总结爸爸临终的10个月：肺腺癌IV期，易瑞沙耐药，4002+184 有效中

qijicag · 发表于 2015-3-28 06:58:10

本帖最后由 qijicag 于 2015-3-28 08:13 编辑

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宋勇教授：2012年非小细胞肺癌内科治疗进展
2013-01-08 15:34 来源：丁香园作者：宋勇、陈芳芳（南京军区南京总医院呼吸内科）
编者按：非小细胞肺癌作为呼吸系统的重要疾病和研究热点，2012年又有哪些突破？为此，丁香园特地邀请南京大学医学院、南京军区总医院肺癌中心主任宋勇教授点评 NSCLC 2012年的最新进展。
2012年美国临床肿瘤学会（American Society of clinical Oncology，ASCO）以及欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO) 在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）方面发布新的研究进展。现对NSCLC的内科治疗研究最新进展进行了回顾和梳理，按一线治疗、二三线治疗、维持治疗等分类综述。
一、晚期非小细胞肺癌一线治疗
1、S-1联合顺铂可以作为晚期NSCLC新的一线标准化疗方案。日本Sakai H等[1]报告了比较S-1联合顺铂与多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC的随机III期研究结果。研究纳入608例晚期NSCLC患者，随机给予S-1+顺铂（80 mg/m2/d或40 mg/m2 bid，d1、d21 + 60mg/m2 ， q5w）或者多西他赛+ 顺铂（60mg/m2，d1 + 80mg/m2，d1，q3w）。主要终点为生存期（OS）。S-1+顺铂组与多西他赛+顺铂组的中位生存期（16.1m vs 17.1m）以及中位PFS（4.9m vs 5.2m）均无明显差异，主要毒性分别为（SP vs DP）：发热性中性粒细胞减少（1.0% vs 7.4%），3/4级中性粒细胞减少（22.9% vs 73.4%），3/4级感染（5.3% vs 14.5%），1/2级脱发（12.3% vs 59.3%）。研究结果显示两组间的OS与PFS无差异，但是S-1联合顺铂的耐受性好于多西他赛联合顺铂，同时SP组通过问卷分析的生活质量也较后者提高。
2、对PS2的晚期NSCLC患者，培美曲塞联合卡铂较培美曲塞单药显著改善生存。Lilenbaum R等[2]报告了比较培美曲塞单药与培美曲塞联合卡铂治疗PS2的晚期NSCLC的随机III期研究。研究纳入205例PS2晚期NSCLC患者，中位年龄为65岁，随机分为培美曲塞单药组（500mg/m2，q3w×4 ）以及培美曲塞联合卡铂组（500mg/m2 + AUC 5，q3w×4），主要终点为OS。与单药组相比，联合组中位PFS（5.9m vs 3.0m，HR=0.46，P<0.001）和中位OS（9.1m vs 5.6m，HR=0.57，P=0.001）均显著延长，客观缓解率(24.0% vs 10.5%，P<0.029)也明显增高。并且，在这组高危患者中，联合用药的毒性主要为3/4级贫血（11.7% vs 3.9%，p=0.066），余毒性发生率与单药组无显著差异。所以该研究者认为，基于联合用药获益明显，协议组尽快修改指南，应用临床。
3、一线化疗与厄洛替尼交替治疗的PFS获益在EGFR突变亚组中最为显著。FAST ACT-II [3]是一项关于一线化疗与厄洛替尼交替治疗晚期NSCLC的随机、安慰剂对照、III期研究。研究纳入451例既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC 患者。所有患者均给与吉西他滨联合顺铂或卡铂（q3W，最多6周期），不同的是实验组交替给予厄洛替尼（150mg，D15-28），化疗6周期后给予厄洛替尼进行维持治疗，而对照组则给予安慰剂。研究的主要终点为PFS。厄洛替尼组与安慰剂组相比，中位PFS（7.6m vs 6.0m，HR=0.57，P<0.0001），中位OS（18.3m vs 15.2m，HR=0.79，P<0.042），均有显著意义。在出现客观缓解的患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组（10.3m vs. 5.6m，HR=0.32， P<0.0001）。对EGFR突变亚组进行分析，实验组与安慰剂的中位PFS（18.8m vs 8.8m，HR=0.25，P<0.0001），中位OS（31.4m vs 20.6m，HR=0.48，P<0.009），差距更加显著。所以，FAST ACT 模式可能为EGFR突变型及EGFR状态未明NSCLC治疗带来新的思路。
4、对于不适合化疗的晚期NSCLC患者，厄洛替尼可延长PFS与OS，但获益仅出现在厄洛替尼治疗28天内发生皮疹的患者中。Lee SM等[4]发表比较厄洛替尼与安慰剂治疗不适合一线化疗的晚期NSCLC患者的随机、III期研究(TOPICAL)更新生存结果。共有670名ECOG PS2/3 或ECOG PS 0/1且有多个伴发疾病，不适合化疗的晚期NSCLC患者参加此项研究，其中350例患者随机分配入厄洛替尼组（150mg），其余320例给予安慰剂。研究终点为OS、PFS、不良事件以及生活质量。并设计EGFR突变以及开始厄洛替尼治疗≤28天出现皮疹两个亚组。厄洛替尼与安慰剂组的PFS有差异（HR=0.83，95%CI =0.71-0.97，p=0.02）。在开始厄洛替尼治疗≤28天出现皮疹亚组中，厄洛替尼组与安慰剂组，OS（HR=0.76，95%CI =0.63-0.92，p=0.01）与PFS（HR=0.66，95%CI =0.54-0.80，p＜0.01）有显著意义。不良事件发生情况，厄洛替尼组3/4级腹泻显著多于安慰剂组(8.4% vs. 1.3%, P<0.001)，余相似。
