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发表于 2007-8-24 17:44:39
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来自: 中国上海
长春瑞滨合并顺铂(NP)加参一胶囊或安慰剂治疗
<p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4"></font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">长春瑞滨合并顺铂(NP)加参一胶囊或安慰剂治疗<br/></font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">晚期非小细胞肺癌的多中心双盲随机临床研究报告</font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">孙燕 林洪生 朱允中 冯继锋 陈正堂 李攻戍<br/>张湘茹 张宗岐 唐俊舫 史美琪 郝学志 韩慧</font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">【摘要】 背景与目的:参一胶囊Rg3是由人参中提取的有效成分之一。本研究的目的是观察参一胶囊辅助长春瑞滨+顺铂(NP方案)治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和患者的耐受性。方法:按GCP原则由5中心应用同一方案治疗并观察患者。所有患者纳入后均接受NP化疗, 并随机分入治疗组口服参一胶囊或对照组口服安慰剂。开盲前统一评定疗效和不良反应,之后统一分析生存数据。结果:共收入经病理或细胞学检查确诊的III-IV期的非小细胞肺癌115例,其中男性79例,女性36例;鳞癌29例,腺癌71例,腺鳞癌8例,其他7例;III期45例,IV期70例;既往曾经化疗者17例,初次化疗者98例;未经放疗者100例,曾经放疗者15例;曾经手术者23例,未经手术者92例。由于患者放弃治疗(4例)和治疗一周期后发生严重不良事件(5例),共9例未能完成观察,完成疗效观察者共106例。治疗组近期有效率为33.3%(17/51),对照组为14.5%(8/55)(P=0.011);治疗组平均生存期为15.3月,对照组为9.7月;治疗组中位生存期10.0月,对照组为8.0月,差异均有统计学意义(p=0.0088)。结论:参一胶囊辅助化疗可能提高患者的近期疗效和生存期,值得进一步临床观察。</font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">【关键词】 晚期非小细胞肺癌 随机双盲临床研究 NP方案 参一胶囊 <br/>近期客观疗效 平均生存期 中位生存期 </font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4"></font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">如何体现中西医结合的优点更是当前我国临床医学的重要任务[1]。扶正祛邪是祖国医学的基本法则之一。人参是临床最常用的扶正药物,通过现代科学方法对人参的作用机制已经有了一些研究成果。人参有效单体的提取也是受到广泛关注的研究课题。<br/>参一胶囊是从人参中提取的有效单体,代号为Rg3,实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用,抑制基质金属蛋白酶的表达,干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用,阻止肿瘤血管网的形成,并能抑制肿瘤组织VEGF的表达[2-5]。临床初步研究证明本品耐受性良好,治疗晚期非小细胞肺癌具有一定疗效,与放化疗联合应用可以在一定程度上提高疗效提高患者的生活质量[6]。本药已于2003年经批准进入市场(国药准字Z20030044)。为了进一步验证参一胶囊的疗效,我们于2000年7月至2002年5月由5个协作单位共同完成了前瞻性双盲随机试验,现将结果报道如下。</font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">1资料与方法</font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">1.1研究目的 观察参一胶囊辅助常规化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和患者的耐受性以及生存时间。<br/>1.2受试患者 经病理或细胞学证实的晚期非小细胞肺癌患者;男女不限,年龄在20-75岁,一般状况计分(Karnofsky 计分)在60分以上,预期生存时间超过3月,肝肾和心脏功能正常,无严重并发症,能合作观察并签署知情同意书。本组受试患者115例的基础资料</font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">1.3 分组 所有患者均常规接受NP化疗(长春瑞滨 30-35mg/m2,静脉滴注第1、5天;顺铂50mg,静脉滴注第1~3天,每3周重复一次,至少2周期)。此外纳入患者中随机分入A组者同时口服安慰剂每日2次;B组(治疗组)口服参一胶囊每日2次。在第二周期结束时评价疗效,病情好转或稳定者继续治疗(包括口服药物);如病变进展则终止治疗或改换其他治疗。