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发表于 2015-4-16 16:08:26
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来自: 中国广东肇庆
本帖最后由 MOGU3902 于 2015-8-28 09:21 编辑
这是从一岁姐的帖子中找到的肺癌骨转移的文章,看了很受益
http://user.qzone.qq.com/852585026/blog/1292844886
肺癌骨转移的治疗进展
骨转移是肺癌主要并发症之一,主要症状包括疼痛、病理性骨折、椎体转移的脊髓压迫、高血钙及一般状况下降等。肺癌出现骨转移预后较差,严重影响患者生存质量,因而已经越来越为临床医生所关注。目前国际上已有一些针对乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移的治疗指南,但是并没有针对肺癌骨转移临床治疗指南。我国2006年发布了《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》,2010年7月24日发布了第4版,强调双膦酸盐是恶性肿瘤骨转移的重要治疗方法。虽然在原则上肺癌可以参照相关实体瘤骨转移的指南,但是由于肺癌本身的特殊性,存在一些应用上的差异,因此本文基于目前研究的进展和相关研究数据,介绍肺癌骨转移的认识与治疗进展。
1 肺癌骨转移概述
肺癌骨转移的发病率为30%~40%,肺癌骨转移的1年存活率为40%~50%,中位生存时间6~10月,骨转移类型分为溶骨性、成骨性、混合性[1]。Conroy[2]报导429例转移性骨肿瘤中原发肿瘤依次为乳腺癌(32.6%)、肺癌(22.1%)、前列腺癌(7.7%)。Scutellari报导男性以前列腺癌最多(60%),女性则为乳腺癌(70%),其次为肺、肾、甲状腺、消化系统。陈晓钟[4] 综合国内近年3270例恶性肿瘤发生骨转移的原发灶分布情况为:肺癌1052例(32.2%),乳腺癌787例(24.2%),部位不明323例(9.9%),鼻咽癌171例(5.2%),结直肠癌137例(4.3%),胃癌127例(3.9%),前列腺癌99例(3.0%),食管癌98例(2.9%),子宫颈癌53例(1.6%),甲状腺癌47例(1.4%),肾癌41例(1.3%),其它消化道癌24例(0.73%),软组织肉瘤23例(0.70%),卵巢癌19例(0.58%),胰腺癌14例(0.43%)。该组数据显示国内最容易发生骨转移的前五位原发肿瘤依次是肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、胃癌。
在恶性肿瘤向骨组织转移的靶向性问题上,种子与土壤学说已被广泛接受。该学说1889年由英国学者Paget提出,他把癌细胞比作种子,组织器官比作土壤,种子分布是随机的,能否形成转移就看种子是否能适应某一土壤的特性。就肺癌而言,肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质,激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质,从而形成了恶性循环。正常骨代谢涉及骨吸收和新骨形成之间的平衡。肿瘤细胞不能维持这种平衡骨含有大量的增殖调节因子,是肿瘤细胞最适宜的内环境[5]。许多内分泌调节因子,如肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6、破骨细胞激活因子和前列腺素都参与骨重塑过程。正常细胞和肿瘤细胞均可分泌这些因子,以刺激破骨细胞活性。