5、阿法替尼，尤其是在伴有最为常见的EGFR突变类型的患者中，相较化疗可使无进展生存期几乎延长一倍。中国台湾地区杨志新[5]公布的LUX-Lung 3—阿法替尼对比培美曲塞联合顺铂一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺（NSCLC）的III期临床研究结果。345例晚期肺腺癌患者按2:1随机分组至阿法替尼组和培美曲塞联合顺铂组，主要终点为PFS。:对于所有患者，阿法替尼组与化疗组的中位PFS分别为11.1个月和6.9个月（HR=0.58， p=0.04）。值得重视的是，在那些伴有最为常见的EGFR突变类型（del19和L858R，占所有EGFR突变的90%）的患者中，阿法替尼组患者中位PFS 为13.6个月，而对照组则为6.9个月（HR=0.47，p＜0.0001）。
6、含贝伐珠单抗方案治疗CNS转移患者的安全性可接受。Besse B等[6]报告了贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状初治脑转移的非鳞癌NSCLC的II期研究BRAIN。实验共入选的91例有无症状的脑转移IV期非鳞癌NSCLC患者，其中67例一线给予卡铂（AUC 6，q3w≤6周期）+紫杉醇 (200mg/m2，q3w周期)+ 贝伐珠单抗（15mg/kg, q3w直至进展/不可接受的毒性），余24例患者厄洛替尼（150mg/d，直至进展/不可接受的毒性）+贝伐珠单抗（15mg/kg，q3w直至进展/不可接受的毒性）。主要终点：6个月PFS。研究表明患者达到了预先设定的主要终点6个月PFS的标准，并且原发肿瘤、脑转移与其他转移部位患者的缓解率相似，与历史对照相比，颅内出血发生率低。
7、EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用EGFR-TKI，与化疗相比不能延长生存。中国周彩存教授发起的OPTIMAL研究[7]以及日本的WJTOG3405研究[8]数据均表明一线TKI治疗虽然有PFS上的获益，但患者生存时间并未明显延长。OPTIMAL研究认为EGFR-TKI组生存期不能获益的原因是特罗凯组二线治疗比例低于GC组（61% vs 78%），并且平均化疗周期仅2周。并且实验结果显示TKI治疗和化疗均接受过的患者OS最长，只接受化疗的患者OS最短。
二、晚期非小细胞肺癌二、三线治疗
1、对于晚期经治ALK+ NSCLC, 克唑替尼相对于单药化疗显著延长了PFS，提高了ORR。
Shaw AT 等[9]报告了PROFILE 1007研究（克唑替尼 vs 化疗二、三线治疗）中期数据。主要终点：PFS 。纳入ALK+既往一次含铂化疗的IIIB/IV期NSCLC，其中173例患者给予克唑替尼（250mg bid，q21d），174例患者给予培美曲塞（500mg/m2，q21d）或多西他赛（75mg/m2 ，q21d）。两组ORR%（65.3 vs 19.5，OR=3.4，95%CI=2.5-4.7，P<0.001），克唑替尼疾病缓解率明显高于化疗组。同时克唑替尼组中位PFS为 7.7个月，而培美曲塞/多西他赛组中位PFS仅为3.0个月（HR=0.49，95%CI=0.37-0.64，P<0.001）。研究结果支持克唑替尼作为经治晚期ALK+ NSCLC患者的标准治疗。
2、对于非鳞癌患者，培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药改善PFS与OS。Aerts JG等[10]报告了比较厄洛替尼与厄洛替尼联合不同化疗治疗复发NSCLC的随机、II期研究结果（NVALT-10）。一线化疗失败局部晚期或转移性NSCLC随机分配，联合组(n=116)：厄洛替尼 150mg d2-16 +（鳞癌）多西他赛 75mg/m2 q3w或（非鳞癌）培美曲塞 500mg/m2 d1 q3w，单药组（n=115）：无论鳞癌还是非鳞癌，厄洛替尼150mg。主要终点：PFS。联合组与单药组中位PFS（6.1m vs 4.9m，HR=0.78，95%CI=0.59-1.04，P=0.09）以及中位OS（7.8m vs 5.5m，HR=0.67，95%CI=0.50-0.93，P=0.02）均有显著差异。但是亚组分析中，对于鳞癌患者，多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药，并且联合治疗增加毒性，安全谱与现有数据一致，且提示培美曲塞联合治疗中，厄洛替尼毒性水平增加。
另Lee DH [11]报告的S103比较厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼或培美曲塞二线治疗不吸烟晚期非鳞NSCLC的II期随机研究，也表明厄洛替尼联合培美曲塞中位PFS优于单药厄洛替尼或培美曲塞。
3、对于EGFR野生型的NSCLC患者，多西他赛较厄洛替尼显著改善PFS，并且显著提高缓解率与疾病控制率。Garassino MC等[12]TAILOR实验纳入EGFR野生型既往接受含铂两药化疗晚期/复发的NSCLC患者219例，110例随机入多西他赛组（ 75mg/m2 d1,21 或35mg/m2 d1,8,15,28 ），109例入厄洛替尼（150mg/d），主要研究终点：OS。多西他赛组与厄洛替尼组中位PFS（3.4m vs 2.4m，HR=0.69，95%CI=0.52-0.93，P=0.014），各亚组分析也显示多西他赛组的PFS大都优于厄洛替尼组。同时多西他赛组的肿瘤缓解率（13.9% vs 2.2%）和疾病控制率(41.5% vs 22.8)更高，并且两组不良反应相近。TAILOR是唯一一项头对头比较厄洛替尼与多西他赛治疗EGFR野生型患者的前瞻性研究，由此可见，二线使用EGFR-TKI并非EGFR野生型肺癌患者首选方案。
