曲终人散，只留下永久的思念

sequen

心随境转 发表于 2013-8-12 22:12
叔叔最近怎么样?

问了几个医生，决定等下月初再查后再定。

勇爱

希望叔叔查检好转

sequen

父亲暂时还没有做伽玛刀，体力有恢复，但近一周咳嗽厉害了。是复发吗？不敢想。
最近查了些二线方案，有效率都太低了啊。SCLC研究什么时候有进展啊。
复发性小细胞肺癌治疗进展
2012-11-07 16:21 来源：国际肿瘤学杂志 作者：邵 岚 等 编辑： 雨声
   
肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，其中小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）所占比例约为13%。由于SCLC的高侵袭性、高复发性及生长迅速的生物学特点，人们对于这种初治敏感而复治困难肿瘤的处理感到棘手。近10年随着对SCLC致病机制认识的加深及分子生物学的发展，新的化疗方案及靶向药物不断涌现，也为SCLC患者带来了希望。尽管SCLC患者初洽敏感，但大多数患者在治疗后1年内复发，这些患者进一步治疗后的中位生存时间通常也只有4～5个月。因此，SCLC的耐药和易复发成为现在治疗的难点和重点。
复发性SCLC二线化疗的有效率主要取决于一线治疗后缓解至肿瘤进展的时间，一般分为两类：一线治疗无反应或缓解时间短于3个月的为难治型或耐药型；缓解时间超过3个月为敏感型。一线治疗的目的为杀灭化疗敏感的细胞，早期出现进展，则说明化疗敏感肿瘤细胞较少，耐药细胞较多，有效率往往低于10%，生存期通常为二线治疗后数周。如果肿瘤缓解至进展时间长，其有效率很可能随肿瘤缓解至进展时间的延长而增加。目前NCCN指南推荐的复发SCLC治疗原则中也是遵循以上的分类原则，敏感型复发以Ⅰ类证据推荐拓扑替康，但缓解时间大于6个月则仍推荐使用一线治疗方案。现就当今复发性SCLC的二三线治疗的细胞毒药物现状及进展，以及靶向药物的研究进行了归纳和总结。
1细胞毒药物
1.1拓扑替康
拓扑替康是目前惟一被FDA批准用于敏感型SCLC的二线治疗药物。在20世纪80年代末90年代初，CAV（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱）方案被用来作为EP（VP-16+顺铂）方案治疗失败后的二线SCLC治疗标准方案，但后来的三项临床试验逐渐奠定了拓扑替康的地位。1999年von Pawel等研究证实单药静脉滴注拓扑替康用于敏感复发型SCLC疗效优于CAV方案；2006年O Brien等及2007年Eckardt等Ⅲ期临床研究分别表明不适合静脉给药的患者口服拓扑替康比最佳支持治疗（BSC）有明显获益，生活质量改善；口服与静脉给药比较，疗效与毒性方面均没有差别，为不适合静脉给药的复发SCLC患者带来了希望，也简便了给药方式。
在拓扑替康剂量方面，其标准方案（静脉点滴，每日1.5mg/m2，第1～5天）毒性比较明显，希望能用更低的剂量来获得相同的疗效。有研究表明，减低用药剂量（静脉点滴，每日1.25mg/m2，第1～5天）也可以获得相当的有效率，毒性较低。在另一项Ⅱ期临床试验中，研究者用更低剂量的拓扑替康（静脉点滴，每日1.0mg/m2，第1～5天）也获得了较好的结果。低剂量用药可以使老年患者、肾功能损害及之前经过多种方案化疗的患者受益。
在用药时间上，Garst等报道，拓扑替康每周方案（4mg/m2，连续12周）用于复发SCLC较标准方案有效率相似，但骨髓抑制发生率低。对敏感型复发的SCLC有效率是耐药型的2倍，总生存时间（overal survival，OS）分别为5.6个月和3.2个月，差异具有统计学意义（P=0.05）。因此，每周方案用于敏感型复发SCLC的治疗值得关注，目前还在继续研究中。
1.2氨柔比星
氨柔比星是第3代蒽环类药物，为强效拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在复发型或耐药型SCLC的治疗中显示出良好的前景。2002年氨柔比星在日本已被批准用于SCLC的治疗，近期西方人群应用氨柔比星的数据被公布，其在一线及二线治疗中的资料均不劣于目前的标准治疗方案。
