EGFR和HER2基因20突变非小细胞肺癌治疗策略
EGFR20外显子突变（EXON20）编译的氨基酸位点从762-823，除去占据约50%的经典耐药突变T790M以外，其它都属于20外显子插入突变。
EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，与经典EGFR突变的临床及病理特征相同。据报道，非小细胞肺癌（NSCLC）中20外显子插入突变的频率从1%~10%不等，多数为4%。
HER2（也称ERBB2）基因与EGFR同属于表皮生长因子家族，且EGFR和HER2基因的20外显子突变发生在相似的位置，其分子、生物学特征和药物响应均具有相似的性质，因此EGFR和HER2基因的20突变都算作广义的20外显子突变。
目前己发现122种EGFR20外显子插入突变，最常见突变是Asp770_Asn771ins，其次为Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770，它们具有相似的插入序列（图1）。其中，EGFR20外显子后端插入指A767-C775点位，前端插入指E762-Y764点位。HER2基因20外显子插入突变类型较少，最常见的是A775_G776insYVMA点位，该突变占比接近70%。
EGFR20外显子插入突变通常认为对TKI耐药，也就是对靶向药不敏感。
其实并不是所有20外显子插入突变都对靶向药不敏感，有一个例外，那就是20前端插入对靶向药敏感，具体点位为E762-Y764。所以如果看到基因检测报告里有E762-Y764突变，则可以放心使用EGFR靶向药治疗，效果与EGFR19和EGFR21 L858R差不多。
可行性治疗方案
1.化疗 化疗是化学药物治疗的简称，通过使用化学药物杀灭癌细胞达到治疗目的。
对于晚期肺癌尤其是腺癌患者，培美曲塞是最常见的化疗方案，其他方案包括紫杉醇类、吉西他滨、依托泊苷等。根据患者的身体状况、评分情况、既往化疗历史等选择合适的化疗方案。一线化疗的有效率（ORR）大约为40~45%，无进展生存期（PFS）5~6个月；二线化疗的ORR大约为10~15%，PFS为3~4个月。
化疗也是EGFR和HER2的20突变NSCLC患者最常用的方案。
2.阿法替尼与达克替尼 阿法替尼（病友熟知的2992）是德国勃林格殷格翰公司研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，属于第二代EGFR TKI，在中国已获批用于EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，以及含铂化疗失败的转移性鳞状细胞肺癌。达可替尼（病友熟知的299804）是美国辉瑞公司研发的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂，属于第二代EGFR TKI。两种药物都具有抑制EGFR20和HER2突变的能力，阿法替尼的ORR为7.4%，达克替尼的ORR为12%， PFS为3~4个月，不算很理想，但不失为一种合适的治疗选择。
一名存在HER2基因20外显子插入突变的患者，该患者HER基因的770位是甘氨酸，突变类型是HER2基因V777_G778insGSP。之前使用曲妥珠单抗治疗失败，该患者使用阿法替尼治疗获得了持续的应答，如图2所示。阿法替尼治疗四个月后，病灶大大地缩小了。 3.波齐替尼 波齐替尼（Poziotinib，HM781-36B）是韩国韩美药品公司研发的pan-HER酪氨酸酶抑制剂，中国绿叶制药拥有其在中国市场的权利，Spectrum拥有中国和韩国市场之外的权利。临床前试验表明波齐替尼对HER2外显子20插入突变的抑制效果是现有靶向药的几十倍。目前正在进行非小细胞肺癌、胃癌、头颈部癌和乳腺癌的二期临床试验。
在第18届世界肺癌大会上，Spectrum Pharmaceuticals公司宣布了波齐替尼在治疗EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者的临床II期试验的中期结果。
该项试验是由美国MD安德森癌症中心牵头的单臂临床II期试验, 25名EGFR 20插入突变的NSCLC患者使用波齐替尼治疗，在第二阶段临床试验中，在11名（73％）患者的肿瘤都有不同程度的缩小，其中8名患者的肿瘤缩小了至少30％，由此得出，波齐替尼的客观缓解率为73%。另外，研究人员还发现，一名患者体内的中枢神经系统转移瘤对药物也有所回应。11例患者中有6例由于副作用而减少剂量，主要副作用包括腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等，总体是安全可控的。相关研究发表在4月23日的《自然-医学》杂志上。
波齐替尼适用于治疗EGFR 20外显子插入突变的晚期NSCLC患者，已有多名患者证实其有效性。此外，对于第一代EGFR TKI耐药且T790M/MET阴性的患者也有一定的应用价值。
4.AP32788 AP32788是Ariad公司研发的一种EGFR或HER2突变酪氨酸激酶抑制剂，已经在美国开始I期临床试验，招收EGFR突变（包括T790M）或者HER2突变的NSCLC患者，允许脑转患者，分四组。
要求HER2突变患者未经阿法替尼、来那替尼或达可替尼治疗；EGFR突变患者经易、特或阿法替尼治疗但未经AZD9291等三代药治疗。I期临床试验中药物的安全性和药代动力学数据将于今年6月的ASCO大会上公布，静候佳音。
5.阿法替尼+西妥昔单抗 西妥昔单抗又称为爱必妥，是一种EGFR单抗，靶向EGFR蛋白大分子。
一项来自荷兰癌症研究所的研究，4名EGFR基因20外显子插入突变患者，之前都接受过铂类的化疗，有2名患者接受过EGFR靶向药物治疗，其中1名患者使用第一代靶向药物，另一名患者使用第三代靶向药物，均出现耐药。耐药后使用阿法替尼+西妥昔单抗方案：前3名患者每天使用40mg的阿法替尼，每两周注射一次爱必妥，爱必妥的剂量为每两周500mg/m2，这种用药方案直至患者病情进展或不可耐受。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg，但是每两周的爱必妥剂量降低了一半。另外患者还使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米诺环素、皮肤霜和洛哌丁胺等，这些药物是用来缓解靶向药物的副作用的。结果表明（图3），3名患者的肿瘤病灶显著缩小，达到了PR（肿瘤病灶缩小30%）。
患者的平均无进展生存时间为5.4个月（最短的是2.7个月，最长的是17.6个月）。 EGFR基因20突变患者对 阿法替尼+爱必妥治疗敏感有效
6.奥西替尼+西妥昔单抗 在第17届世界肺癌大会上，来自美国UC Davis Comprehensive Cancer Center的Jonathan Riess在“OA10：EGFR 突变”专场报告了一项研究：“EGFR第20号外显子插入突变的综合基因组分析和PDX模型—以奥希替尼为基础的EGFR双重阻断的研究证据”。
根据综合基因组分析，研究者发现EGFR扩增存在于20%的样本中，根据该队列患者来源的PDX模型，评估了第三代EGFR-TKIs奥希替尼与一个EGFR单克隆抗体联合治疗的效果。报告者认为，对于EGFR 20外显子插入突变，第三代EGFR-TKI奥希替尼与EGFR单克隆抗体联用是有前景的治疗策略，值得进一步开展临床研究。 | 
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发表于 2018-6-24 09:11:42
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