后事料理好了，此贴也要封了，谢谢大家

步行者 · 发表于 2009-9-16 09:40:42

发自美国旧金山

第13届世界肺癌大会现场传真

在第13届世界肺癌大会（WCLC）上，在一片热闹非凡的个体化治疗的氛围中，化疗相关内容同样聚焦在个体化及相关的生物标志物研究方面。

化疗的个体化已箭在弦上。

化疗相关生物标志物

在7月31日的青年研究者会议上，来自美国的波蒂（Potti）及西班牙的帕斯-阿雷斯（Pas-Ares）分别就基于基因组学的诊断和治疗作了报告。Ras、PI3、Akt、Src、、B-catenin、E2F及Myc等信号通路的相关研究，对肺癌复发转移的诊断、耐药情况及治疗均可起指导作用，DNA修复标志物如ERCC1、RRM1及BRCA1对化疗的个体化具有一定意义。8月1日，美国冈达拉（Gandara）在关于肺癌个体化治疗的总论中提到，除了靶向治疗的个体化外，化疗个体化选择的各种标志物如胸苷酸合成酶（TS，表达水平低者表示可从培美曲塞治疗获益）等，尽管存在检测方法及临床应用的诸多障碍，但其意义已日益明显，应用亦成为必然趋势。内文斯（Nevins）报告了对Ⅰ期术后患者基因表型及信号通路的研究，筛选出转移复发的高危患者，并同时筛选出敏感的化疗药物或其他药物，实现辅助治疗个体化。意大利的乔治（Giorgio）进行了药物基因组学方法的演讲。他认为目前将化疗敏感性预测标志物的检测应用于临床仍存在较大的难度。西班牙罗塞利（Rosell）亦进行了类似的演讲，并分析了他们既往的辅助化疗研究。他认为ERCC1、RRM1尤其是BRCA1的过表达是早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后不良的指标，与现有的观点不同，非铂方案包括抗微管药物可能是这些复发高危人群的最佳选择。

化疗药物的新应用

在8月1日下午的论文讨论中，一项关于非铂方案治疗后紫杉醇/卡铂（PC）方案对比口服长春瑞滨/卡铂（NC）的Ⅱ期研究（153例）显示，PC组和NC组的缓解率（RR）分别为18.6%和7.7%（P=0.056），中位疾病进展时间（TTP）分别为3.50个月和3.06个月（P=0.287），中位总生存（OS）期分别为7.83个月和7.60个月，两组的毒性及疗效均相似。

关于鳞癌的治疗，日本一项关于奈达铂联合多西他赛用于晚期鳞癌一线治疗的Ⅱ期研究显示，RR为62%，中位无进展生存（PFS）期为7.4个月，中位生存未获得。除1例患者尸检发现肝硬化外，其余毒性反应均可治愈。丹麦的一项研究认为，对于鳞癌患者的一线治疗，紫杉醇+吉西他滨+卡铂三药联合效果更佳。在该研究入组的221例患者中，46%为腺癌，28%为鳞癌。三药组和标准双药组的4度白细胞减少、血小板减少、呕吐、粒细胞减少及肾毒性发生率分别为15%对18%、17%对5%（P=0.001）、19%对17%，8%对11%（P=0.014）及8%对7%。两组中位缓解时间及TTP无差别。在亚组分析中，对于鳞癌患者，三药组的TTP长于两药组（7.0个月对4.1个月，P=0.001），OS期也延长（13.5个月对9.7个月，P=0.020）。

辅助及新辅助化疗

关于争论不休的辅助及新辅助化疗，8月3日大会报告了西班牙Rosell主持的Ⅲ期研究（NATCH）的结果。该研究主要目的是对比单纯手术、术前或术后PC方案化疗三种不同治疗模式的无病生存（DFS）期，预设目标是将5年DFS率提高15%（从30%提高到45%）。在入组的624例患者中，30%为腺癌，11%为T1N0期(肿瘤>2 cm),64%为T2N0期,21%为Ⅱ期,2%为T3N1期。新辅助化疗组90%的患者接受了3个周期化疗，辅助化疗组61%的患者接受了3个周期化疗。单纯手术组、新辅助化疗组和辅助化疗组的3年DFS率分别为42%、45%和48%，5年DFS率分别为34%、37%和38%，5年生存率分别为44%、45.5%和46.6%。

以上数据显示，该研究未达到原定研究终点，原因何在？美国雅布隆斯（Jablons）认为有以下几方面原因：①该研究入组时间太长（2000-2007年）；②Ⅰ期患者居多，平均占每组的70%以上；③分期手段落后，仅限于CT，而头颅磁共振成像（MRI）或正电子发射断层扫描（PET）等的应用有欠缺；④手术相关死亡率偏高6%，高于平均水平（1%～3%）。Jablons认为，新的研究设计应基于个体化的化疗方案、分子学分期及确切的分子预后或预测指标。

步行者 · 发表于 2009-9-16 09:43:54

转化医学是证据医学的延伸。转化性研究是转化医学的核心手段，将基础研究成果向临床应用转化，是通过临床试验验证新的发现（靶点或标志物）或技术干预手段（药物等）从而改变临床实践的过程。带着转化研究的本质特点回顾本届世界肺癌大会（WCLC），发现分子标志物已不仅是探索性基础研究及临床转化研究的靶点，而且已经成为临床试验成功的必要设计元素。获得成功验证的分子标志物对肺癌临床治疗的个体化指导也已成为现实，并向着更加精细的分类、更为富有的临床功能的方向发展。