已有多个Ⅱ期临床研究在复发性SCLC中进行，结果显示氨柔比星的客观缓解率（objective response rate，ORR）为38%～53%，中位生存时间（madian survival time，mST）为5.7～10.3个月，疗效可能优于拓扑替康，其中更可喜的是耐药复发者的ORR可达17%，mST达6个月。2011年ASCO会议上报道了Jotte等一项随机比较氨柔比星与拓扑替康治疗复发SCLC的Ⅲ期临床研究（ACT-1试验），637例患者以2：1的比例随机进入氨柔比星（每日40mg/m2）与拓扑替康（每日1.5mg/m2）治疗组。结果显示，与晚期SCLC标准二线化疗药物拓扑替康相比，氨柔比星未能从总体上显著改善OS，但在耐药亚组，OS可延长（6.2个月与5.7个月，P=0.047）。3～4度粒细胞减少、贫血、感染、输血的发生率，氨柔比星组均低于拓扑替康组（P＜0.05）。有研究显示氨柔比星（每日35mg/m2，第3～5天）联合拓扑替康（每日0.75mg/m2，第1～5天）方案用于治疗复发SCLC取得了较好的有效率，在复发耐药亚组ORR达27%。
1.3紫杉类
紫杉类药物能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止，主要包括紫杉醇和多西紫杉醇。这两种药物在许多肿瘤治疗方面有效，甚至是用于二线或三线的治疗。在2004年ASCO会上Joos等报告的一项Ⅱ期研究，入组了93例耐药型SCLC，使用大剂量的紫杉醇（200mg/m2），结果证明这个方案在治疗耐药型SCLC是有前景的，但粒细胞减少性发热的发生率较高。紫杉醇联合卡铂，联合多柔比星以及联合吉西他滨等都有一些报道，但未有进一步的研究。多西紫杉醇目前在二线治疗SCLC方面的研究较少，早期有报道显示PR可达25%，主要毒性是中性粒细胞减少。
1.4伊立替康
伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，在复发性SCLC（包括耐药型和敏感型）治疗中具有一定的有效率。一项亚太地区的临床研究发现伊立替康单药在SCLC二线治疗中有明显的缓解率和可耐受的不良反应，mOS达13.3个月。伊立替康联合紫杉醇、顺铂或联合吉西他滨等均有临床试验表明，在耐药型复发SCLC患者的治疗中具有较好的毒性耐受和良好的有效率。
1.5贝洛替康
贝洛替康是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，机制与拓扑替康相似。Jeong等在亚洲进行的一项Ⅱ期临床研究中，贝洛替康单药治疗复发性SCLC患者（初治使用含伊立替康化疗失败后）。人组的27例患者为化疗后至少3月以上复发，贝洛替康（每日0.5mg/m2，第1～5天）每3周重复。结果显示，ORR为22%，中位进展时间为4.7个月，mOS13.1个月，最常见的不良反应为3～4度中性粒细胞减少（93%）和血小板减少（48%），有1例死于治疗相关性肺炎。Rhee等Ⅱ期临床研究显示贝洛替康用于二线SCLC患者是相对有活性的，而且不良反应是可耐受的。
1.6吡铂
吡铂（picoplatin）为一种针对铂类药物耐药设计的新型铂化合物，与其他铂类药物相比，其神经毒性和肾毒性更小。在2010年ASCO年会上Ciuleanu报道一项Ⅲ期随机临床研究（SPEAR研究）结果显示，picoplatin可改善难治性SCLC患者（治疗无效或45d内复发）生存期，耐受性良好，可作为铂类治疗后的二线治疗。该研究入组了401例SCLC患者（难治性或铂类为主的治疗后6个月内进展），按2：1比例随机分组接受picoplatin（268例，150mg/m2，每3周1次，静脉滴注）+BSC（最佳支持治疗）或单纯BSC（133例）。结果显示，picoplatin+BSC和BSC组患者mST分别为21周和20周（HR=0.8，P=0.09）。对于难治性患者（从未缓解或治疗后45d内复发），picoplatin+BSC治疗者生存期延长较单独BSC治疗更为显著。picoplatin可延长耐药型复发SCLC患者的生存期。picoplatin耐受性良好，血液学不良反应可控。该研究支持picoplatin作为SCLC铂类治疗后的二线治疗。
1.7苯达莫司汀
