞内堆积，有利于发挥抗癌活性，是一种抗代谢药物。
　　④异长春花碱(NVB)：为长春碱类药物，单药剂量在25-30mg／M2，其主要血液毒性为中性白细胞降低和神经系统毒性。
　　⑤Edatrexate(ETX)：是MTX衍化物，也是一种双氢叶酸还原酶，单药剂量80mg/M2／W，连续12次，NSCLC的RR l0-30％，ETX联合方案如MMC，VBL(EMV方案)，RR为60％，但毒性反应仍成为限制应用的原因。
　　⑥高剂量表阿霉素(HD Epirubicin)：表阿霉素是剂量依赖药物，近数年来高剂量EPI被作为新药应用于NSCLC。

　　3、化疗治疗转移性(III~IV期)肺癌
　　80年代前后化疗药物的发展明显提高了对肺癌的效果，恶性度最高的SCLC化疗敏感，化疗可延长生命。NSCLC对化疗不为敏感， 80年代认为化疗只能使病变缓解，对生存期无益，近年随有效化疗药物的涌现，NSCLC的缓解率有了明显提高，90年代前后，陆续有前瞻随机多中心研究，比较了联合化疗和最佳支持治疗(Best supportive care，BSC)IV期NSCLC疗效的研究，在1982年~1993年8篇国际报导中共1400例转移性NSCLC，有6篇结果认为联合化疗组MST明显优于最佳支持治疗组，P值在0.005~0.05间(表3)。这类化疗方案均以铂类药物为基础，国际中给予评价认为IV期NSCLC生存期的改善和铂类化疗药物有关。

4、外周血干细胞支持下的高剂量化疗

　　一般来说化疗疗效与剂量相关，文献报道提高剂量2倍可增加10倍杀伤肿瘤能力。大剂量化疗克服耐药，但副作用大，外周血干细跑支持下的高剂量化疗为解决化疗所导致的严重骨髓抑制提供了有效的解决方法，从而有可能通过高剂量化疗达到常规剂量所无法达到的疗效，SCLC对化疗敏感是外周血干细胞支持下高剂量化疗的优选对象，目前国内外已开展了外周血干细胞支持下的高剂量化疗，研究结果表明能增加SCLC的完全缓解率及无病生存期。是否可提高SCLC的长期生存率有待研究的深入和试验的扩大。

肺癌的多学科治疗 (续)

　　　　5、特殊途径的化疗

　　(1)腔内治疗

　　NSCLC若病变近于肺边缘可直接侵及胸膜或心包而构成大量胸腔或心包积液，尤以前者较为常见，因积液压迫肺或心脏影响器官功能，明显降低了生活质量，对胸腔积液而言，以往单纯穿刺抽液难以奏效，而胸壁切开插管(粗达＞2cm)闭锁引流，创伤、痛苦较大，病员往往不能耐受，肺癌多发于老年人更是不适于应用。胸腔积液量如大于2个肋间适于细管插管胸腔引流，少于2个肋间可作胸腔穿刺抽液注药，副反应主要为短期发热、胸痛等。
　　中等量以上的癌性心包积液采用插细管缓慢引流，以免抽液太快，突然减压而诱致心排量降低，发生低排量休克，有致死的威胁，液体排后注入治疗药物，如ADM、DDP等，RR达80％左右。此外，局部淋巴结、皮下小结注药也见用于临床。

　　(2)支气管动脉化疗

　　选择性支气管动脉灌注(BAI)抗肿瘤药物可以增加肺内肿瘤靶器官的药物浓度，可提高化疗在肺部肿瘤的疗效，国内报导采用DDP、MMC+DDP、DDP+5Fu等进行支气管动脉化疗缓解率达80％，对肺门、纵膈淋巴结转移也可有一定疗效，联合放疗可使RR达到92.3％，但BAI毕竟是一个创伤性检查，且支气管动脉灌注化疗药物2~3次后，多数出现支气管动脉狭窄，以致不能再作BAI，虽然BAI化疗的局部RR优于全身化疗，然而肺癌是一种全身性疾病，只采用局部治疗是不足的，从上述情况看来BAI应该用于病变局限在胸内，如III期NSCLC，由于局部效果好用作诱导治疗应该有益。对于IV期肺癌，BAI的指征合理性较小，但可用以减轻原发癌灶所致的严重症状，如允许的话联合用全身性化疗可能更为合适。