4、联合使用西妥昔单抗对进展期或复发的二线治疗疗效仍需进一步验证。SELECT研究[13]发现联合使用西妥昔单抗及单药使用培美曲塞组中mOS分别为7.79个月和6.93个月（P=0.8636），二线培美曲塞治疗中联合使用西妥昔单抗并没有延长NSCLC患者PFS或OS。而Janjigian YY等[14]在阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR突变且EGFR抑制剂获得性耐药的NSCLC临床研究中，联合组DCR 为94%，18%患者PFS达到9个月，阿法替尼联合西妥昔单抗的疗效令人鼓舞。所以，西妥昔单抗的应用仍需大量临床试验来验证。
三、维持治疗
NSCLC患者接受标准的一线化疗后，维持治疗对病情稳定的患者能带来进一步的临床获益。针对不同受益群体，优化维持治疗的方案和疗程，完善个体化治疗是 NSCLC维持治疗的进一步发展方向。近年多项 NSCLC维持治疗的相关临床研究进一步奠定了维持治疗在肺癌治疗中的地位。
1、培美曲塞维持治疗可延长晚期NSCLC患者 PFS和OS。Reck M等[15]研究者在本次ESMO会议上公布了比较晚期非鳞癌NSCLC诱导治疗后培美曲塞维持与安慰剂维持治疗的III期研究（PARAMOUNT）的最终数据。研究纳入939例IIIB-IV期非鳞癌NSCLC患者，在培美曲塞联合顺铂（培美曲塞500mg/m2，顺铂75mg/m2，d1，q21d）诱导治疗4周期后，疗效评价为CR/PR/SD的患者共539例，按2:1随机分组，其中培美曲塞组（500 mg/m2 ，d1，q21d）359例，安慰剂组（d1，q21d）180例，两组均给与最佳支持治疗（BSC）。研究主要终点为OS。PARAMOUNT试验的最终结果显示在非鳞癌的NSCLC患者中，培美曲塞维持治疗组与安慰剂组的mOS为分别为13.9月和11.0月(HR=0.78，P=0.0195)，表明培美曲塞继续维持治疗较安慰剂显著延长生存，并且不同亚组分析中也获得了一致的生存结果，是第一项证明继续维持治疗对于晚期NSCLC的病程有影响的研究，改变了该类患者的治疗模式。
四、新靶点药物的探索
1、克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC的临床活性。ROS1重排是NSCLC独特的分子亚型，ROS1基因重新排列引起的癌症在非小细胞肺癌中占1%，肺癌治疗的靶点之一。实验共入组15例患者，对其中14名患者疗效评价，ORR 57.1%，疾病控制率（DCR） 79%，治疗的中位时间为25.7周。研究提示克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者具有显著的抗肿瘤活性[16]。
2、Selumetinib——MEK1/2强效抑制剂。Janne PA 等[17]发布了Selumetinib联合多西他赛治疗KRAS突变晚期NSCLC的疗效与患者自述结果。结果显示，87例患者中，多西他赛+Selumetinib组的主要终点OS与安慰剂组无统计学差异（9.4m vs 5.2m，HR=0.80，p=0.2069 ），但次要终点PFS（5.3m vs 2.1m，HR=0.58，p=0.0138）和ORR（37.2 vs 0， p小于0.0001）均显著优于安慰剂组。这是一项随机、II期研究Selumetinib联合多西他赛治疗KRAS突变晚期NSCLC具有临床获益的前瞻性研究。
3、Dacomitinib (PF-00299804)—抑制EGFR、HER2与HER4的不可逆TKI。一线治疗EGFR突变或HER2突变或扩增肺癌。Kris M等[18]公布早期研究结果，与安慰剂组相比，Dacomtinib一线治疗EGFR外显子19或21突变肺癌患PR达到74%，初步1年PFS率达74%，初步中位PFS达17个月，初步数据显示Dacomtinib治疗HER2晚期NSCLC有活性。
4、Ramucirumab(IMC1121B; RAM) —抑制VEGFR-2结合与信号传导的完全人源化单克隆抗体。在联合含铂化疗治疗复发或晚期NSCLC的一项随机II期开放研究中，非鳞癌患者中期疗效分析结果令人鼓舞。培美曲塞/铂类化疗联合RAM的疾病控制率高达87%，中位PFS达到6.3个月。RAM联合培美曲塞/铂类化疗的安全性与既往RAM的临床研究一致，最常见不良事件包括乏力、恶心、食欲减退、高血压、呕吐、鼻出血、头痛、中性粒细胞减少与贫血[19]。
此外还有抗程序性死亡-1(PD-1)药物BMS-936558、HSP抑制剂Ganetespib等[20、21]新靶点药物进行治疗晚期NSCLC的临床活性与安全性的研究。这些靶向药物的研发，进一步推动肺癌的个体化治疗。由此可见，探讨已知靶点药物继发耐药机制以及研发新靶向药物是今后NSCLC研究的主要方向。
五、生物学标志物
在Rosell R等[22]通过对EURTAC研究中95例患者EML4-ALK融合基因、TP53突变、EGFR T790M突变以及BIM mRNA表达的分析，认为NSCLC中额外的遗传事件调节了由EGFR突变引起的基因谱，并且推荐常规检测T790M突变与BIM mRNA表达。Reinmuth N等NSCLC II期INNOVATIONS研究中认为与肿瘤有显著相关性的血清标志物 (P<0.05)有tVEGFR1与tVEGFR2/tVEGF、tVEGFR2与tVEGF、sFLT1与sTIE2、sKDR与sICAM1以及sFLT4与sICAM1[23]。在LACE-BIO汇总分析中认为完全切除的NSCLC中TP53突变是预后独立预测因子[24]。