因组学分子标志物的转化研究新发现

在本届会议上多次提及的分子标志物有三类：预后、预测分子标志物及药物活化抗肿瘤效应的替代分子标志物。

预后标志物

预后标志物是指与疾病转归、总生存时间相关的标志物，其预后本质与治疗药物等各项干预措施并不相关。如组织学类型腺癌、表皮生长因子受体（EGFR）突变等就是很好的预后因子。会议提及的潜在预后因子还有外周血浆或血清DNA、微小RNA（microRNA）分子。

预测标志物

预测标志物是指与临床药物等干预措施密切相关的标记物，如EGFR突变患者能从临床应用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中获益。香港中文大学的莫树锦（Tony Mok）及广东省人民医院的吴一龙教授等领衔的IPASS大型临床试验等结果证实，EGFR突变是TKI药物疗效的预测标志物，可指导临床个体化治疗。预测标志物的最终确认需要在试验中与安慰剂组进行比较才能确立。已经获得验证或潜在的预测标志物主要有，EGFR活化突变预测EGFR-TKI的疗效、EGFR T790M等突变、cMET扩增、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）通路活化预测EGFR-TKI的耐药发生。在抗血管药物的研究中，细胞因子及血管生成因子（CAFs）、细胞间黏附分子（ICAM）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）序列多态性、WNK1等可能是抗血管生成药物的预测分子标志物，但均须验证。在化疗研究中，基因表达的预测因子如ERCC1、RRM1、BRCA1等预测铂类及吉西他滨的疗效，胸苷合成酶（TS）表达水平预测培美曲塞的反应，βtubulin预测紫杉醇疗效等。西班牙拉塞尔（Russel）教授指出，BRAC1、GOLPH3及小RNA miR-21等表达水平也正成为化疗药物或mTOR靶向药物的疗效预测标志物。

生物活性替代标志物

生物活性替代标志物是指能够解释药物在体内发挥活性等作用的分子或临床因子，如p70S6K表达可作为mTOR抑制剂的替代活性标志物。除了分子标志物，外周循环肿瘤细胞数（CTCs）亦可能预测疗效，CTC和EGFR活化突变情况也可能预测癌组织的TKI疗效反应。同样，临床症状因子如皮疹可作为EGFR-TKI的疗效预测临床因子，高血压发生可能是贝伐单抗临床疗效的预测因子之一，这些均属于替代标志物。

尽管标志物研究获得肯定的进展，但纽约大学的帕斯（Pass）指出，广泛来讲，包括分子水平的生物标志物研究仍不明了。由于多数研究因生物取材的条件不统一、样本量小、检测质控条件差异、人种的遗传学差异等因素错综复杂，目前发表的分子标志物超过99%尚未得到良好的临床研究证实，包括癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段抗原（Cytr21-1）等。未来的发展策略应具有“3M”，即强调多重分析、多标志物和多中心验证。

药物基因组学标志物的分子标签

在药物或预后相关基因组学标志物研究方面，单个基因的预测能力往往显得不足。由EGFR突变、KRAS突变、ERCC1表达等单个分子标志物进行预测或预后的现象越来越少。随着分子研究的深入，可利用多个分子标志物的联合，如ERCC1、RRM1、TS等联合筛选患者进行化疗选择。多个学者指出基于分子信号通路的认识建立药物作用相关信号分子标签（指具有预测或预后意义的多个分子标志物的组合，即一组分子标志物）可作为预测标志物。美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的克里斯（Kris）等用多个肿瘤细胞模型研究KRAS突变对药物的反应性，提出对KRAS突变的疗效相关的信号通路分子标签。

在早期肺癌术后复发预测方面，波廷（Potti）等在2006年报道了通过全基因组表达谱研究方法，提出用多个基因组成的分子标签可准确预测术后复发，从而对早期复发高危的患者尽早行药物干预。Potti在本届大会报告中指出，同样存在全基因组筛选的分子标签可作为化疗或靶向治疗的预测标志物，这对未来的抗血管药物及其他新的靶向药物有同样的借鉴意义。除了从基因表达角度，亦有学者提出进行microRNA表达谱、基因甲基化谱的研究筛选药物疗效预测或预后相关的microRNA或基因甲基化分子标签。

除了用于寻找预测或预后分子标志物，全基因组的研究方法在发现肺癌的分子机制或新靶点方面同样有效。加拿大学者索（Tho）等报道，通过整合全基因组基因表达水平和对应的基因组DNA拷贝数缺失变化能够发现潜在的新的肿瘤抑癌基因，并提出KHL9、SMARCA2等基因可能是新的肿瘤抑癌基因，对其所在信号通路的研究可提供新的药物干预靶点。基于多个信号通路或全基因组变化的分子标签研究的增多亦反映了肺癌发生机制及其诊治预后的复杂异质性。如何选择有限数目基因构成的分子标签用于临床试验或指导选择用药是一项挑战，目前出现的用途相似的不同分子标签，其基因数目和构成多数不一致。Potti等指出，这反映了分子标签计算过程中的复杂性，如何优化分子标签及验证均是必须的。对肺癌预后或疗效预测的精细分子分型必然是个体化医学的组成部分。

生物标志物检测方法学的进展

美国学者希尔施（Hirsh）指出，随着分子生物标志物研究的深入，其检测方法学亦快速发展。以EGFR突变检测方法为例，有聚合酶链反应（PCR）基础上的直接测序法，亦有TaqMan探针技术的实时荧光定量法、锁核酸探针定量技术和扩增阻滞突变系统（ARMS）检测技术等。Hirsh的研究组采用新的基于免疫组化（IHC）技术的EGFR突变位点分析，其敏感性和特异性达到92%和99%。IHC技术使得检测程序大大简化，临床转化更加简便易行。在基因拷贝数的变化检测方面，如EGFR、cMET等拷贝数变化与TKI的疗效或耐药相关。荧光原位杂交技术（FISH）的临床使用步骤繁琐，仪器要求条件高，改经原位杂交银染（SISH）的技术将使得检测更加快捷易行。