　　四．生物治疗

　　生物治疗是一种有扩大本身免疫活性细胞，提高人体对肿瘤细胞杀伤能力的治疗，既具有自身肿瘤细胞高度识别力，且毒性反应低，这种治疗受到医患欢迎。70年代末以前，其临床疗效尚不理想，80年代后随着免疫生物学、肿瘤免疫学及分子生物学的迅速发展，遗传工程、细胞工程技术日益成熟，90年代后免疫生物治疗又作为肿瘤治疗的重要组成部分，目前免疫生物治疗肿瘤尚无完整和足够的资料可具体提出其在肿瘤治疗中的适应症、给药方法和剂量，但经过多年临床实际应用已有了初步结果，其作用机制并不单属免疫治疗，更重要的是在于抗肿瘤新生血管形成，以控制转移、复发，然而这并不意味着可以取代目前的肺癌常规治疗。

　　肺癌生物治疗临床报告不多见，局部治疗应用较为广泛，如癌性胸腔积液引流排液后注入生物缓解调变剂(BRM)，包括CP(短小捧状杆菌)，OK432(沙培林)、胞必佳，高聚金葡素、白介素II、干扰素、LAK、香菇多糖等。BRM全身应用尚无可靠随机对照研究。细胞因子主要用作辅助治疗，其中应用最多的为干扰素(IFN)，可分为α-IFN、β-IFN、γ-IFN三种，其应用大致可分为全身治疗、放疗、化疗增敏治疗和术后辅助治疗。剂量在100~300万／次，2~3次／周，皮下或肌肉注射，白介素II(IL2)为应用于肺癌中次于IFN的细胞因子，此外，IL2+LAK治疗手术切除不全III期NSCLC有随机报告，可提高术后生存率。

　　基因治疗大致可分为基因替代(gene replacement)、基因修饰(gene modification)、基因添加(gene addition)、基因补充(gene supplement和基因封闭(gene flock)，其中以基因添加为目前较为推祟的基因治疗策略，系额外地将外源基因导入细胞使其表达，有报告9例NSCLC以WtP53直接注入肿瘤，内6例发现凋亡细胞百分比增高，7例中3例肿瘤缩小，已进入临床前试验，但尚无适当运载系统影响试验，但至今未见有关肺癌的完整报告。

　　五．多学科治疗

　　多学科治疗(multimodality therapy)亦称为综合治疗或多方法学治疗，在人类与肺癌的长期斗争中，人们已经认识到任何单一治疗的不足，肺癌作为一种全身性疾病，不论是局部或全身治疗均有其各自局限性，于是萌发了局部与全身治疗的有机结合，以发挥两者各自的优势，互补所短，由此多学科治疗应运而生。经过多年临床探索，积累经验，调整策略，逐步形成了一套理论与方法，并在肺癌等实体瘤的实际治疗中获得较好疗效。近年来，多学科治疗己成为实体瘤治疗的主要趋向。

　　(一)肺癌多学科治疗的理论基础

　　肺癌原发于支气管和肺组织，具有易侵犯邻近组织或循血道、淋巴道向远处形成微转移灶的特性，从而造成治疗失败，这就决定了治疗上的复杂性和艰难性。目前治疗方法有2种，局部治疗有手术、放疗、BAI等，它们针对原发灶有较强的局部作用，其中以手术治疗效果最佳，可从肉眼所见相对干净地切除原发癌灶，但无法发现少量癌细胞向外侵犯的情况；其次手术的出血和挤压亦可造成癌细跑局部种植和循血道、淋巴道到达远处，形成微转移灶；及手术创伤可构致免疫力低下，均可导致日后的局部复发和远道转移，这是局部治疗的局限性。全身治疗包括化疗、生物治疗和中医中药。其中，以化疗较成熟，它们对原发灶和微转移灶均有抑制及杀伤癌细跑的能力，但对原发灶的针对性不如局部治疗，毒性反应的控制虽有较大进步，但有待进一步改进。因此，根据病人身心情况和病期，结合肺癌组织类型的生物学行为和发展趋势进行全面衡量，科学地综合局部和全身治疗的优势，全面地有计划地制订多学科治疗方案，使其具有局部和整体观念，符合临床现实情况，取得了较好疗效。