几点标注：
OS=生存期
ORR=objective response rate=根据客观测量得出来的反应率,比如肿瘤大小的变化、血液化验指标的变化等
PFS=progression-free survival= 无进展生存期
TTP=Time-to-Progression=至肿瘤进展时间
克唑替尼=用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC=在NSCLC患者中，ALK阳性率大约为3%～5%=中位治疗时间为22周，治疗8周时达到79 %的客观反应率；中位缓解持续时间为41.9周
厄洛替尼=盐酸厄洛替尼片=特罗凯用法用量 150mg/日不良反应皮疹，腹泻主要用药禁忌肝功能异常患者慎用
阿法替尼=BIBW2992=是EGFR和HER2酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
贝伐珠单抗=Bevacizumab=Avastin=治疗各类转移性癌症=储存：抗避光，2-8°C在原包装中保存和运输。不要冷冻保存，不要摇动。正常情况下，在2-8°C条件下的保存时间不宜超过24小时。有效期：24个月。
多西他赛= Docetaxel=泰索帝，多西紫杉醇，多西紫杉，紫杉特尔，Taxotere，TXT
Selumetinib =AZD6244，ARRY-142866=抑制KRAS突变= 高选择性的MEK1抑制剂，IC50为14 nM，也抑制ERK1/2磷酸化，IC50为10 nM，。Phase 3。约20%的NSCLC存在KRAS突变（KRAS突变型肺癌）