抗体除了可用于检测基因突变，对于ALK等基因的融合易位检测同样可采用抗体基础上的IHC技术。随着由多基因组成的分子标签的增多，mRNA表达水平的检测也将逐渐出现多重实时定量PCR检测，以满足检测通量的需求。不过，不管是哪种新技术，均需通过反复及前瞻性试验验证方可真正用于临床。

分子标志物转化用于临床研究设计

EGFR突变与TKI的关系首先是在临床前实验或临床试验中得到鉴定或初步验证，目前也有以EGFR突变分子标志物作为患者分组因子开展临床试验，目的是获得最高证据级别的前瞻性试验结果。可见，在证据医学方法学上，分子标志物作为特定药物的分层能力受到重视。专家提出在越来越多的临床试验设计阶段，就需要确定以何种临床因子或分子标志物作为选择标志物，将患者分组开展临床试验。如拉塞尔（Russel）的SCAT试验就是以EGFR突变和BRAC1表达水平进行双重分子标志物选择后分组，分别接受不同的药物方案的临床试验。通过分子标志物选择患者，可以富集肺癌群体中少数特定分子变异亚型患者，针对性进行靶向药物试验，这亦是多数与会专家强调的药物发展过程的有效方法。

克里斯（Kris）和斯卡莉特（Scagliottie）指出，根据肺癌的分子通路活化特性，须要根据通路活化标签进行预测疗效或选择患者进行联合药物治疗。同时指出在以后的临床试验中，没有选择的临床试验将被终止开展。

来自英国的比林厄姆（Billingham）详细介绍了以分子标志物为分层因子的试验设计方案，包括治疗与标志物相互作用的试验、靶点富集试验及基于标志物的策略试验等设计思路。这些重视分子标志物的学者必将推动分子标志物用于临床试验并使其规范化。

肺癌肿瘤干细胞分子标志物的进展

肺组织中存在3种“干性”的细胞，即上呼吸道的基底细胞、细支气管的Clara细胞（分泌细胞）及肺泡Ⅱ型上皮细胞。然而在肺癌的发生发展过程中，肿瘤干细胞的研究进展较慢。本届会议上，美国学者明娜（Minna）指出，可用于人的肺癌干细胞的分子标志物主要有流式细胞术分选的侧群细胞特性、CD133/CD44/CD117、Oct4及醛脱氢酶（ALDH）。其中对ALDH（+）细胞研究较多，实验证实ALDH（+）细胞与肿瘤细胞克隆性生长及动物体内致瘤性相关，并与Notch分子信号通路相关。

肿瘤干细胞理论和肿瘤遗传变异积累选择理论对肿瘤的发生发展解释机制不同。如果特定肺癌干细胞得到证实，那么对于发展选择性杀伤干性标志阳性的细胞可能具有重要意义，并可能减少疾病复发而使得治愈机会增大。目前尽管发现了一些新的潜在干细胞分子标志物，但肺癌干细胞的存在及其生物学特性需要更多的研究证据来支持。

对肺癌的疾病本质的重新认识

尽管肺癌85%~90%是由于吸烟等环境因素引发，但最终肿瘤的发生是由细胞遗传物质基因组变异积累所致。

由于组织学类型和EGFR突变对药物选择的敏感性，结合EGFR突变在东西方人群的差异，使得在肺癌领域认识到肺癌的复杂异质性。同时对多种突变分子的研究导致包括EGFR、KRAS、HER4、IGF1R、ALK等多种基因变异所致的特定分子亚型肺癌的出现。从概念上多数专家意识到肺癌似乎与乳腺癌的疾病分类模式一样发生了改变，已经不再是单一疾病。正如美国国家癌症研究所（NCI）主任尼德胡伯（Niederhuber）教授指出，随着研究的深入，肺癌分子缺陷目录将会变得明晰。针对不同分子变异亚型的肺癌采用不同的治疗方案，是未来越发精细的个体化治疗的核心。

在本届会议中，吴一龙教授课题组在肺癌ALK分子融合研究方面采用新的敏感方法检测，在105例初治手术样本中检测到EML4-ALK的融合率高达11.4%。这是目前报道非小细胞肺癌（NSCLC）中变异频率最高的数据，该研究受到大会的重视。有专家认为这将为肺癌的研究和治疗带来新的内容和方向，ALK融合肺癌亦是一种新的分子亚型。

步行者 · 发表于 2009-9-16 09:48:09

发自美国旧金山

第13届世界肺癌大会现场传真

在今年WCLC这席盛宴中，有一道虽不是“主菜”、但却是不可缺少的“菜”，那就是关于小细胞肺癌（SCLC）的研究进展。

在SCLC中，2/3是广泛期SCLC，目前研究也多集中于此。

SCLC占肺癌的10%～15%，其中2/3是广泛期SCLC（ED-SCLC）。尽管对化疗敏感，但ED-SCLC患者的中位生存期也仅为8~10个月。下面就本次WCLC上ED-SCLC研究进展作一介绍。

