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发表于 2011-2-23 15:57:57
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来自： 中国福建
晚期小细胞肺癌治疗困惑和热点问题
晚期小细胞肺癌治疗困惑和热点问题 作者：程颖 吉林省肿瘤医院 2011-2-22
小细胞肺癌（SCLC）在西方国家由于控烟其发病率呈逐渐下降趋势，而在中国由于吸烟人群没有减少，小细胞肺癌的发病率并没有明
显的下降。由于小细胞肺癌的高侵袭性和预后不良，近年来逐渐受到国内外学者的关注，其治疗的困惑和热点主要围绕着手术的再评价、新型化疗药物及靶向药物的研究、放疗技术发展等方面，虽然与非小细胞肺癌的研究相比进展相对缓慢，但仍为小细胞肺癌的治疗带来新的曙光。
SCLC手术治疗是否需要重新定位
在十九世纪六十年代以前，小细胞肺癌的治疗以手术为主，但远期疗效欠佳，六十年代后两项随机试验的结果否定了手术治疗的地位，化放疗成为小细胞肺癌的主要治疗手段。近年来，多项研究提示包括外科治疗的多学科治疗可改善患者生存期。
目前的共识是确诊为临床Ⅰ期（T1~2N0)的SCLC患者可行外科切除术，但术前需要进行纵隔分期。
Ⅱ~ⅢA期SCLC行手术治疗是否有生存获益尚无定论。一项回顾性研究分析了台湾近20年SCLC的生存情况，比较了255例局限期SCLC同治疗方式的生存期，其中以手术联合化疗治疗的患者中位生存期最长，为67.62个月（25例），放疗联合化疗的患者中位生存期为23.5个月（51例），单纯行化疗的患者中位生存期为13.49个月（170例），未治患者中位生存期为9.41个月，该项研究提示局限期SCLC手术联合化疗的治疗模式值得进一步研究。
另一项回顾性研究分析了1998年至2002年美国SEER登记的14179例局限期SCLC患者的生存期，该研究将局限期SCLC进一步区分为局限期疾病(T1~2Nx~0)或区域性疾病（T3~4Nx~0或T1~4N1~2）两组，共有863例患者（6.1%）行手术治疗。该项回顾性研究提示，生存优势尤其体现在局限性疾病，5年生存率为44.8%，区域性疾病5年生存率为26.3%，优于历史对照。各种手术治疗方式中以叶切除术5年生存率最高（局限性疾病：52.6%；区域性疾病：31.8%）。N0、N1患者术后放疗生存无获益，N2患者有获益。虽然研究结果令人鼓舞，但该研究为回顾性研究，也存在着诸多缺陷，如无化疗数据、无中心病理回顾、缺少一些重要的病理数据（如切缘）及缺少PS评分等。Ⅱ~ⅢA期SCLC行手术治疗是否有生存获益尚需前瞻性研究验证。
局限期SCLC:放疗联合最佳化疗药物的选择
二十世纪八十年代以前，CAV方案是具有代表性的高效联合化疗方案。2002年一项随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP和CEV方案疗效
（其中局限期SCLC 214例），显示EP方案联合胸部放疗较CEV方案有生存获益，目前认为联合胸部放疗的最佳化疗方案为EP方案。
但随着化疗药物的不断研究，其他药物联合放疗是否能取得更好的疗效？临床研究显示紫杉醇联合EP及胸部放疗未提示有生存获益,而吉西他滨和蒽环类药物的加入结果仍令人失望。伊立替康联合顺铂方案已被NCCN采纳为广泛期SCLC的一线方案，拓扑异构酶抑制剂是否能够成为联合放疗的替代方案受到关注，有多项研究初步显示其有较好的耐受性及疗效。日本西部胸部肿瘤合作组Ⅱ期研究显示：EP方案联合同步胸部放疗序贯以IP方案巩固化疗是局限期小细胞肺癌患者的可选治疗方案，但仍需Ⅲ期研究进一步证实。
2010年ASCO年会的一项回顾性研究显示IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC与EP联合放疗比较有更高的中位生存期和2年生存率，且毒