　　(二)多学科治疗的基本原则

　　病期检查能反映病期的早晚和对机体影响的程度，结合病人的身心情况进行综合评估，权衡利弊，制定治疗方案，这是多学科治疗的基础。

　　1、组织学类型的决定为制定多学科治疗中必不可少的一项：
　　即使不能分出具体类型或临床诊断，也应根据临床病程、影像诊断及细胞、组织学分辨为SCLC或NSCLC，以求较正确制定合适的治疗方案。

　　2、务必做好TNM分期，病期是多学科治疗选择方法的重要条件：
　　TNM分期检查对判断病情轻重，选择治疗方法和制订最佳治疗方案起决定性意义，临床不乏因勿视分期检查贸然手术，术后数月出现脑、骨等部位的转移，导致病员接受不必要的手术痛苦，甚至加速病情恶化，临床分期检查精确性虽逊于手术分期、病理分期，但可以较早确定原发灶大小、病变范围和有无远道器官转移，考虑局部治疗与全身治疗何者为妥，具有决定性作用。

误入凡尘 · 发表于 2007-4-1 10:42:20

2007年NCCN关于NSCLC较2006年的变化:
治疗前评估：
1.对于T1N0者，2007年PET scan 是2A类共识，而2006年是2B类，说明PET在肿瘤的诊断方面的普及。
2.对于T1-3N3者，T4N2-3者，2007年较2006增加了内镜超声活检

树状图：
1.对于T1,N0,切缘阳性者,2006建议手术或放疗，而2007建议首选手术，但术后可加辅助化疗（2B）也可不手术而采取放化结合（2B）

2.对于T2,NO切缘阴性者,2007主张观察,而化疗仅是2B类共识,2006则化疗是1类共识.
对于切缘阳性者,2007提倡手术+化疗,或放化+化疗,而2006是手术+化疗或放疗+化疗

3.对于T1-2N1切缘阳性，具有高危因素,2007较2006多了放化+化疗（2B）的选择。
切缘阳性,2007建议可放化+化疗，而2006是放疗+化疗。

4.T1-2N2切缘阴性: 2007增加了放化+化疗2B，而2006是放疗+化疗（2B）
切缘阳性:2007主张放化+化疗，而2006为放疗+化疗

5.肺上沟癌,T3-4,N0-1,可切除者,2007年主张同期放化+手术+术后化疗,2006为同期放化+手术
接近可切除者,若手术中评估后可切除者,2007较2006增加了术后化疗。

6.T3,N0-1者，手术治疗后切缘阳性,2007主张可放化+化疗，2006为放疗+化疗。
T1-3,N2者,术后切缘阴性者,2007可选择化疗或放化(2+化疗,切缘阳性者放化+化疗,而2006术后切缘阴性者,可选择化疗或放疗+化疗(2,切缘阳性者同期放化或放疗+化疗

7.T3N2M0者，2007提出根治性同步化放疗后，若反应很好，可考虑手术切除。而2006则只是同期化放疗。

8.T4N0-1的可切除非卫星病灶，诱导化疗或同期放化疗后手术的，若切缘阳性者，不管有无放疗过，均给与放疗，而2006年是未放疗过的才予放疗。

9.T4N2-3者，同侧或对侧纵隔淋巴结阳性者，同期放化后，2007建议可给与巩固化疗（2B）

随诊：
2007年分为两类：
1）I-IIIA：病史，体格检查+胸部对比增强CT每6个月一次，持续两年。之后每年一次普通CT平扫，建议戒烟
2）IIIB，IV：病史，体格检查+胸部x线，每4月一次，持续两年，之后每年一次。术后4-6月行胸部螺旋CT，作为基线状况，然后1年时再做一次，此后每年1次。建议戒烟。
而2006年则I-IV期均为：病史，体格检查+胸部x线，每4月一次，持续两年，之后每6月一次，持续3年，随后每年1次。术后4-6月行胸部螺旋CT，作为基线状况，然后1年时再做一次，此后每年1次。建议戒烟。