一线化疗方案： EP基础上增加IP、EC和IC

ED-SCLC一线化疗的标准方案在近二十年中几乎没有发生太大改变，仍然是依托泊苷联合顺铂（EP）方案。在日本和北美曾分别开展过比较EP方案和伊立替康联合顺铂（IP）方案的研究，但没有得出一致结论。今年的WCLC又公布了一项包括捷克、波兰、美国、德国、法国、俄罗斯、西班牙等多个国家参与的国际多中心Ⅲ期临床研究，再次比较了EP方案和IP方案一线治疗ED-SCLC的疗效和毒性。研究共纳入405例患者，结果仍然是两个方案疗效相似，但二者的毒性谱不同（EP方案血液学毒性大，IP方案消化道副作用严重）。另外公布的一项比较含顺铂方案或含卡铂方案治疗SCLC的荟萃分析也得出类似结论。至此，可以说，ED-SCLC一线化疗的标准方案没有变，只是在EP方案的基础上增加了IP方案、依托泊苷联合卡铂（EC）方案和伊立替康联合卡铂（IC）方案。在选择这些化疗药物的时候考虑更多的不是疗效，而是药物毒性、患者器官功能与合并症等方面的差异。

二线化疗方案：氨柔比星是新选择

托泊替康是ED-SCLC一线化疗失败后的标准二线化疗方案。今年WCLC公布了两项氨柔比星单药二线治疗ED-SCLC的Ⅱ期临床研究结果，其中一项研究结果显示，氨柔比星的有效率显著高于托泊替康，并且患者耐受性良好。因此氨柔比星成为SCLC二线治疗的又一选择。

靶向治疗方案：贝伐单抗联合治疗受到关注

与靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中如火如荼的局面相比，其在SCLC治疗中显得相当冷清。一项安慰剂对照、双盲、多中心的Ⅱ期研究（SALUTE）探讨了贝伐单抗（BV）联合EP或EC方案一线治疗ED-SCLC的疗效和患者的耐受性。将102例患者按1:1比例随机分组，分别给予EP或EC联合BV或安慰剂治疗，4个周期后采用BV或安慰剂单药维持，直到疾病进展或者出现不可耐受的毒性，最长治疗时间为12个月。主要终点指标为PFS，次要终点指标包括OS、安全性等。总计102例患者入组，其中BV组50例，安慰剂组52例。结果显示，BV组中位PFS期为5.5个月，安慰剂组为4.4个月（P=0.01）；BV组中位OS期为9.4个月，安慰剂组为10.9个月，两组间没有显著性差异。该研究已达到其主要终点指标PFS，但毕竟这只是一项Ⅱ期临床研究，而且将PFS作为终点指标的意义也引起争议，因此贝伐单抗在SCLC的治疗中能“走”多远尚须在未来的临床研究中进一步探索。

其他靶向治疗药物，如Bcl-2抑制剂obatoclax、ABT-263、ABT-737等目前还处于Ⅰ期临床研究阶段，前景尚不可知。

步行者 · 发表于 2009-9-16 09:51:32

正是由于分子标志物的发现，使肺癌的治疗进入了个体化时代，而随着研究的不断深入，将有越来越多的患者享受到个体化治疗的成果，肺癌转变为慢性病的奇迹正在成为现实。

EGFR靶向治疗分子标志物的研究进展

在肺癌的靶向治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用最为广泛。IPASS等研究证实了EGFR突变检测与靶向治疗的相关性，使用EGFR-TKI之前应进行EGFR突变检测的观念已深入人心。EGFR的基因突变主要包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。这两种突变在疗效上是否相同？EGFR基因拷贝数扩增与EGFR基因突变均能预测EGFR-TKI的疗效，这两者之间关系如何？在本届肺癌大会上，IPASS研究公布的数据对此进行了解答。

对EGFR 突变患者进行的亚组分析结果表明，EGFR19外显子缺失患者在疗效上比EGFR21外显子点突变者稍占优势，前者在症状改善方面也优于后者。事后分析表明，EGFR基因拷贝数扩增能够预测EGFR-TKI疗效的原因在于该组包括了大量EGFR突变患者。今后在进行EGFR-TKI疗效预测时应以检测EGFR突变为主。

KRAS基因是EGFR 靶向治疗的负性预测因子，然而FLEX和SATURN研究均没有证实其是疗效预测因子，与既往的报道相矛盾。今年的一篇大会报告对于解释此问题有重要参考价值。

来自美国的朱尼施（Junichi）报告了KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性与临床疗效的关系。通过检测83株细胞系和333例肺腺癌KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性，发现15%的患者仅有KRAS基因突变，5%同时有基因突变和拷贝数扩增，5%仅有拷贝数扩增，其余75%既没有基因突变也没有基因扩增。基因突变或基因扩增的患者KRAS蛋白活性明显增强，其中基因扩增越多的患者KRAS蛋白活性越高，基因突变同时伴有基因扩增的患者KRAS蛋白活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。该研究表明KRAS突变患者也有异质性，这种异质性可能对EGFR-TKI的疗效有影响。

如何简化EGFR突变检测是目前面临的一个突出问题。希尔施（Hirsch）教授在大会上介绍了应用抗EGFR19或21外显子突变的特异性抗体检测肺癌患者基因突变的情况。通过免疫组化检测340例肺癌组织中突变的EGFR蛋白表达情况，再用基因测序法进行验证，其特异性高达99%，敏感性高达92%。此结果令人震惊，但尚须在多中心、大规模的人群中进行验证。

药物的疗效一方面取决于肿瘤基因组的变化，另一方面还取决于人体本身的基因表型差异。广东省肺癌研究所在此方面的研究发现了新的预测EGFR-TKI疗效的分子标志物。EGFR-TKI在人体内主要经过细胞色素P450（CYP）在肝脏进行代谢，通过检测115例EGFR-TKI治疗的患者细胞色素P450 A1（CYPA1）的基因多态性，发现CYPA12A位点的遗传多态性与疗效密切相关，其M1/M1纯合型的疗效显著优于M1/M2和M2/M2型（P=0.0029）。此结果为回顾性研究的结论，尚需前瞻性研究的进一步验证。