qijicag · 发表于 2015-5-8 21:53:08

一个成功的治疗方案必须具备十个关键步骤（美国国家癌症研究院（NCI）美国癌症协会（ACS））：

1.       肿瘤细胞群的分子生物学评估
2.       制定个性化的治疗方案
3.       循环肿瘤细胞检测
4.       抑制环加氧酶-2（COX-2）
5.       抑制ras癌基因的表达
6.       纠正凝血功能异常
7.       维持骨骼的完整性
8.       抑制血管生成
9.       抑制5-脂氧合酶（5-LOX）
10. 抑制肿瘤转移

实施上述十个关键步骤将有益于：
1．帮助医生确定每个独特的癌症案例时使用哪些治疗手段患者最为适应，治疗效果最为有效;
2．从药物基因組学和营养基因組学角度选择最佳的药物和细胞营养组合;
3．获得一个更详尽的预后分析，帮助医生在运用治疗手段，药物剂量等方面做出明智的决策，并可预告知病人在接受治疗过程中其健康状态的相关问题;
4．告知患者治疗过程中一些潜在的副作用，以及采取何种相应的措施来最大限度地降低风险。

qijicag · 发表于 2015-5-8 21:54:37

目前最为广泛采用的分期方式是经由美国癌症联合委员会 (American Joint Committee on Cancer，AJCC)所订定的，癌症分期主要依据几个主要原则：
•       肿瘤产生的部位
•       肿瘤的大小以及数目
•       淋巴结是否被侵入以及周边淋巴结被侵入的情形
•       远端转移的发生与否