外科治疗原则：
无明显变化。

放疗原则：略

化疗原则：
1.晚期或转移患者的一线治疗：
*贝伐单抗+化疗或化疗适用于PS0-2的患者
*倾向于两药连用，三药连用未能增加获益，但对于初治的PS0-1的患者，两药+贝伐单抗有获益，但是之前有咯血，鳞癌，脑转移，或正进行抗凝治疗，或高凝体质者禁用贝伐单抗。

2.术后辅助治疗方面，2007年和2006年相差较大，2007年更多的提倡放化结合。
(1)2007年术后辅化方面较2006年增加了DDP 75-80mg/m2，d1+NVB25-30mg/m2，d1，8，Q3w的用法
和DDP+VP-16
DDP+Vinblastine 两种方案。
(2)此外，较大改变的是，2007年增加了序贯放化，同期放化，同期放化+巩固化疗的具体方案

1)同期放化疗的方案：
DDP+VP-16/DDP+VLB/PTX+CBP,同期胸部放疗

2)序贯放化疗方案：
DDP+VLB/PTX+CBP,序贯放疗。

3)同期放化疗后加巩固化疗
*DDP+VP-16+同期放化疗，4-6周后TXT单药巩固化疗
*PTX+CBP+同期放化疗，之后再用PTX+CBP巩固化疗两程

小结:纵观2007与2006的指南,其中最大的变化是更加重视放化疗的结合,增加了同期放化,序贯放化,同期放化后加巩固化疗的方案;单克隆抗体也建议可用于一线和化疗药物连用治疗晚期结直肠癌的治疗;此外,可能由于CALGB 9633 2006年的结果显示ⅠB期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,当中位随访期延长到54个月,仅显示DFS延长(P<0.027),OS未见延长(P=0.32),2007指南建议IB期患者术后切缘阴性者可观察而化疗仅是2B类共识.