个体化化疗分子标志物的研究进展

由于药物基因组学的飞速发展，传统化疗药物的分子标志物不断被发现，以其为指导的临床试验不断给出让人惊喜的结果，推动着传统化疗进入了个体化化疗的时代。

在第一天的大会发言中，斯卡廖蒂（Scagliotti）教授总结了目前肺癌最常用的8个化疗分子标志物（见表）。

由于培美曲塞在一线、二线及维持治疗中获得了广泛的应用，用胸苷酸合成酶（TS）为分子标志物的临床研究越来越多。Scagliotti教授在随后的分会场报告中，指出是TS的mRNA表达，而不是蛋白的免疫组化检测与疗效密切相关，他正在主持一项Ⅲ期多中心随机临床对照研究（ITACA），以观察ERCC1、RRM1和TS对化疗的指导作用。

本届大会主席冈达拉（Gandara）也提出了未来基于分子标志物的晚期肺癌个体化治疗路线图（见图）。

图晚期肺癌个体化治疗路线图

表非小细胞肺癌化疗疗效预测的分子标志物

赵鑫 · 发表于 2009-9-16 13:38:48

我妈妈的胸腔积水的报告出来了，第一次检查的结果是CEA575.93 这次的检查结果是75.00。这证明我妈妈吃的中药有效果吗？

步行者 · 发表于 2009-9-16 14:11:20

上次做那么高,
这次这么低
也有可能是被稀释了
也就是胸水涨的快,从而把CEA值稀释了
有没有效果要看一,自我症状是否改善
二,就是影像报告评价

步行者 · 发表于 2009-9-16 14:20:55

你的方子我抄下来
记录一下
穿山甲10g ，别甲20g，皂刺50g，归尾10g，甘草10g，乳.没各6g，二花10g，花粉15g，赤芍10g，防风8g，川贝母10g，白芷10g，陈皮6g，大黄12g，前仁20g。
水，白酒50g同煎。金钱草10g，丝瓜络6g为药引。
越鑫五金工具(13703054) 14:03:18
现在增加了：麝香，蜈蚣，全蝎，斑蝥

