决战晚期肺泡癌(肺移植)

石头会说话

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对晚期非鳞癌NSCLC治疗策略的再思考

    前述汇总分析在进一步证实病理类型对培美曲塞疗效的预测价值之余，也引发了我们对晚期非鳞癌NSCLC治疗策略的思索。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在晚期NSCLC一线和二线治疗领域已进行了较多的探索。从BR.21研究看来，病理类型是晚期NSCLC的预后因素而非EGFR-TKI二线疗效的预测因素，因为无论是鳞癌还是腺癌，二线应用EGFR-TKI的OS均优于安慰剂，且死亡风险下降的幅度相似（腺癌和鳞癌患者的HR值分别为0.71和0.67）。

    在不吸烟或少吸烟的亚裔腺癌患者中进行的IPASS研究给予我们更多的启示：EGFR的突变状态对EGFR-TKI的一线疗效具有决定性影响，其中有EGFR突变者接受靶向治疗的PFS显著优于化疗，而占样本总量40%的EGFR野生型患者一线应用EGFR-TKI后，疾病进展风险较标准化疗大幅增加，PFS仅为1.5个月（图2）。因此真正决定是否能从EGFR-TKI一线治疗中获益的因素是EGFR基因突变状态，而不是病理类型本身。因此在现实临床工作中如仅以临床特征（吸烟史、病理类型、性别、种族等）选择患者进行一线EGFR-TKI治疗，将有40%左右的患者（EGFR野生型者）无法获益，反而会使疾病在短期内迅速进展，症状和体力状态的快速恶化可能使患者丧失接受后续治疗的机会。

    EGFR-TKI目前尚未在非鳞癌患者中相对化疗取得全面的、决定性的优势，其原因很可能在于非鳞癌患者中EGFR突变状态（或许还有其他分子标志物特征）具有复杂的异质性，这些因素对EGFR-TKI疗效具有重大影响，而对化疗的疗效影响甚微。

    培美曲塞可干扰肿瘤细胞叶酸代谢途径中的胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT）三种关键酶，其中TS在腺癌细胞中的表达水平较低，其叶酸代谢可更大程度地被培美曲塞抑制，这可能是培美曲塞用于非鳞癌患者疗效较好的内在机制。该药用于非鳞癌晚期NSCLC时，相对于一、二线的标准治疗（GC方案或多西他赛）均在OS方面显著占优，其较低的血液学毒性也是一项较为突出的治疗优势，JMEN研究显示即使在维持治疗模式中，培美曲塞组所有3～4级不良反应发生率均小于5%，且3～4级血液学毒性发生率均低于3%。

    应当指出，病理类型并非是所有化疗方案的疗效预测因子，本届WCLC公布的另外两项研究对此进行了深入的探讨。其一对ECOG1594研究中4种化疗方案（GC、紫杉醇+顺铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+顺铂）的OS和PFS数据按病理类型进行了回顾性亚组分析。结果显示，上述每种化疗方案在不同病理类型患者中的疗效均无显著差异，在每一种病理类型中，也并未观察到上述某种化疗方案的疗效与其他方案有显著差异。其二对美国西南肿瘤协作组（SWOG）三项对照研究中应用长春花碱和紫杉类联合铂类的疗效数据进行了分析，在校正了性别因素的影响后，同样未发现病理类型对上述两类化疗的疗效具有预测价值。目前看来，在各类化疗方案中，病理类型仅是含培美曲塞方案的疗效预测因子。

    小 结

    病理类型的预测价值是本届WCLC个体化治疗领域探讨的热点之一，通过这些深入的分析，我们可以看出EGFR突变是决定EGFR-TKI疗效（尤其是一线疗效）的真正预测因素，而病理类型本身对含培美曲塞化疗的预测价值为我们改善非鳞癌患者的疗效带来了深刻的启示。

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索拉非尼治疗KRAS突变患者值得进一步研究

30%NSCLC患者有KRAS突变，该突变与EGFR-TKI的耐药相关，可上调Raf/MEK/ERK通路。索拉非尼可抑制c-Raf、b-Raf、VEGFR-1/2/3和PDFGR-β，因此推测索拉非尼可能可用于治疗KRAS突变的患者。
　　
Dingemans等提取石蜡切片中的DNA，检测KRAS突变，8例KRAS突变的患者接受了索拉非尼治疗，3例获得PR，1例获得微小缓解（MR），治疗4~6周后3例患者出现了癌性空洞。虽然该研究入组的病例数较少，但其提出了一个新的治疗思路，探讨且取得了较好的疗效。接下来的Ⅱ期研究将会对此进行深入的探讨。