误入凡尘 · 发表于 2007-4-1 10:46:00

第31届欧洲临床肿瘤学年会肺癌靶向治疗报道综述 第31届欧洲临床肿瘤学年会（31st ESMO Congress）于2006年9月29日至10月3日在土耳其的伊斯坦布尔召开。大会共收到肺癌治疗方面的摘要107篇，其中与肺癌分子靶向治疗有关的25篇，内容涉及小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、多靶点抑制剂等方面，现就本次大会所报道的肺癌分子靶向治疗的相关资料做一综述。 1. 针对EGFR的靶向治疗药物 1.1. EGFR-TKIs 1.1.1 吉非替尼 本次大会共收到吉非替尼治疗NSCLC的报道5篇，分述如下。 为研究吉非替尼对存在EGFR特定位点突变患者的治疗效果，日本的Tatsuhiko Kashii等[717O]先对118名患者的石蜡标本进行了DNA测序，其中32名EGFR基因发生突变（外显子18、19和21），从中筛选出28名受试者，然后以吉非替尼250mg p.o. Qd对其进行治疗，初步的研究表明在26名可评价的患者中，治疗的应答率为77%，疾病控制率（CR+PR+SD）为100%（其中CR1人、PR19人SD6人、无PD）。这也是第一个在存在EGFR基因突变的人群中开展的前瞻性临床试验。 为研究吉非替尼对不吸烟和/或EGFR(FISH)+/p-Akt+患者的治疗效果，意大利的Federico Cappuzzo等[718O]选取了42名符合标准的受试者，给予吉非替尼250mg p.o. Qd治疗，总应答率为47.6%，其中不吸烟者的应答率为47.2%，而EGFR FISH+的应答率为68%，总体不良反应轻微。这是第一个在不吸烟和/或EGFR(FISH)+/p-Akt+患者中验证吉非替尼疗效的前瞻性临床试验。 为研究吉非替尼作为一线化疗方案并随后予以吉西他滨＋顺铂方案化疗对晚期NSCLC患者的疗效，瑞士的Giannicloa D’Addario等[724PD]选取了63名患者进行了本项2期多中心临床试验。但研究结果并不理想，吉非替尼作为一线化疗方案在治疗结束后12周时的疾病稳定率（CR+PR+SD）仅为23%；对EGFR的FISH研究表明，其阳性率与对吉非替尼的治疗反应无关。 为研究吉非替尼在韩国晚期NSCLC患者中作为二线和三线化疗药物的疗效，Hee Sun Park等[793P]在427名患者（二线治疗86人，三线341人）中进行了一项2期多中心研究。亚组分析发现，在不吸烟、腺癌、年龄<65岁和女性患者中吉非替尼作为三线化疗方案其生存期和应答率均明显高于其它患者。 为研究吉非替尼治疗的生存期预测因素，日本Miyako Satouchi等[781P]对221名接受吉非替尼治疗的患者进行了回顾性研究，经多因素分析发现从不吸烟、PS评分良好和腺癌的病理类型是生存期较长的独立预测因子，但此结论尚需经III期临床试验来进一步证实。 1.1.2 厄洛替尼 本次大会共收到厄洛替尼的报道11篇，分述如下。 报道比较集中在厄洛替尼单药化疗治疗NSCLC的疗效。西班牙的Javier de Castro等[800P]等所进行的TARGET研究中共入组342名接受过至少2种不同方案化疗的患者，以厄洛替尼150mg/d，P.O. Qd单药化疗，治疗结果表明药物毒副作用轻微，总体应答率（RR）为9.8%，从不吸烟者的RR显著较高（20%vs7.9%），不同性别及病理类型间无显著差异；西班牙的Ramon Perez-Carrion等[799P] 报道了238名PS评分差的晚期NSCLC患者使用厄洛替尼进行单药化疗的效果，临床获益率（CR+PR+SD）57.58%，中位TTP 2.9月，副作用主要是皮疹和腹泻，患者耐受良好；西班牙的Guillermo Lopez-Vivanco等[798P] 在288名≧70岁的晚期或转移性NSCLC患者中观察了使用厄洛替尼作为单药化疗的效果，总体RR为21.8%，疾病控制率（CR+PR+SD）74.2%，亚组分析发现女性、不吸烟及腺癌类型的患者RR显著较高；英国的Pablo Cagoni等[795P] 报道了在731名晚期NSCLC患者中使用厄洛替尼单药治疗对生存期的影响，患者分为三个亚组：此前仅有一次化疗失败、PS评分0-1分、此前的治疗曾达到CR或PR者。