步行者 · 发表于 2009-9-16 17:44:36

厄洛替尼组的PFS率显著高于安慰剂组（HR=0.71，95%CI
0.62~0.82，P=0.000003），而免疫组化EGFR阳性患者中该HR为0.69，其疾病进展风险降低29%~31%，PFS延长41%~45%。厄洛替尼治疗的有效率为40.8%，而安慰剂组仅为27.4%（P<0.0001）。    
厄洛替尼组的毒性反应较小，患者可耐受。且亚组分析显示，对于各人群（不管性别、PS评分、EGFR表达和种族），厄洛替尼均显示有效。 D
0410研究带来曙光:Ⅲ期NSCLC同步放化疗后厄洛替尼维持治疗有延长生存趋势    
对于晚期或局部晚期NSCLC患者，给予EGFR-TKI治疗疗效肯定，那么对于同步放化疗的Ⅲ期NSCLC患者，维持治疗疗效如何呢？在S
0023研究中，同步放化疗+多西他赛巩固治疗后吉非替尼维持治疗的结果是令人沮丧的。    
今年James报告的Ⅲ期临床研究（D 0410研究）结果带来了新的曙光。在该研究中，Ⅲ期NSCLC患者行同步放化疗（多西他赛 20
mg/m2，AUC=2，每周一次，共6周，放疗共61 Gy），结束后3~7周随机给予厄洛替尼或安慰剂治疗。    
在可评价的156例患者中，厄洛替尼组和安慰剂组的PFS分别为13.5个月和10.4个月（P=0.20），OS为30.4个月和25.1个月（P=0.20），厄洛替尼组的至疾病进展时间（TTP）为21.6个月，而安慰剂组为13.1个月（P=0.05）。厄洛替尼组中5例患者（6.2%）由于皮疹而中断了治疗。    
虽然由于样本数量少结果未达到统计学显著性，但厄洛替尼治疗组有PFS和OS延长的趋势，这需要进一步的研究来加以佐证。 Meta分析显示：吉非替尼二线治疗优于多西他赛    
吉非替尼和多西他赛二线治疗NSCLC疗效的优劣尚无统一结论。Shepherd等对INTEREST、V-15-32、SIGN和ISTANA这4项研究中的2257例患者进行了Meta分析，分析显示吉非替尼治疗者的OS和PFS与多西他赛治疗者相似，而ORR优于后者；在亚裔人群中，两组的OS相似，但PFS（P<0.05）和ORR（P<0.001）均优于多西他赛组。研究者认为，与多西他赛相比，吉非替尼疗效略佳，毒副反应小，患者生活质量（QOL）较高，且其口服方便，因此，无论亚裔抑或广泛人群都可能从中获益。 因毒副反应减量：不影响厄洛替尼疗效    
临床实践中厄洛替尼的常规用量是150
mg/d，那么如果由于毒副反应等原因需要减量时，是否会对疗效有所影响呢？     
Milos等观察到，其研究中43例患者因腹泻、皮疹等副反应而减量使用厄洛替尼，351例患者继续使用150
mg/d的剂量。减量组和正常剂量组的完全缓解（CR）率分别为2.8%和0.6%，部分缓解（PR）率分别为14%和9.1%，疾病稳定（SD）率分别为53.5%和
48.4%，临床受益率（70.3% vs. 38.7%，P=0.048）、PFS（3.9个月 vs. 2.0个月， P=0.024）和OS（14.7个月 vs.
4.9个月，P=0.003）均有显著差异。    
多项研究已证实，皮疹与厄洛替尼疗效有相关性，这与该研究的结论相一致。因此厄洛替尼因毒副反应而减量，并不会降低其疗效。 Meta分析显示：西妥昔单抗+含铂化疗一线治疗有显著优势    
英国Thatcher等报告了对西妥昔单抗联合含铂化疗一线治疗NSCLC的随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验的Meta分析结果。该分析共纳入4项试验中的2018例患者（1003例采用化疗联合西妥昔单抗，1015例行单独化疗）。    
结果显示，西妥昔单抗联合化疗者的OS（HR=0.878，P=0.010）、PFS（HR=0.899，P=0.036）和ORR（OR=1.463，P<0.001）均优于单纯化疗者。与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合含铂化疗一线治疗NSCLC，可显著改善OS、PFS和ORR。该Meta分析从循证医学最高级的证据水平上证实了西妥昔单抗联合化疗在晚期NSCLC一线标准治疗中的地位（不管采用何种含铂化疗方案，不论何种组织类型）。 多靶点药物治疗     凡德他尼（Zactima）是一种口服多靶点抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）和RET酪氨酸激酶。本次大会上有三项与凡德他尼相关的Ⅲ期临床研究报告：ZEAL研究、ZODIAC研究和ZEST研究。 ZODIAC研究显示：凡德他尼联合多西他赛有显著临床获益    
来自美国M.D.
Anderson癌症中心的Herbst指出，凡德他尼联合多西他赛治疗NSCLC的临床试验（ZODIAC研究）结果显示，凡德他尼是第一种在Ⅲ期临床试验中被证实与标准化疗方案联合可产生显著临床获益的口服靶向药物。    
研究入组1391例既往接受过化疗的患者，将其随机分成两组：多西他赛联合凡德他尼治疗组（凡德替尼 100 mg/d，多西他赛75
mg/m2，q3w，最多治疗6周期）和多西他赛+安慰剂组。    
与联合安慰剂组相比，联合凡德他尼组的PFS显著延长（HR=0.79，P<0.001），ORR较高（17% vs.
10%，P<0.001）。根据癌症治疗功能性评价-肺癌（FACT-L）量表，凡德他尼组的症状恶化时间（TDS）也显著改善（HR=0.77，P<0.001）。在腺癌和鳞癌亚组中，联合凡德他尼组的PFS均得到相似改善。    
该研究显示，凡德他尼可改善ORR、PFS和QOL，但未显著改善OS（HR=0.91，P=0.196）。具体何种特定人群可从治疗中获得最大受益，仍需进一步研究。 ZEAL研究和ZEST研究显示：凡德他尼引入二线治疗似无额外获益     
ZEAL研究显示，凡德他尼联合培美曲塞二线治疗晚期NSCLC，并未达到其主要研究终点，即两组的PFS无显著差异（HR=0.86，P=0.108），OS差异亦无统计学意义（HR=0.86，P=0.219），但凡德他尼组的ORR（19.1%
vs. 7.9%，P<0.001）和TDS（HR=0.61，P=0.004）显著改善。    