qijicag · 发表于 2015-5-8 21:56:15

什么是循环肿瘤细胞?
循环肿瘤细胞(CTCs)是从实体瘤病灶脱落并进入外周血液循环中的肿瘤细胞。从模型系统来看，大约每克肿瘤组织中大约有1x106个肿瘤细胞进入血液循环中。目前血液十亿细胞中约有一个CTC。一旦肿瘤细胞进入血液循环，它们就能随着血流到达更远的地方。只要微环境适宜，这些肿瘤细胞就能在此处增殖，最终形成致命的转移灶。
癌症从它原发位置向身体的其他部位扩散。疾病的转移是实体瘤病人死亡的最常见原因。相当多的证据表明在肿瘤细胞恶性发展的最早期阶段，肿瘤细胞就从原发瘤脱落、扩散。这些细胞会通过外周血传播到远离原发肿瘤的其它部位形成转移灶。肿瘤细胞转移的过程：
1.  原位生长
2.  穿过基底膜

3.  浸润
4.  随着血流移动
5.  粘附在毛细血管壁上
6.  穿过血管外渗进入组织
7.  在新的组织内增殖形成转移灶
外周血肿瘤细胞筛检的意义：
循环肿瘤细胞的实时活体检测，可以为癌症提供早期预警，能使癌症患者的早期检测、预后效果判断、个体化治疗成为可能:
1、“健康”人群早期预警；
2、 CTC检测有助于早期癌症检测，并提供独立的预后信息；
3、 CTC监测可以成为预测癌症病人疗效的生物学标记；
4、 CTC分析有助于评估需要辅助治疗(化疗或生物治疗)的患者病情；
5、 CTC为靶向治疗和理解药物抗性开拓了新的途径；
6、量身定制的治疗（个性化治疗）/监测疾病复发。

qijicag · 发表于 2015-5-8 21:59:26

第五步骤：抑制Ras癌基因的表达

原癌基因是参与细胞生长、细胞分裂和细胞分化的正常基因。但当其发生突变后，例如基因序列被改变，就会变成致癌基因。
原癌基因根据其编码的蛋白质被分类：
•  HER-2/neu (erbB-2)）：一种生长因子受体
•  ras（ras）：一种信号传递分子
•  myc（myc）：一种转录（transcription）因子
•  src（src）：一种蛋白酪氨酸激酶（kinase）
•  hTERT（src）：一种与 DNA 复制（replication）相关的酶 .
•  Bcl-2（Bcl-2）：一种阻止细胞凋亡的膜相关蛋白
一些正在研制的、以肿瘤特异性过程为攻击目标的，但又不伤及正常细胞的新型药物包括：
•反义寡核苷酸(Antisense Oligonucleotides)
•核酶(Ribozymes)
•影响分子受体的药物(Drugs that Affect Molecular Receptors)
•血管生成抑制剂(Angiogenesis Inhibitors)
•组蛋白脱酰酶抑制剂(Histone Deacytlase Inhibitors )
•激酶抑制剂(Kinase Inhibitors)
•酶激活化剂(Enzyme Activators)
•蛋白酶体(Proteasomes)

qijicag · 发表于 2015-5-8 22:00:04

第六步聚：纠正凝血功能异常

恶性肿瘤的可引起高凝状态，导致血栓栓塞的发生（Trousseau）。目前临床上将癌症患者在其发病过程中因为凝血和纤溶机制异常而出现的所有症状统称为Trousseau综合征。癌症具有高凝模式，一半的实体肿瘤患者中有血栓症状。经常处于高凝状态，容易造成凝血功能障碍。
癌症患者常表现一项或多项凝血指标的异常。凝血功能的异常可由多方面因素引起:肿瘤细胞可直接释放肿瘤促凝血素或组织因子;肿瘤可通过产生细胞因子如血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子一a(TNF-a)和白细胞介素-l(IL-l)等间接作用或激活血小板，改变血管内皮细胞特性和肿瘤生长及转移的微环境等。
常用的抗凝药肝素为抗凝血酶的辅因子，对凝血酶与活化的因子Ⅹ（FXa）活性具有抑制能力，并抑制F Ⅸ a 与Ⅺ a 的活性。作用于单个凝血因子并具有可预测的量效关系的新药利伐沙班（rivaroxaban）为口服的FXa 直接抑制剂，不依赖抗凝血酶，可直接与FXa 活性部位结合，不必进行抗凝活性监测。利伐沙班比低分子肝素更有效，终点事件（DVT、PE 与各因死亡率）减少了49%，而出血危险未见增加。