与安慰剂相比，厄洛替尼在此3个亚组中均达到延长生存期的作用，提示在此类患者中厄洛替尼是较好的化疗药物选择；韩国Byeong-Bae Park等[792P] 在119名晚期NSCLC患者中研究了厄洛替尼作为单药化疗的效果，疾病控制率（CR+PR+SD）50.5%，在女性、腺癌、不吸烟的患者中观察到了更好的效果；日本的K. Tamura等[741P]报道了在60名晚期NSCLC患者中使用厄洛替尼单药化疗的效果，总体RR为28.3%，疾病控制率（CR+PR+SD）50.0%，主要不良反应为皮疹和腹泻等，但是有4人发生间质性肺病样表现其中1人死亡。 西班牙的Rut Porta等[719O] 通过分析使用含铂类方案化疗初治失败、随后又使用厄洛替尼治疗的314名NSCLC患者的EGFR基因19外显子缺失和 L858位点突变情况，发现女性、不吸烟者突变率较高，对厄洛替尼治疗的反应较好，提示今后在使用厄洛替尼治疗前应对患者进行筛查以发现合适的治疗人群；西班牙的Bartomeu Massuti等[720O] 在未接受化疗的328名晚期NSCLC患者中应用厄洛替尼，发现在14%的患者中存在EGFR基因19外显子缺失突变或L858R点突变，并且发现女性、非吸烟者基因突变率显著较高，作者认为对NSCLC患者进行筛查可能有助于发现那些对厄洛替尼治疗有效的患者亚群；西班牙的Felipe Cardenal等[721O]报道了一个在1793名患者中进行厄洛替尼治疗效果的单因素和多因素分析的II期、多中心临床试验的结果：疾病控制率（CR+PR+SD）58%，多因素分析发现非吸烟是决定无进展生存期（TTP）最重要的因素；德国的Claus-Peter Schneider等[733PD]报道了正在进行的一项IV期多中心、非随机临床试验（TRUST）的结果，从当前的384名可评价的患者中得到的数据为：CR+PR 6%，中位TTP 10周，中位生存期24.7月，同时对患者肿瘤标本进行的EGFR免疫组化研究初步结果提示EGFR的表达对厄洛替尼的治疗效果有影响；西班牙的Enriqueta Felip等[796P]研究了厄洛替尼疗效与患者HER1/EGFR基因拷贝数和突变的关系，发现拷贝数较高者临床治疗效果较好，有基因突变的5名患者中的3人可见临床疗效、1人出现肿瘤进展。 1.1.3 吉非替尼和厄洛替尼 意大利的Maura Betti等[797P] 回顾性研究了NSCLC患者对一线化疗的治疗反应能否其预测对EGFR-TKI的疗效。所研究的219名患者中197人曾接受吉非替尼250mg p.o. Qd治疗，22人曾接受厄洛替尼150mg/d，P.O. Qd治疗，分析表明EGFR-TKI治疗的疗效与女性、不吸烟显著相关，而与患者对先前的化疗方案是否奏效无关。 1.2 针对EGFR的单克隆抗体 爱尔兰的Linda Coate等[794P]在21名可手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者中进行了一项曲妥珠单抗（Cetuximab）与顺铂＋吉西他滨联用进行新辅助化疗的II期临床试验，结果表明应答率与其它新辅助化疗方案接近，因此今后需要进一步研究那些可能有效的患者的生物标记以指导临床治疗。 2. 针对VEGFR的靶向治疗 2.1 PTK787/ZK222584 TK787/ZK222584是一种新型口服抗肿瘤血管生成药物，它能阻断目前已知的三种VEGF受体（VEGF-R 1-3）。德国的Benjamin Besse等[730PD]报道了在曾接受过一次含铂类方案化疗的IIIB/IV期NSCLC患者中开展的一项PTK787/ZK222584的前瞻性、II期多中心临床研究的部分结果。受试者分为两组分别采用PTK/ZK 1250mg， Qd和500mg a.m.+750mg p.m.的治疗方案，试验表明患者对本药物耐受良好，常见不良反应为恶心、呕吐和眩晕。在目前可进行评价的55名患者中，部分应答2人（PR4%），病情稳定30人（SD 55%）肿瘤进展23人（PD 42%），由于在可评价的3名采用每日两次给药方案中有1人达到了PR，作者认为或许每日两次给药的治疗效果更好，但尚需进一步证明；英国的Mark Horsfield[732PD]等报道了采用动态造影剂增强磁共振（DCE-MRI）作为PTK787/ZK222584二线单药治疗IIIB/IV期NSCLC患者疗效的生物标记的II期多中心前瞻性研究的结果，与此前应用PTK/ZK治疗结肠癌肝转移患者并用DCE-MRI进行评价的结果类似，本研究亦表明DCE-MRI能有效的预测NSCLC患者对VEGF抑制剂的生物学反应，提示将来可能采用这种方法来优化PTK/ZK的治疗方案。 