凡德他尼或厄洛替尼二线治疗NSCLC的ZEST研究也未达到其主要研究终点，两组的PFS（HR=0.98，P=0.721）和OS（HR=1.01，P=0.830）获益相似。    
由于目前尚未明确凡德他尼的分子预测标志物。因此如Edelman所言，在非选择人群中进行Ⅲ期临床试验可能会得到试验药物无效的错误结论，即使在某些获得阳性结果的临床研究中，也不能排除那些被认为可能受益的人群会接受无效的治疗。选择合适的人群给予合适的治疗，也是今后研究的主要方向。 索拉非尼治疗KRAS突变患者值得进一步研究    
30%NSCLC患者有KRAS突变，该突变与EGFR-TKI的耐药相关，可上调Raf/MEK/ERK通路。索拉非尼可抑制c-Raf、b-Raf、VEGFR-1/2/3和PDFGR-β，因此推测索拉非尼可能可用于治疗KRAS突变的患者。    
Dingemans等提取石蜡切片中的DNA，检测KRAS突变，8例KRAS突变的患者接受了索拉非尼治疗，3例获得PR，1例获得微小缓解（MR），治疗4~6周后3例患者出现了癌性空洞。虽然该研究入组的病例数较少，但其提出了一个新的治疗思路，探讨且取得了较好的疗效。接下来的Ⅱ期研究将会对此进行深入的探讨。 抗血管生成治疗    
本次会议上关于贝伐单抗的报告不多，集中于SAIL研究中的毒副反应分析及老年患者的亚组分析。    
贝伐单抗联合化疗一线治疗NSCLC的毒副反应与既往治疗NSCLC的研究结果相似，高血压发生率为30.1%，4.8%的患者发生≥3级高血压，联合顺铂组和联合卡铂组的毒副反应无显著差异。进一步的数据及高血压治疗的方案尚在统计和研究中。    
Fischabach报告了ARIES研究的初步结果，研究计划纳入257个研究点的2000例患者，旨在探讨在不加选择的人群中使用贝伐单抗的疗效和安全性。    
截至2008年9月15日，共入组了1518例患者（中位年龄为65岁），20%的患者≥70岁，10%的患者ECOG≥2分，8%的患者有脑转移，5%的患者同时接受抗凝治疗。最常联用的化疗方案为紫杉醇+卡铂（63.5%）。101例脑转移患者均未发生脑出血，且上述人群亚组分析显示，联合治疗不良反应与既往随机对照试验（RCT）报告的安全性一致。    
但报告中并未交待这些脑转移患者的病理类型和鳞癌患者所占的比例。由于目前贝伐单抗仅建议用于非鳞癌、无脑转移及无咯血的患者，因此我们也期待着进一步数据的公布，证实是否可扩大贝伐单抗的适用人群。 NATCH研究显示： 化疗未延长早期NSCLC患者生存    
辅助和新辅助化疗一直是争论的话题，至今没有统一的意见。NATCH研究主要目的是比较单纯手术、术前或术后PC方案化疗三种不同治疗模式的无病生存（DFS），预设目标是将5年DFS率提高15%（从30%提高到45%）。    
在入组的624例患者中，30%为腺癌，11%为T1N0期（肿瘤>2
cm），64%为T2N0期，21%为Ⅱ期，2%为T3N1期。新辅助化疗组中90%的患者接受了3个周期化疗，辅助化疗组中61%的患者接受了3个周期化疗。    
单纯手术组、新辅助化疗组和辅助化疗组的3年DFS率分别为42%、45%和48%，5年DFS率分别为34%、37%和38%，5年生存率分别为44%、45.5%和46.6%。    
以上数据显示，该研究未达到原定研究终点。Jablons认为有以下几方面原因：该研究入组时间较长（2000~2007年）；Ⅰ期患者居多，平均占每组的70%以上；分期手段落后，仅限于CT，而头颅MRI或PET等的应用有欠缺；手术相关死亡率（6%）偏高，高于平均水平（1%~3%）。Jablons认为，新的研究设计应基于个体化的化疗方案、分子学分期及确切的分子预后或预测指标。 IFCT-0002研究显示：
 新辅助或新辅助+辅助化疗无生存差异    
IFCT-0002研究中528例患者分为4组：术前4个周期GP方案化疗组；2个周期GP方案化疗后手术，随后再予2个周期GP方案组；术前4个周期TC方案组；2个周期TC方案化疗后手术，随后再予2个周期TC方案组。    
研究旨在比较术前新辅助化疗（PRE）及新辅助联合辅助化疗（PREI）的疗效。结果显示，虽然PRE组和PREI组接受4个周期化疗的依从性有显著差异（90.4%
vs. 75.2%，P=0.001），但两组的3年生存率分别为67.8%和68.6%（P=0.96），无显著差异。含铂两药方案（GP方案 vs.
TC方案）的RR和患者生存均无显著差异（P值分别为0.54和0.84），而患者的组织学类型与生存无相关性，且化疗疗效与组织学类型也无关。 RTOG
0214研究再次证实： NSCLC无明确的PCI指征    
由于小细胞肺癌（SCLC）的脑转移发生率较高，获得PR的患者进行预防性脑照射（PCI）已成为常规治疗。那么对于NSCLC呢？目前NSCLC的维持治疗，部分亦称为早二线治疗，全脑照射（WBRT）是否也需要提前呢？    
美国放射治疗肿瘤学协作组（RTOG）报告了Ⅲ期NSCLC根治性放化疗后行PCI的随机研究（RTOG
0214研究）的结果。该研究自开始就入组不佳，原本希望随机化1058例患者，但5年中仅有356例患者入组。PCI剂量为30 
Gy/15f。结果显示，PCI显著减少了脑转移（7.7% vs.18%，P=0.004），但未改善1年生存率（75.6% vs.
76.9%，P=0.86）和DFS率（56.4% vs.
51.2%，P=0.11）。PCI患者的生活质量没有下降，但即时回忆和延迟回忆能力显著减退（P值分别为0.03和0.008）。该研究结果与之前的4项Ⅲ期研究结果一致，现阶段可认为NSCLC患者没有明确的PCI指征。 WJOG
0105研究最终结果公布： PC周疗同步放疗与MVP同步放化疗疗效相当    
同期放化疗是基本被认同的局部晚期NSCLC标准治疗，但只有25%~65%的患者能够耐受同期放化疗，每周化疗可能降低其毒副反应。WJTOG
0105研究的最终结果显示，PC周疗同步放化疗与MVP同步放化疗相比，疗效相当，毒副反应更低，患者易于耐受。但由于该试验设计较早，所用的MVP方案目前临床上已较少使用，因此该试验的临床指导意义不大。 生物标志物检测     本次大会延续近几年研究的热点，即个体化治疗，在热闹非凡的气氛中，不少研究者做了有关生物标志物研究的报告。预测标志物是指与临床药物等干预措施密切相关的标记物，而预后标志物是指与疾病转归、总生存相关的标志物，有时两者又有交联。 β-tubulin、BRCA1与辅助化疗    