性可耐受。一项拓扑替康联合顺铂同步放疗治疗局限期SCLC的Ⅱ期临床试验显示拓扑替康联合顺铂同步每日2次化放疗患者中位生存期达到22.9个月，5年生存率为21%，但重度食管炎发生率较高。虽然该些研究仅为Ⅱ期或回顾性的研究，病例数较少，但为我们未来的研究方向带来启示，值得进一步行头对头的前瞻性随机临床试验来验证。
新型化疗药物的研究热点
新型化疗药物的研究包括氨柔比星、SABA、吡铂（Picoplatin）、贝洛替康（Belotecan）、长春氟宁等。氨柔比星是合成的蒽环类抗生素，在日本被批准用于治疗小细胞肺癌。作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗药物，日本的临床试验显示氨柔比星和顺铂联用缓解率可以达到88%，中位生存期为13.6个月。SABA是第3代的蒽环类抗生素抗肿瘤药物，在最近公布的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中确定了SABA联合顺铂的最大耐受剂量（MTD）和一线治疗广泛期小细胞肺癌的初步疗效，结果显示SABA联合顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌是有效且安全的，与标准治疗方案相当。贝洛替康（Belotecan）是新型的喜树碱类似物，在Ⅱ期临床试验已显示了较好的活性，最近比较贝洛替康联合顺铂与EP方案的Ⅲ期临床试验正在亚洲开展。
长春氟宁是长春花生物碱类微管抑制剂，一项长春氟宁治疗复发SCLC的Ⅱ期临床试验总体缓解率为19.6%，中位无进展生存期（PFS）为1.6个月，中位生存期4.9个月，主要毒副作用为中性粒细胞下降（3/4级：32%），研究结果提示长春氟宁对复发敏感和耐药的小细胞肺癌均有较好的缓解率，但没有转化为生存获益，需进一步研究。
吡铂（Picoplatin）是一种能够克服铂类耐药的铂的类似物，一项比较吡铂联合最佳支持治疗（BSC）与BSC对比的Ⅲ期临床试验（SPEAR研究）最近被公布，选择既往铂类化疗在6个月内进展的SCLC患者，共401例，按照2:1比例随机分组，吡铂组和BSC组的中位生存时间分别为21 周和20 周（P=0.09）。既往治疗未缓解或在45天内复发的患者生存期有改善,两组的PFS和TTP均无统计学差异。研究者认为生存未达到统计学意义可能和后续治疗不均衡有关，回顾性分析显示对于既往治疗未缓解或在45天内复发的患者生存期有显著的改善。
尽管新药的不断涌现使SCLC治疗的缓解率不断提高，但是对患者生存期的改善仍有限，目前新型化疗药物尚未改变SCLC的常规治疗策略，尚需进一步探索高效低毒的新型化疗药物，打破SCLC化疗的瓶颈，并进一步探索化疗联合靶向、化疗联合胸部放疗的最佳治疗模式。
小细胞肺癌维持治疗的困惑
近几年NSCLC的维持治疗取得了突破性进展，有多项荟萃分析也探讨了SCLC的维持治疗，但结果各异，究其原因与纳入临床试验存的
异质性、各临床试验时间跨度大、应用药物和方式各异有关。最近意大利学者公布了一项SCLC维持治疗的荟萃分析结果，维持治疗的
药物包括了化疗药物、干扰素、靶向药物等，共纳入21项随机对照临床试验（3687例），结果显示化疗和干扰素α维持治疗具有一定的生存获益，但该荟萃分析纳入的临床试验有一定的缺陷，包括分期的差异（局限期和广泛期均有）、随机时纳入患者的差异（有的需缓解进入维持治疗,有的稳定即可）等，且该研究不是独立研究原始数据荟萃分析，干扰素的临床试验多为上世纪八十年代开展的,虽为随机对照临床试验,尚有欠规范，故需进一步进行前瞻性临床研究。