2.2 贝伐单抗 美国Edward S. Kim等[791P]报道了在非鳞癌的NSCLC患者中使用贝伐单抗（15mg/kg，第1天，每3周1次）＋多西紫杉醇（75mg/m2，静脉给药，每3周1次）＋卡铂（AUC6，静脉给药，每3周1次）作为初治一线方案的初步数据。作者认为此方案患者耐受良好，进一步数据收集整理正在进行中；美国Glen J. Weiss等[789P]等报道了贝伐单抗＋培美曲赛联合治疗对比培美曲赛单药治疗晚期NSCLC患者的队列研究的初步数据，具体数据尚待试验结束，但作者认为本研究可能发现这些二线治疗方案药物联用的相加效应；美国Alan Sandler等[734PD]对使用贝伐单抗治疗后早期发生肺出血的NSCLC患者进行了临床及影像学特征队列分析，初步结果表明患者的临床基本情况与是否发上早期肺出血无明显关系，与CT检查测量值之间的关系仍在评价中。 3. 多靶点抑制剂 苹果酸Sunitinib（SU11248，SUTENT®）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它能抑制肿瘤细胞、肿瘤新生血管和肿瘤周细胞的VEGFR、PDGFR、KIT、FLT3和RET等靶点。美国Mark A. Socinski等[729PD]在63名复发性NSCLC患者中进行了一项评价其单药化疗疗效的II期2级多中心临床试验，在目前可统计的患者中有6人部分应答（PR 9.5%），26人病情稳定（SD 41%）。主要副作用为疲倦、恶心、呼吸困难、呕吐、厌食和腹泻，均为轻到中度不良反应。作者认为Sunitinib单药治疗复发性NSCLC患者的安全性和耐受性较好，今后尚需进一步研究Sunitinib与其它药物联用的疗效。 ZD6474（ZACTIMATM）也是一种口服多靶点肿瘤治疗药物，它能抑制VEGFR依赖的肿瘤血管生成、EGFR和RET依赖的肿瘤细胞增殖与存活。英国AstraZeneza公司的Andrew Millest等[790PD]对近期所开展的ZD6474的临床研究做了简要综述。在美国/澳大利亚/日本实体瘤患者中进行的I期临床试验表明其在每日口服剂量≦300mg的情况下耐受良好，同时日本的9名复发性NSCLC患者中有4人观察到了客观应答。随后进行的一项比较ZD6474和吉非替尼作为NSCLC二/三线单药治疗疗效的研究结果表明ZD6474治疗组的中位肿瘤无进展生存期（PFS）显著高于吉非替尼治疗组（11周vs 8.1周，p＝0.025）。另一项比较ZD6474/安慰剂与多西紫杉醇（Doc，75mg/m2）联用作为二线方案治疗NSCLC的结果表明ZD6474 100mg+Doc组的中位PFS显著高于ZD6474 300mg+Doc组和安慰剂+Doc组（19周vs 17周vs 12周）。ZD6474的常见副作用为皮疹、腹泻和无症状性QTc延长，患者可以耐受。目前ZD6474作为NSCLC二线治疗方案的III期临床试验正在进行中。 4. 小结 纵观本次欧洲临床肿瘤学年会，除开对传统化疗方案的研究报道外，各国临床肿瘤学家以极大的热情从多个角度对肺癌分子靶向治疗研究做了精彩的报告，也许现在的肺癌分子靶向治疗还存在一些问题，但是，随着人类对肿瘤发生、发展本质的研究的进一步深入，今后必将发现更多、更好的治疗靶点和靶向药物，从而为征服肺癌带来曙光。 

看完之后请到回贴第三页，我刚发的《支修益、李龙芸和网友谈肺癌治疗》，希望能帮助大家！！

[ 本帖最后由误入凡尘于 2009-3-13 17:40 编辑 ]

nowyore · 发表于 2007-4-2 09:19:55

好详细啊！谢谢楼主！

amei · 发表于 2007-4-10 14:17:05

请问楼主对异基因单核细胞注入的生物疗法，有没有研究？我们正打算做这种治疗，楼主能给提供一些相关资料和信息么？谢谢

球 · 发表于 2007-4-11 16:03:41

帮顶，有没有人知道啊？！

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