qijicag · 发表于 2015-5-8 22:01:59

第七步聚：维持骨稳态，癌症骨转移

骨骼是肿瘤最常见转移的器官之一。
骨骼转移肿瘤会破坏骨骼系统原有的骨合成或骨吸收间的动态平衡，导致骨骼失去原有的完整性，以致引发骨骼系统并发症;包括如骨骼疼痛，病理性骨折，脊神经压迫和高血钙等。骨骼疼痛是所有肿瘤疼痛中最常见的症状，经常相当严重，需要使用吗啡类止痛剂或放射性疗法治疗才得以控制。发生骨骼系统并发症会明显影响患者的生活品质，造成病理性骨折，甚至会缩短病患寿命。
恶性肿瘤骨转移造成的并发症及疼痛有许多治疗选择，传统治疗方式包括化学疗法，放射线治疗，止痛药和手术等，但这些疗法均未能治疗造成骨骼病变的主因（如骨吸收率增加），而双磷酸盐及依普黄酮类药物可控制造成骨骼病变的致因，且同时预防后续事件的发生。
(1) 应用双磷酸盐及依普黄酮类药物治疗骨骼系统并发症
使用此类药物降低蚀骨细胞功能和活性，可预防和延后骨骼系统并发症的发生。在尚未发生骨转移的病患使用双磷酸盐及依普黄酮类药物治疗，可降低骨骼相关事件（骨相关事件）发生率达30％至50％，进而大幅改善患者的生活品质和保留骨骼功能。
在已发生恶性肿瘤骨转移的患者使用双磷酸盐及依普黄酮类药物在于预防或减少骨骼系统并发症的复发及减少骨骼疼痛，进而减少止痛药物的用量或其他疗法，如放射线治疗或手术等。使用此类药物治疗骼系统并发症的益处在于药物可以广泛散布于全身骨骼，发生药效此外，在骨再塑（骨重建）活性增加时，局部血流会增多，因此会有更多双磷酸盐类药物进入到此部位沉积，发挥更大的疗效。近期研究也显示双磷酸盐及依普黄酮类药物对肿瘤细胞有直接作用，甚至能加强化疗药物对肿瘤细胞的作用。
(2）减轻骨骼疼痛
骨转移通常引起中至重度骨骼疼痛，药物治疗包括使用非类固醇类消炎止痛药，配合较强效吗啡类止痛剂。对于脊柱骨转移施用鸦片类止痛剂确实可达到良好止痛效果，然而，却会导致副作用的产生，如成瘾性及引起嗜睡也是一大问题。
放射线疗法可用来治疗止痛剂无法缓解的骨骼疼痛，大多数病人可因而得到一定程度的疼痛缓解，但仍有部份患者的骨骼转移会发生病理性骨折或即将发生病理性骨折，因而需要接受骨科固定手术以预防或治疗病理性骨折。对于发生在负重骨骼（如股骨，胫骨）的蚀骨性病灶，手术往往是必需的治疗方式，这将会增加医疗费用，且患者需要复健一段期间才能康复。整体而言，不论肿瘤来源或影像学检查结果，使用双磷酸盐及依普黄酮类药物，约有半数的患者可达到显著缓解疼痛的成效。
(3）避免骨流失
因癌症治疗导致骨流失也是使用双磷酸盐及依普黄酮类药物的适应症，尤其是针对低骨密度患者和发生低能量创伤骨折的患者在使用化疗药物影响下，骨流失状态与停经后骨质疏松类似，可使用相似剂量予以治疗。
和其他化疗药物相比，双磷酸盐药物的副作用明显较轻微也较少见，而且其副作用常与投药路径相关，当静脉给予时约有15％至30％的患者会出现短暂发烧，肌肉或关节疼痛的症状。症状常发生在第一次投药之后，且在较健康患者或尚未发生骨转移的患者比免疫功能低下的患者更为常见。严重的副作用包括：
（1）肾脏副作用
可能造成肾病症候群（肾病综合征），唑来膦酸则可能因伤害肾小管而影响肾功能。
（2）下颚骨坏死
近年来发现报导一些严重下颚骨坏死的病例，目前全世界已有超过千例病案作者。在安德森肿瘤中心发表的研究中，回顾4000名使用双磷酸盐药物的患者，下颚骨坏死约有0.83％的发生率;然而由于研究对象也纳入因为高血钙而只接受一次双磷酸药物注射的病人，所以该数字仍可能低估实际发生率。
相比之下，依普黄酮类药物具有很高的安全性。依普黄酮的结构与雌激素相似，但无雌激素活性，进入人体内却可增加雌激素的活性。它通过抑制骨质溶解、刺激骨骼生长来减少骨质的循环率，在患者体内的雌激素诱导下使甲状腺细胞分泌降钙素而抑制破骨细胞的生成。研究表明，依普黄酮对骨骼生成有直接影响，临床研究也已证实，依普黄酮能使BMD增加或维持不变，对防止骨质流失的效果十分明显。研究人员通过对依普黄酮分子机制的研究，认为代谢产物Ⅲ，Ⅱ，Ⅰ，Ⅴ 在治疗骨质疏松症起着主要作用。该项研究是通过鼠的巨噬细胞中得到的脂多糖（LPS-诱导含氮的氧化物）上进行的。也有人用X-射线衍射分析骨质的晶体结构变化而进行研究，用经过处理的β-2微球蛋白来增加破骨细胞而形成骨骼更新点的数目来研究的。不同的研究方法得到的结论基本一致。
体内过程及代谢　研究认为在人体内依普黄酮被迅速吸收、氧化，其中57%从尿排泄，约40%从粪便排泄，即使同时服用多种药物，依普黄酮的代谢仍无变化。在人的血清内其蛋白结合率为94%～99%，但结合过程是可逆的，其代谢产物有7-羟基异黄酮和羟乙氧羧基异黄酮等 7种。
IPOSTCO™为新一代依普黄酮抗骨质疏松药。可显著抑制骨密度、骨强度和甲状钙素的下降。具有增加骨量、促进甲状腺钙素分泌及抑制破骨细胞数的作用。