几项大规模临床随机对照研究（包括IALT、CALGB
9633、JBR.10、ANITA和日本的UFT研究）的阳性结果逐渐奠定了辅助化疗的地位，但这些临床试验仅根据分期和肿块大小分析患者受益，并未深入到分子水平。    
Reiman等对前4项研究的患者标本进行免疫组化检测。多变量分析显示，β-tubulin表达仅与腺癌显著相关（P<0.001），表达阳性患者的OS（HR=1.28，P=0.001）和PFS（HR=1.30，P=0.008）较短。亚组分析显示β-tubulin是显著的预后标志物（OS，HR=1.43，P=0.02；DFS，HR=1.57，P=0.001）而非预测性标志物（P=0.15）。IFCT-0002研究显示，早期手术切除的β-tubulin表达阳性患者PFS较短（单变量分析
P=0.014，多变量分析
P=0.020），表达阳性的患者不能从术后化疗中受益，且对化疗无反应。其原因可能与缺氧诱导因子-1（HIF-1）调控β-tubulin的表达有关，因此表达β-tubulin的患者不会从各种辅助化疗中获益。    
西班牙学者Russel对ANITA研究中的标本进行了BRCA1表达的分析。结果显示，BRCA1高表达的完全切除患者，可从长春瑞滨+顺铂的化疗中获得最大益处。当然目前可供研究的标本仅有41例，尚有待更完善的资料研究。而在SCAT研究中，研究者根据BRCA1的表达水平选用不同的辅助化疗方案，高、中、低表达者分别选用多西他赛单药、多西他赛+顺铂、吉西他滨+顺铂。结果显示，BRCA1既是预后又是预测因子；
BRCA1的表达与患者分期、组织学类型相关，高表达者使用紫杉类单药疗效并不逊于使用含铂两药方案的其他组别，BRCA1也是早期NSCLC预后不良的指标。与现有的观点不同，非铂方案包括抗微管药物可能是这些复发高危人群的最佳选择,目前已经启动了相关的Ⅲ期临床研究。 KRAS、EGFR与EGFR-TKI治疗    
长春瑞滨联合顺铂加或不加西妥昔单抗治疗晚期NSCLC的FLEX研究中，在可评价的395例标本中，KRAS突变率为19%，两个治疗组中KRAS野生型和突变型患者的OS有显著差异。而在可评价的293例标本中，EGFR突变率为17%，其中EGFR突变者的OS显著延长，这表明在西妥昔单抗治疗中，EGFR突变是预后性因子而不是预测性因子。同时研究显示，第一治疗周期中皮疹的出现预示良好预后（OS，15.0个月
vs.
8.8个月，P<0.001）。皮疹的严重程度往往与EGFR-TKI的疗效相关，但该研究支持皮疹出现的时间也与疗效相关。由于该药目前价格较贵，且需维持治疗，因此有学者提出，先使用一周期的西妥昔单抗联合化疗，若出现皮疹则可继续使用。当然这需要更多的数据予以证实。    
SATURN研究中，研究者检测了EGFR突变、EGFR表达和EGFR基因拷贝数，但结果显示，只有对EGFR突变（19外显子缺失和21外显子L858R点突变）的患者给予厄洛替尼维持治疗，才能延长PFS，EGFR突变是厄洛替尼的疗效预测因子；KRAS突变者预后较差，但对厄洛替尼的疗效无预测作用。而一线使用厄洛替尼或吉非替尼的研究也显示，EGFR突变者使用TKI疗效好，且19外显子缺失与L858R突变的患者相比，
TTP（14.6个月 vs. 9.7个月，P=0.02）和OS（30.8个月 vs.
14.8个月，P<0.001）均较长。    
随着分子生物标志物研究的深入，其检测方法学亦快速发展，灵敏度也相应提高。IPASS研究中采用了扩增阻滞突变系统（ARMS）检测EGFR突变，与上述结果相似，即EGFR突变患者PFS和ORR明显改善。19外显子缺失与L858R突变患者，PFS的HR（G
vs. C/P）分别为0.38和0.55，ORR（G vs. C/P）分别为84.8%和43.2%；60.9%
和53.2%。既往研究认为，T790M与EGFR-TKI耐药相关；但本研究显示，两个治疗组中T790M突变者均显示一定的疗效，这是一个既往较少发现的现象。    
EGFR突变与TKI的相关性首先是在临床前或临床试验中得到鉴定或初步验证，目前已有将EGFR突变这一分子标志物作为患者分组因素开展的临床试验，目的是获得最高级别证据的前瞻性试验结果。而美国研究者Gandara在关于肺癌个体化治疗的总论中提到，除靶向治疗的个体化外，化疗个体化选择的各种标志物如胸苷酸合成酶（TS，表达水平低提示可从培美曲塞治疗中获益）等意义日益明确，可见，在证据医学方法学上，生物标志物作为特定药物的分层指标，其意义受到重视。正如Shepherd在点评中所说，所有NSCLC患者都应在诊断时接受分子评估的时代即将到来。 晚期NSCLC的治疗    
除生物标志物之外，临床上最易获得的信息是组织学类型，那么不同组织学类型的NSCLC患者，接受化疗时应如何选用药物？    
Catzemeier的回顾性研究显示，各种组织学类型的患者接受含铂的三代新药联合化疗均可获益；ANITA研究的亚组分析也显示，各种组织学类型的患者接受长春瑞滨+顺铂化疗的5年生存率均相似；而Scagliotti等的汇总分析显示，非鳞癌患者可从培美曲塞治疗中明显获益。因此，目前含铂三代新药对各种组织学类型的NSCLC疗效相当。而由于涉及TS（鳞癌患者TS表达水平高），培美曲塞对非鳞癌患者产生获益更多。 结语    
综合整个大会来看，个体化治疗仍是目前研究设计时秉承的理念，应“因人而异、量体裁衣”。目前及将来相当长的时间内，个体化治疗仍是研究的热点。一线使用EGFR-TKI是可以接受的，尤其是对于EGFR突变的患者。而根据临床特征决定患者接受一线TKI治疗的证据尚不充分，对于突变状态未知的患者目前建议仍采用化疗。
很难复制的报纸上世界肺癌大会的最新研究资料

[ 本帖最后由步行者于 2009-9-16 17:45 编辑 ]

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后事料理好了，此贴也要封了，谢谢大家

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