目前的证据不支持常规行维持治疗，但SCLC一线治疗后复发率高，且对于早期复发的患者尚缺乏标准的二线治疗药物，是否可以在一线和二线治疗之间选择毒性较低的化疗药物或靶向药物维持，以进一步延长患者的生存期，是值得研究和探索的领域。
靶向治疗仍需探讨
靶向治疗正在不断改写NSCLC的临床指南，令人失望的是SCLC的靶向治疗至今尚无突破，几乎所有针对SCLC重要的分子通路如EGF、基质金属蛋白酶、C-kit、Bcl-2等靶向治疗均以失败告终。尽管如此，新的靶向药物仍然层出不穷，为SCLC的治疗带来了新的希望。人类SCLC的Bcl-2表达率高于80%，目前有3种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括Obatoclax、AT-101和ABT-263。
化疗药物联合靶向药物的治疗成为目前SCLC治疗另一个研究热点，既往研究显示抗血管新生药物联合化疗药物（如贝伐珠单抗联合化l疗）初步显示抗肿瘤活性。2010年ASCO年会上有三项研究对化疗药物联合靶向药物进行了评价，分别为Cediranib联合EP方案、舒尼
替尼联合EP方案及拓扑替康联合贝伐珠单抗，均为Ⅰ、Ⅱ期临床试验，Cediranib联合化疗出现显示抗肿瘤活性，耐受性良好，但后两项研究因毒性大而不被推荐。
小细胞肺癌疗效能否预测
无选择性的将一种化疗方案应用于群体患者并没有改善小细胞肺癌的生存。小细胞肺癌是否可以像其他恶性肿瘤寻找潜在的标志物，预测化疗疗效？在一些肿瘤中ERCC1、RRM1、TOP2α、TS可预测化疗疗效，在小细胞肺癌中是否表达？
一项研究探讨了应用EP方案的SCLC患者ERCC1、RRM1以及Topo2α mRNA的表达是否可作为疗效及生存预测因子的研究，单变量分析结果显示，ERCC1低表达的局限期小细胞肺癌患者有显著生存获益（中位生存期为14.9个月 vs. 9.9个月，P=0.012），而RRM1和Topo2α的表达水平与生存无关, Topo2α低表达患者缓解率较高。多变量分析显示，ERCC1是局限期SCLC患者生存的独立预测因子。在广泛期SCLC中，没有发现ERCC1、RRM1和Topo2α有预测及判定预后作用,研究者认为ERCC1、Topo2α可作为局限期SCLC患者预测疗效及判定预后的候选标记物，但需进一步前瞻性研究验证。在另一项研究中应用RT-PCR的方法检测小细胞肺癌胸苷酸合成酶（TS）的mRNA表达水平明显高于非小细胞肺癌，这和培美曲赛治疗小细胞肺癌临床试验的阴性结果是相吻合的。
目前小细胞肺癌疗效预测及预后的生物标志物尚不明确，需进一步开展广泛的基因分析寻找更多有效的分子标志物来指导临床治疗。
开展中国小细胞肺癌临床试验
与NSCLC的研究相比，目前开展的SCLC临床前和临床研究仍然较少，尤其是有关中国人群的SCLC的临床研究尚需大力开展。最近我们
开展了一项洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷一线治疗广泛期SCLC有效性及安全性的动态随机、平行对照、多中心临床研究。
洛铂（Lobaplatin，D19466，LBP）是第三代铂类抗肿瘤药物，与顺铂没有交叉耐药性,毒性与卡铂类似。我们期待更多中国人群的小细胞肺癌临床试验带来更高级别的循证医学证据，改善小细胞肺癌的预后。
SCLC作为一种预后不良的恶性疾病，虽然近年来没有获得突破性的进展，但SCLC的多学科治疗模式包括手术的重新评价、精准放疗的
加入、新型化疗药物的研发等仍在探索中，为SCLC治疗的发展不断注入新的生机，带来新的希望。
与NSCLC比较，在研的临床前研究和临床试验仍然较少，面对SCLC的治疗现状，毋庸置疑，我们仍需不断努力探索SCLC治疗的新策略
，以控制这种恶性疾病的发生和发展，改善其不良预后。 |
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