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上海市肺科医院肿瘤科 陈晓霞 周彩存

2009年7月31日~8月4日，第13届世界肺癌大会（WCLC）在美国旧金山隆重召开，来自92个国家和地区的6400余名精英聚首，参与历史上规模最大的肺癌盛会。虽然世界最大的肿瘤学家聚会的ASCO会议刚过去1个多月，但是本届WCLC上又有许多新的临床数据发表和新见解提出，主要集中于新的靶向药物临床试验结果、分子标记物预测、维持治疗的利弊等。WCLC提供了一个很好的交流平台，可使各级医生获取最新的研究结果，从而促进肺癌治疗的进一步规范化。

EGFR-TKI治疗

继IPASS研究之后，新证据显示：一线使用EGFR-TKI可接受，尤其对EGFR突变患者   

韩国国家癌症中心Lee等公布了一项Ⅲ期随机临床研究结果，该研究的入组条件与IPASS研究类似，对经选择的NSCLC患者一线给予吉非替尼或含铂双药化疗。该研究自2005~2007年共入组313例非吸烟、PS 0~2分、有足够器官功能的初治ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，随机给予吉非替尼250 mg/d或GP方案化疗（吉西他滨1250 mg/m2，d1、8，顺铂80 mg/m2，d1，每3周为1周期，共3个周期）。初次疾病进展后，患者依照临床医生的推荐接受二线治疗。共有309例患者接受了治疗，其中女性占88.7%，Ⅳ期患者占90.0%，PS 2分者占9.1%。
　　
结果显示，吉非替尼组客观有效率（ORR）优于GP组（53.5% vs. 42.0%），但差异无显著性（P=0.0811），吉非替尼组中位无进展生存（PFS）显著优于GP组（5.9个月 vs. 5.8个月，HR=0.737，P=0.0063）。在中位时间点PFS曲线交叉，该交叉点部分是由于EGFR基因突变导致PFS的差异引起的。
　　
吉非替尼治疗组中，无表皮生长因子受体（EGFR）突变亚组（26例）的中位PFS显著短于有突变亚组（27例）（2.1个月 vs. 7.9个月，HR=0.385），而在GP组则无这种差异（5.5个月vs. 5.8个月，HR=1.223）。两个治疗组的总生存（OS）相近（HR=1.029，P=0.4278）。吉非替尼组中位OS和1年生存率分别为20.3个月和73.7%，而GP组分别为23.1个月和76.2%。值得注意的是，GP组80.7%的患者其后接受了EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。吉非替尼组3/4级毒性反应较少（28.3% vs. 67.3%，P<0.0001）。
   
这一研究结论与IPASS研究结果相似，即只有选择EGFR基因突变的患者，行吉非替尼一线靶向治疗，才可能实现真正的个体化治疗；若对患者不加选择地使用EGFR-TKI，则EGFR突变阴性的患者生存期明显缩短。
　　
该研究中吉非替尼组的ORR略高且毒性反应较少，PFS差异虽有显著性，但中位PFS相差0.1个月在临床实践中并无多大意义，且提供标本进行EGFR基因检测的患者太少（吉非替尼组提供标本者占62.3%），所以该研究的总体质量明显不及IPASS研究。
　　
Shepherd在相关点评中指出，所有NSCLC患者均应在诊断时接受分子评估的时代已经到来。一线给予EGFR-TKI治疗是可以接受的，尤其是针对EGFR突变患者的优先治疗方案；根据临床特征决定一线给予EGFR-TKI的证据尚不充分，而突变状态未知的患者应接受化疗，否则可能适得其反。这一结论得到了西班牙研究结果的证实，厄洛替尼治疗EGFR突变的晚期NSCLC，取得了70%的缓解率，14个月的PFS和27个月的OS，结果令人鼓舞。