所有患者均继续观察生存情况。<br/>1.4疗效的判定 按WHO标准评定客观疗效,所有疗效均经4周后确认,并在开盲前经专家委员会统一最后确定。<br/>1.5生存时间 采用Kaplan-Meier法列出平均生存期、中位生存期及95%可信区间,行log rand 检验。<br/>1.6 不良反应 不良反应按NCI标准分度,急性和亚急性不良反应分度情况采用秩和检验,列出各组的总例数、各分级例数、发生率、统计量、确切p值。<br/>1.7资料处理 人群:所有经随机化分组、至少服用一次研究药品且具有用药后评价数据的病例,构成本研究的意向治疗(Intention-to-treat,ITT)人群。ITT人群中疗效相关部分的缺失数据将采用之前最后一次观测数据结转的方法进行补充。ITT人群用于全部分析。<br/>所有的统计检验均采用双侧检验,P值≤0.05将被认为所检验的差异有统计学意义。定量指标采用定量指标的基本统计描述方法进行描述,计算算术均数、s、中位数、最小值、最大值。定性指标计算相应分类下的例数。计量资料数据组间比较,符合正态分布者用组间t检验,经方差齐性检验,方差相齐者用t 检验,方差不齐者用校正t检验(t’检验)。不符合正态分布者用非参数分析。计数和等级资料数据采用频数(构成比)进行统计描述,等级资料组间比较采用秩和检验,计数资料采用X2检验或Fisher 确切概率法检验。列出统计量及确切P值。统一由统计分析人员用SPSS10.0软件完成。</font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">2 结果<br/>2.1 临床疗效分析<br/>2.1.1 近期疗效:由于患者放弃治疗(4例)和治疗1周期后发生严重不良事件(5例),共9例未能完成观察,完成疗效观察者106例。两组患者的近期疗效如表2,从中可以看出B组疗效明显优于A组。</font></strong></p><p><br/><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">2.2 不良反应 我们对两组的不良反应做了对比,结果如表4所示。从表4的结果可以看出两组不良反应相近,参一胶囊未增加化疗的不良反应,但也未观察到保护作用。<br/> </font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">2.3 两组患者一般情况比较 对两组患者治疗前后Karnofsky评分的对比和治疗前后的变化做了统计。统计学分析未发现明显差异,说明参一胶囊未能改善化疗患者的一般状况。</font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">2.4 体重情况 我们观察了两组患者的体重在治疗前后的变化,结果如表6所示,可以看出参一胶囊与安慰剂比较对患者的体重无任何改善作用。</font></strong></p><p><br/><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">3 讨论<br/> 肿瘤新生血管及其抑制剂的研究是近30年来临床医学的热门课题之一,近年来已经取得初步进展。这些制剂虽然单药的临床疗效有限,但可在一定程度上提高化疗的疗效【7,8】。<br/> 我们在参一胶囊单用具有一定临床效果的基础上,对其和化疗联合应用的临床疗效和耐受性进行了观察。根据GCP原则设计了比较严格的双盲对比研究,试图观察在常规化疗的过程中加用参一胶囊的结果,包括疗效、患者的生存时间、不良反应和一般情况的变化。NP方案是目前国际上治疗晚期非小细胞肺癌比较通用的化疗方案,在我国也已经积累了比较多的经验【9】。<br/>从目前取得的初步资料可以看出疗效和生存数据均有一定改善:治疗组近期疗效有效率为33.3%(17/51),对照组为14.5%(8/55);治疗组平均生存期为15.3月,对照组为9.7月;治疗组中位生存期为10.0月,对照组为8.0月,差异有统计学意义(P=0.0088)。但两组不良反应和一般状况均无明显差异。本项研究显示参一胶囊并不增加化疗的不良反应,但同时未能看到人参有效成分对患者的一般状况计分、体重等具有任何改善作用。<br/>参一胶囊的主要成分是Rg3,实验研究表明它具有抑制新生血管的作用,但不具有人参对骨髓的保护作用,与本组的初步临床观察结果相同。我们试图观察联合组在提高一般状况方面是否具有一定优势,但从现有资料来看未能实现。人参的有效成分很多,并不是所有成分均具有人参原来的主要扶正效应。<br/>新生血管抑制剂是当前很有开发前景的领域,我们的初步结果显示参一胶囊的临床效应值得进一步观察,并在其他类型的肿瘤中加以验证【10,11】。</font></strong></p><p><strong><font face="楷体_GB2312" size="4">参考文献<br/>1 Sun Y, Yu GQ ed. Integration of traditional Chinese medicine & western medicine in the prevention and treatment of cancer. Beijing: Union Publishers of PUMC &Beijing University of Medicine, 1995. 76-82,86-91. [孙燕、余桂清主编. 中西医结合防治肿瘤. 北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1995,76-82,86-91.]