qijicag · 发表于 2015-5-8 22:03:58

第八步聚. 抑制血管生成

佛克曼医师 (Judah Folkman)在上世纪七十年代提出一个理论，即肿瘤会吸引宿主的血管，促使附近的微血管生长并为肿瘤提供氧气、养分，并排出肿瘤所生产出的废物。自佛克曼医师后，越来越多的科学家去证实或是发展其理论，企图寻找出能控制血管新生的药物，进而控制肿瘤的生长。
近年来，医学专家研究发现，肿瘤血管是肿瘤细胞生长和转移的形态学基础，肿瘤血管除向肿瘤细胞提供营养外，还不断地向人体其他部位输送肿瘤细胞，导致恶性肿瘤的生长和转移。因此，抑制血管生成是有效的抑制肿瘤细胞生长也转移的的手段。目前，血管生成抑制剂的研究主要有如下4种策略：(1)阻断内皮细胞降解周围基质的能力；(2)直接抑制内皮细胞的功能；(3)阻断血管生成因子的合成和释放，拮抗其作用；(4)阻断内皮细胞表面整合素的作用。
基于福克曼的理论开发出了多种抗血管生成药物，主要包括：靶向VEGF通路药物[如：贝伐单抗、范得它尼（ZD6474）、舒尼替尼、索拉非尼],细胞外基质降解抑制剂（如Marimastat、TIMP、Prinomastat），黏附分子抑制剂（如Vitaxin、EMD121974），内皮细胞抑制剂（如内皮生长抑素、血管生长抑素、Tumostatin、 TNP-470、Thalidomide）以及信号传导抑制剂（TKI、PKC-α抑制剂），COX-2抑制剂等。有关其他抗血管生成剂的临床试验请登录到美国国家癌症研究院网址。

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