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SATURN研究结果再公布：厄洛替尼维持治疗有生存获益

分子靶向药物的维持治疗是近年来的研究热点，Cappuzzo再次报告了SATURN研究的数据，1949例晚期NSCLC患者接受了含铂两药化疗方案；889例患者在治疗后疾病无进展。收集这些患者的肿瘤组织，并根据EGFR表达、分期（ⅢB期 vs. Ⅳ期）、PS评分、化疗方案和吸烟史进行分层。患者随机分配至厄洛替尼组或安慰剂组接受治疗，直至疾病进展。
　　
厄洛替尼组的PFS率显著高于安慰剂组（HR=0.71，95%CI 0.62~0.82，P=0.000003），而免疫组化EGFR阳性患者中该HR为0.69，其疾病进展风险降低29%~31%，PFS延长41%~45%。厄洛替尼治疗的有效率为40.8%，而安慰剂组仅为27.4%（P<0.0001）。
　　
厄洛替尼组的毒性反应较小，患者可耐受。且亚组分析显示，对于各人群（不管性别、PS评分、EGFR表达和种族），厄洛替尼均显示有效。

D 0410研究带来曙光:III期NSCLC同步放化疗后厄洛替尼维持治疗有延长生存趋势

对于晚期或局部晚期NSCLC患者，给予EGFR-TKI治疗疗效肯定，那么对于同步放化疗的III期NSCLC患者，维持治疗疗效如何呢？在S 0023研究中，同步放化疗+多西他赛巩固治疗后吉非替尼维持治疗的结果是令人沮丧的。
　　
今年James报告的III期临床研究（D 0410研究）结果带来了新的曙光。在该研究中，III期NSCLC患者行同步放化疗（多西他赛 20 mg/m2，AUC=2，每周一次，共6周，放疗共61 Gy），结束后3~7周随机给予厄洛替尼或安慰剂治疗。
　　
在可评价的156例患者中，厄洛替尼组和安慰剂组的PFS分别为13.5个月和10.4个月（P=0.20），OS为30.4个月和25.1个月（P=0.20），厄洛替尼组的至疾病进展时间（TTP）为21.6个月，而安慰剂组为13.1个月（P=0.05）。厄洛替尼组中5例患者（6.2%）由于皮疹而中断了治疗。
　　
虽然由于样本数量少结果未达到统计学显著性，但厄洛替尼治疗组有PFS和OS延长的趋势，这需要进一步的研究来加以佐证。

Meta分析显示：吉非替尼二线治疗优于多西他赛

吉非替尼和多西他赛二线治疗NSCLC疗效的优劣尚无统一结论。Shepherd等对INTEREST、V-15-32、SIGN和ISTANA这4项研究中的2257例患者进行了Meta分析，分析显示吉非替尼治疗者的OS和PFS与多西他赛治疗者相似，而ORR优于后者；在亚裔人群中，两组的OS相似，但PFS（P<0.05）和ORR（P<0.001）均优于多西他赛组。研究者认为，与多西他赛相比，吉非替尼疗效略佳，毒副反应小，患者生活质量（QOL）较高，且其口服方便，因此，无论亚裔抑或广泛人群都可能从中获益。

因毒副反应减量：不影响厄洛替尼疗效

临床实践中厄洛替尼的常规用量是150 mg/d，那么如果由于毒副反应等原因需要减量时，是否会对疗效有所影响呢？
　　
Milos等观察到，其研究中43例患者因腹泻、皮疹等副反应而减量使用厄洛替尼，351例患者继续使用150 mg/d的剂量。减量组和正常剂量组的完全缓解（CR）率分别为2.8%和0.6%，部分缓解（PR）率分别为14%和9.1%，疾病稳定（SD）率分别为53.5%和 48.4%，临床受益率（70.3% vs. 38.7%，P=0.048）、PFS（3.9个月 vs. 2.0个月， P=0.024）和OS（14.7个月 vs. 4.9个月，P=0.003）均有显著差异。
　　
多项研究已证实，皮疹与厄洛替尼疗效有相关性，这与该研究的结论相一致。因此厄洛替尼因毒副反应而减量，并不会降低其疗效。

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Meta分析显示：西妥昔单抗+含铂化疗一线治疗有显著优势