<br/>2 Shinkai K,Akedo H, Mukai M, et al, Inhibition of in vitro tumor cell invasion by ginsengnoside Rg 3. Jpn J Cancer Res, 1996, 87(4) :357-362.<br/>3 Gao Y, Wang JJ, Xu Q, et al. Inhibitory effect of ginsenoside Rg3 on tumor neoangiogenesis. Acad J Sec Mil Med Univ, 2001, 22(1): 40-42. [高勇, 王杰军, 许青, 等. 人参皂甙Rg3抑制肿瘤新生血管形成的研究. 第二军医大学学报, 2001, 22(1) : 40-42.]<br/>4 Yi C, Huang XB, Hou M. Laboratory study of Rg3 in combination of chemotherapy in the treatment of lung cancer, Chin J Integrated Traditional Western Med, 2005,25(1): 58-59.[易成,黄小兵,候梅. 化疗联合人参皂甙Rg3治疗肺癌的实验研究. 中国中西医结合杂志, 2005, 25(1): 58-59.]<br/>5 Liu JW, Chen JX, Yu LH, et al. Inhibitory effect of ginsenoside Rg3 on lung metastasis of mouse melanoma transfected with ribonuclease inhibitor. Chin J Oncol, 2004, 26(12): 722-725. [刘基崴, 陈俊霞, 于丽华,等. 人参皂甙Rg3和核糖核酸抑制因子转基因对小鼠黑色素瘤的抑制作用. 中华肿瘤杂志, 2004, 26(12): 722-725.]<br/>6 Zhang PT, Pu BK, et al. Clinical phase Ⅱstudy of Rg3 capsules. Chin J New Drugs,1999, 8: 328-330. [张培彤, 朴炳奎等. 爱康胶囊II期临床试药研究. 中国新药杂志, 1999, 8: 328-330.]<br/>7 Li ST, Sun Y. Past, present status and future of ftumor angiogenesis inhibitors in the management of common malignancies. Oncol Prog, 2003, 1: 80-87. [李树婷, 孙燕. 肿瘤血管抑制剂的研究历史、现状和发展前景. 癌症进展, 2003, 1: 80-87.]<br/>8 Wang JW, Sun Y, Liu YY, et al. Results of randomized, multicenter,double-blind phase Ⅲ trial of rh-endostatin (YH-16) in treatment of advanced non-small cell lung cancer patients. Chin J Lung Cancer, 2005, 8(4): 283-290. [王金万, 孙燕, 刘永煜, 等. 重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心III期临床研究. 中国肺癌杂志, 2005, 8(4) : 283-290.]<br/>9 Zhang XP, Sun Y, Kong WH, et al. Navelbine plus cisplatin combination therapy in the treatment of 42 cases. Chin J Oncol, 1998, 20 (1): 60-62. [张湘茹, 孙燕, 孔维红, 等. 去甲长春花碱加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌42例. 中华肿瘤杂志, 1998, 20(1): 60-62.]<br/>10 Sun Y, Zhao P ed. Recent advances of clinical oncology. Beijing: Peking Union Medical College Press, 2005, 256-274, 496-507. [孙燕, 赵平主编. 临床肿瘤学进展. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2005, 256-274, 496-507.]<br/>11 Zhang ZX, Zhou QH. Advances of the traditional Chinese medicine in antiangiogenic therapy of tumor. Chin. J Lung Cancer, 2006, 9(1): 96-99. [张芷旋, 周清华. 中药抗肺癌血管生成药物的研究进展. 中国肺癌杂志, 2006, 9(1): 96-99.]</font></strong></p>
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