另外,肿瘤因子还可以激活骨基质释放增殖因子,促进肿瘤增生。骨转移是原发肿瘤通过血液播散到血管丰富的骨骼部位继续生长,主要表现为弥漫性骨膜炎、骨质中断或溶骨性肿瘤,三者可同时出现。最常见转移部位为骨盆、肋骨、椎体和长骨,特别是股骨,末梢长骨很少被累及[6]。最常见病理性骨折的部位是肋骨和椎体,但由于股骨承重原因而成为病理性骨折的另一个常见部位。椎体转移致使局部膨胀或塌陷而引起脊髓压迫,常表现为背痛,如果未及时发现,可造成严重和不可逆性的神经后遗症。溶骨性骨转移能使血钙增加,而小细胞肺癌患者肺外表现较少出现高钙血症,如血钙升高通常提示有明显的骨和骨髓受累[7]。
2 肺癌骨转移的诊断
Ichinose等对早期(I 期和II 期)非小细胞肺癌研究发现,对所有病人常规骨ECT检查对无症状(骨痛)的病人骨转移的诊断率提高不超过3%,94%的病人因骨转移而ECT扫描阳性(真阳性)的病人都有骨痛症状或血清学指标的升高[8]。所以多个肺癌分期指南中均推荐当临床出现高钙血症、血清碱性膦酸酶升高、血清乳酸脱氢酶升高、 病理性骨折或骨痛者应给予ECT检查[9-10]。
目前,多数专家主张对怀疑有骨转移的肺癌患者进行以下的检查,以帮助明确诊断:①放射性核素骨扫描(ECT)检查;②X线/CT/MRI检查;③全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查。同位素骨扫描(ECT)是最常应用的诊断技术。放射性核素骨扫描的敏感性高(62%~89%)但特异性较差,假阳性率为40%左右[11]。临床上ECT主要用于骨转移癌的筛查,还可有助于确认转移的范围和转移灶数量,但单纯ECT检查阳性不能确诊,还需对ECT阳性的部位进行X线、CT或MRI检查确认,如果上述任一种影像学检查阳性方能诊断。有大约1/3的患者出现骨转移但是不伴有骨痛,对于这类患者应该定期进行X线/CT/MR筛查。虽然常规骨扫描检测早期无症状的肺癌骨转移作为临床分期的依据仍有争议(因为退行性变和创伤性骨损伤常有假阳性),但是多数专家主张对于有骨转移症状、胸痛或血清钙、碱性磷酸酶升高的非小细胞肺癌,应做骨扫描检查[12]。对任何有症状区域,X线检查应作为基本检查。X线检查有助于检测溶骨性骨转移部位骨髓质和骨皮质破坏的程度,也可用于证实其他影像学的发现,但是不能显示没有骨破坏的转移。检查破坏性骨肿瘤,CT比X线敏感;MRI能显示异常骨髓,是一种检测骨转移的高敏感技术。MRI经常难以区别肿瘤和一些治疗后的改变或骨折。正电子发射扫描( PET)是评价肺癌患者的最新影像手段,氟脱氧葡萄糖( FDG) PET扫描更多用于肺癌患者分期[13]。一组研究显示,应用全身PET扫描作为术前非小细胞肺癌分期,能证实常规方法不能发现的远距离转移,同时其敏感性和特异性分别为95%和83%。另一组研究证实,PET和常规同位素骨扫描检查骨转移,其准确性为96%和66%[14]。随着PET扫描广泛应用和经验积累,可能成为检测骨转移的常规手段。
3 肺癌骨转移的治疗
肺癌骨转移的基本治疗目标[1]:①缓解疼痛,恢复功能;②预防或延缓骨相关事件(SkeletalRelated Event, SRE)的发生。有效的治疗手段包括以下几项[1](这几种治疗均可治疗骨转移,治疗和预防骨转移引起的SRE,同时提高患者的生活质量):①全身性抗肿瘤治疗(化疗、生物靶向治疗等);②手术治疗;③放射治疗(包括放射性同位素的内照射治疗);④镇痛治疗;⑤双磷酸盐治疗。
3. 1 外科治疗:肺癌骨转移外科治疗目的主要在于缓解疼痛,预防骨折和恢复功能。放疗通常在转移灶手术固定后进行。Broos等[15]对60例单纯手术和手术后加放疗患者的随访发现,只有术后加放疗患者功能明显改善。2003年ASCO会议, Patchell等[16]发表一组随机临床研究,即手术加放疗和单纯放疗比较。此研究早期即被终止,因为接受手术的患者能立即恢复功能,同时恢复程度明显好于单纯放疗。