英国Thatcher等报告了对西妥昔单抗联合含铂化疗一线治疗NSCLC的随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验的Meta分析结果。该分析共纳入4项试验中的2018例患者（1003例采用化疗联合西妥昔单抗，1015例行单独化疗）。
　　
结果显示，西妥昔单抗联合化疗者的OS（HR=0.878，P=0.010）、PFS（HR=0.899，P=0.036）和ORR（OR=1.463，P<0.001）均优于单纯化疗者。与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合含铂化疗一线治疗NSCLC，可显著改善OS、PFS和ORR。该Meta分析从循证医学最高级的证据水平上证实了西妥昔单抗联合化疗在晚期NSCLC一线标准治疗中的地位（不管采用何种含铂化疗方案，不论何种组织类型）。

多靶点药物治疗

凡德他尼（Zactima）是一种口服多靶点抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）和RET酪氨酸激酶。本次大会上有三项与凡德他尼相关的Ⅲ期临床研究报告：ZEAL研究、ZODIAC研究和ZEST研究。

ZODIAC研究显示：凡德他尼联合多西他赛有显著临床获益

来自美国M.D. Anderson癌症中心的Herbst指出，凡德他尼联合多西他赛治疗NSCLC的临床试验（ZODIAC研究）结果显示，凡德他尼是第一种在Ⅲ期临床试验中被证实与标准化疗方案联合可产生显著临床获益的口服靶向药物。
　　
研究入组1391例既往接受过化疗的患者，将其随机分成两组：多西他赛联合凡德他尼治疗组（凡德替尼 100 mg/d，多西他赛75 mg/m2，q3w，最多治疗6周期）和多西他赛+安慰剂组。
　　
与联合安慰剂组相比，联合凡德他尼组的PFS显著延长（HR=0.79，P<0.001），ORR较高（17% vs. 10%，P<0.001）。根据癌症治疗功能性评价-肺癌（FACT-L）量表，凡德他尼组的症状恶化时间（TDS）也显著改善（HR=0.77，P<0.001）。在腺癌和鳞癌亚组中，联合凡德他尼组的PFS均得到相似改善。
　　
该研究显示，凡德他尼可改善ORR、PFS和QOL，但未显著改善OS（HR=0.91，P=0.196）。具体何种特定人群可从治疗中获得最大受益，仍需进一步研究。

ZEAL研究和ZEST研究显示：凡德他尼引入二线治疗似无额外获益

ZEAL研究显示，凡德他尼联合培美曲塞二线治疗晚期NSCLC，并未达到其主要研究终点，即两组的PFS无显著差异（HR=0.86，P=0.108），OS差异亦无统计学意义（HR=0.86，P=0.219），但凡德他尼组的ORR（19.1% vs. 7.9%，P<0.001）和TDS（HR=0.61，P=0.004）显著改善。
　　
凡德他尼或厄洛替尼二线治疗NSCLC的ZEST研究也未达到其主要研究终点，两组的PFS（HR=0.98，P=0.721）和OS（HR=1.01，P=0.830）获益相似。
　　
由于目前尚未明确凡德他尼的分子预测标志物。因此如Edelman所言，在非选择人群中进行Ⅲ期临床试验可能会得到试验药物无效的错误结论，即使在某些获得阳性结果的临床研究中，也不能排除那些被认为可能受益的人群会接受无效的治疗。选择合适的人群给予合适的治疗，也是今后研究的主要方向。

索拉非尼治疗KRAS突变患者值得进一步研究

30%NSCLC患者有KRAS突变，该突变与EGFR-TKI的耐药相关，可上调Raf/MEK/ERK通路。索拉非尼可抑制c-Raf、b-Raf、VEGFR-1/2/3和PDFGR-β，因此推测索拉非尼可能可用于治疗KRAS突变的患者。
　　
Dingemans等提取石蜡切片中的DNA，检测KRAS突变，8例KRAS突变的患者接受了索拉非尼治疗，3例获得PR，1例获得微小缓解（MR），治疗4~6周后3例患者出现了癌性空洞。虽然该研究入组的病例数较少，但其提出了一个新的治疗思路，探讨且取得了较好的疗效。接下来的Ⅱ期研究将会对此进行深入的探讨。

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Meta分析显示：西妥昔单抗+含铂化疗一线治疗有显著优势