3. 2 放疗:放疗是缓解骨转移癌疼痛、防止病理性骨折发生及脊柱压缩最常用的方法。其目的是缓解症状、恢复功能、防止病情加重,放疗对70%以上的患者有效[17]。放疗肿瘤组织(RTOG)报告了大量接受不同剂量放疗患者的随访结果,超过1000例的随机研究显示,低剂量长周期治疗和高剂量短周期治疗效果一样[18]。有意义的是,重新分析研究结果时把止痛因素考虑进去,发现长周期治疗有较好的止痛效果[19]。另有研究显示,单一高剂量(8Gy)和小剂量分次(30Gy分10次)治疗比较,前者需要再治疗的频率是后者的2倍[20]。高剂量单次治疗对预计寿命较短者的局部转移所致疼痛的控制仍有效。对预期寿命较长的患者应采用长周期治疗。
3. 3 镇痛:镇痛治疗是控制肺癌骨转移症状的重要方式,同时也作为放疗、手术和(或)全身治疗的辅助手段。前列腺素在肺癌骨转移的骨破坏和骨形成中发挥重要作用,它可直接刺激转移瘤细胞,同时激活疼痛受体(伤害感受器)[21]。疼痛较重需要使用阿片药物,它们通常作用于中枢神经系统,在炎症状态下也作用于外周阿片受体[22]。同时使用NSAIDS可减少阿片类的剂量,从而减轻后者的不良反应。顽固性疼痛可以寻找疼痛专家或疼痛门诊求得镇痛方法,特殊情况下可应用麻醉方法(神经阻断)或神经外科方法。
3. 4 核素治疗:核素药物(如153Sm-ENTMP, 89氯化锶)可通过聚集放射转移灶以缓解疼痛。不良反应有骨髓抑制(血小板减少症),特别是在患者曾进行过化疗和(或)放疗,以及核素药物半衰期长的情况下。当脊柱转移时,如出现硬膜外转移灶,则禁忌核素治疗[17]。
3. 5 双磷酸盐:双磷酸盐对实体肿瘤骨转移的疼痛治疗有效[23]。双磷酸盐通过特异性抑制结合在羟磷灰石上的破骨细胞活性,从而抑制骨吸收。有学者认为,双磷酸盐作用于有成骨活性的骨表面,可通过多种机制降低成骨活性。这些机制包括影响成骨细胞的功能和代谢以及肺癌诱导成骨细胞凋亡。有研究[24]分析显示,唑来磷酸钠可使SREs发生的风险性降低27%。最新研究表明:双磷酸盐是成骨细胞有效的抑制剂,但它也可能有直接的抗肿瘤作用。体内、体外临床前研究均表明双磷酸盐有抗肿瘤作用,可减轻骨骼和潜在的骨外肿瘤负荷[22]。成骨细胞和肿瘤细胞通过多种因素在骨骼微环境中相互作用,双磷酸盐可影响其作用,其机制是降低成骨细胞活性,抑制促活性因子的释放[25]。双磷酸盐可通过抑制肿瘤细胞的黏附而减少肿瘤细胞侵袭[26]。其中唑来磷酸钠的作用最强[27]。近来研究表明,双磷酸盐的一些抗肿瘤活性可能与抑制血管生成有关,同样,此作用最强的也是唑来磷酸钠。除上述发现外,双磷酸盐可能有免疫调节功能[19]。对已确诊骨转移患者的研究,同样证明二磷酸盐的抗肿瘤作用。大样本随机安慰剂对照研究的长期随访显示,帕米磷酸二钠对于已有影像学改变的骨转移的疗效明显[28]。同样方式研究多发骨髓瘤,患者同时进行化疗和口服氯屈磷酸钠治疗,结果患者的生存情况有改善。上述研究表明,双磷酸盐可能通过预防骨转移和(或)降低已存在的骨转移肿瘤负荷来发挥抗肿瘤作用,但仍需进行大样本、长时间的研究来进一步证实。
肺癌骨转移的诊断、治疗在相当长一段时间内仍然面临挑战。影像学技术的进步,如PET扫描,有助于发现早期骨转移。临床前期研究显示双磷酸盐与某些化疗药物有协同作用[29]。考虑到双磷酸盐的抗肿瘤作用和与化疗药的协同作用,为提供更好的减症治疗手段,将来应将放、化疗与双磷酸盐结合起来共同研究。应该尽快开展相关研究以指导这些药物的临床应用。 |
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