英国Thatcher等报告了对西妥昔单抗联合含铂化疗一线治疗NSCLC的随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验的Meta分析结果。该分析共纳入4项试验中的2018例患者（1003例采用化疗联合西妥昔单抗，1015例行单独化疗）。
　　
结果显示，西妥昔单抗联合化疗者的OS（HR=0.878，P=0.010）、PFS（HR=0.899，P=0.036）和ORR（OR=1.463，P<0.001）均优于单纯化疗者。与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合含铂化疗一线治疗NSCLC，可显著改善OS、PFS和ORR。该Meta分析从循证医学最高级的证据水平上证实了西妥昔单抗联合化疗在晚期NSCLC一线标准治疗中的地位（不管采用何种含铂化疗方案，不论何种组织类型）。

多靶点药物治疗

凡德他尼（Zactima）是一种口服多靶点抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）和RET酪氨酸激酶。本次大会上有三项与凡德他尼相关的Ⅲ期临床研究报告：ZEAL研究、ZODIAC研究和ZEST研究。

ZODIAC研究显示：凡德他尼联合多西他赛有显著临床获益

来自美国M.D. Anderson癌症中心的Herbst指出，凡德他尼联合多西他赛治疗NSCLC的临床试验（ZODIAC研究）结果显示，凡德他尼是第一种在Ⅲ期临床试验中被证实与标准化疗方案联合可产生显著临床获益的口服靶向药物。
　　
研究入组1391例既往接受过化疗的患者，将其随机分成两组：多西他赛联合凡德他尼治疗组（凡德替尼 100 mg/d，多西他赛75 mg/m2，q3w，最多治疗6周期）和多西他赛+安慰剂组。
　　
与联合安慰剂组相比，联合凡德他尼组的PFS显著延长（HR=0.79，P<0.001），ORR较高（17% vs. 10%，P<0.001）。根据癌症治疗功能性评价-肺癌（FACT-L）量表，凡德他尼组的症状恶化时间（TDS）也显著改善（HR=0.77，P<0.001）。在腺癌和鳞癌亚组中，联合凡德他尼组的PFS均得到相似改善。
　　
该研究显示，凡德他尼可改善ORR、PFS和QOL，但未显著改善OS（HR=0.91，P=0.196）。具体何种特定人群可从治疗中获得最大受益，仍需进一步研究。

ZEAL研究和ZEST研究显示：凡德他尼引入二线治疗似无额外获益

ZEAL研究显示，凡德他尼联合培美曲塞二线治疗晚期NSCLC，并未达到其主要研究终点，即两组的PFS无显著差异（HR=0.86，P=0.108），OS差异亦无统计学意义（HR=0.86，P=0.219），但凡德他尼组的ORR（19.1% vs. 7.9%，P<0.001）和TDS（HR=0.61，P=0.004）显著改善。
　　
凡德他尼或厄洛替尼二线治疗NSCLC的ZEST研究也未达到其主要研究终点，两组的PFS（HR=0.98，P=0.721）和OS（HR=1.01，P=0.830）获益相似。
　　
由于目前尚未明确凡德他尼的分子预测标志物。因此如Edelman所言，在非选择人群中进行Ⅲ期临床试验可能会得到试验药物无效的错误结论，即使在某些获得阳性结果的临床研究中，也不能排除那些被认为可能受益的人群会接受无效的治疗。选择合适的人群给予合适的治疗，也是今后研究的主要方向。

索拉非尼治疗KRAS突变患者值得进一步研究

30%NSCLC患者有KRAS突变，该突变与EGFR-TKI的耐药相关，可上调Raf/MEK/ERK通路。索拉非尼可抑制c-Raf、b-Raf、VEGFR-1/2/3和PDFGR-β，因此推测索拉非尼可能可用于治疗KRAS突变的患者。
　　
Dingemans等提取石蜡切片中的DNA，检测KRAS突变，8例KRAS突变的患者接受了索拉非尼治疗，3例获得PR，1例获得微小缓解（MR），治疗4~6周后3例患者出现了癌性空洞。虽然该研究入组的病例数较少，但其提出了一个新的治疗思路，探讨且取得了较好的疗效。接下来的Ⅱ期研究将会对此进行深入的探讨。