苯达莫司汀为苯并咪唑类烷化剂，其二线治疗复发SCLC有一定的疗效。2011年ASCO年会公布了一项苯达莫司汀单药二线或三线治疗SCLC患者的开放的、多中心、Ⅱ期临床试验，28例患者入组，19例患者可以评价疗效，其中7例部分缓解（PR），7例稳定（SD），5例进展（PD），中位疾病进展时间（TTP）为2.5个月，初步显示了单药苯达莫司汀二、三线治疗SCLC的疗效和良好的耐受性。
1.8表柔比星联合异环磷酰胺
早在1992年表柔比星联合异环磷酰胺方案就已经用于复发性SCLC，但随着拓扑替康被批准用于二线治疗，这种联合方案也从二线移到了三线治疗。Jacot等研究显示，表柔比星和异环磷酰胺两种药物均对SCLC有效。该研究人组了一线治疗失败的70例SCLC患者（中位年龄56岁），给予表柔比星（90mg/m2，第1天），异环磷酰胺（3g/m2第1～2天），美司钠保护，每4周重复，直至出现疾病进展或不可接受的不良反应。结果显示，15例（21.4%）客观缓解（包括1例完全缓解），7例（10%）稳定。所有患者中位生存3.9个月，大多数（71%）患者发生中性粒细胞减少，血小板计数和贫血也很常见，3例发生不良反应相关死亡，2例中性粒细胞减少性发热，1例心力衰竭。研究者认为，表柔比星和异环磷酰胺两药联合对SCLC有较好的疗效和可控的不良反应，提示蒽环类药物在SCLC中的应用是可行的。该联合方案可用于体能状态较好、心功能较好、一线化疗3个月内复发患者，也是拓扑替康失败后较好的三线治疗选择。
2靶向治疗
靶向治疗是近年来肿瘤治疗的研究热点，在多种恶性肿瘤中已经证实潜在的靶点包括胞外基质-新生血管通道、生长因子及受体、信号传导通路、肿瘤相关抗原和蛋白酶体等与肿瘤的发生发展密切相关。SCLC的靶向治疗至今尚无突破，针对复发SCLC的更是未有结果。几乎所有针对SCLC重要的分子通路如VEGF、基质金属蛋白酶、mTOR、C-kit、Bcl-2等的靶向药物都未有令人满意的结果，如抗血管生成药物（cediranib、舒尼替尼、索拉非尼等）mTOR抑制剂（everobimus）、Bcl-2抑制剂（obataclax、navitoclax）、细胞毒性T细胞抗原-4（ipilimumab）等。大量靶向药物失败的原因考虑与所选择的靶点不准确、不特异有关，借鉴于非小细胞肺癌，研究SCLC化疗药物及靶向药物疗效预测标志物是当务之急，SCLC发生分子机制有待于进一步研究，以明确SCLC特异性靶点。目前靶向药物联合化疗药物治疗，以及一线化疗后维持治疗成为SCLC治疗的新的研究热点。Jalal等报道一项临床试验中将贝伐单抗与紫杉醇联合使用于敏感型SCLC患者，结果并未改善预后。伊马替尼单药未显示出治疗复发SCLC的活性。Suyama等将伊马替尼与氨柔比星联合用于复发型SCLC的治疗取得了一定成效，为靶向联合化疗治疗SCLC带来了希望。沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，具有抗炎及抗血管新生作用。有研究表明其在SCLC化疗后的维持治疗方面具有一定的作用，但联合化疗未显示出活性。
3结语
SCLC初治敏感但易复发的特性导致了二线治疗，甚至三线以上治疗的重要。目前治疗复发SCLC，标准方案指导较少，药物选择余地小，治疗选择上较混乱，对复发时间区分不严格，这些都可能导致多重耐药、疗效不佳等。在个体化治疗越来越被重视的时代，新的化疗药物的出现，新的靶向药物的研制都有望为SCLC的治疗带来新的希望

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ASCO2012：氨柔比星加顺铂治疗小细胞肺癌效果优于依立替康
2012-06-14 17:27 来源：丁香园 作者：零点圆 编辑： 栋梁
   
日本研究者发现，在结合顺铂化疗治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）中，新蒽环类药物氨柔比星较伊立替康效果好，但仍旧对患者有损伤。神户大学的Yoshikazu Kotani博士及其同事说：氨柔比星降低了伊立替康或顺铂产生的严重不良反应——腹泻，由8%降至1%，降低了3到5个等级。然而，死亡率增加了33%，平均整体生存期由伊立替康的18个月降至15个月。
“因此，伊立替康加顺铂治疗仍作为广泛期小细胞肺癌的标准疗法。” Kotani对ASCO会议的出席者说。
加利福尼亚大学Davis综合癌症中心的David R. Gandara说，与西方依托泊苷联合顺铂的标准疗法相比，伊立替康联合疗法对日本人更加有效，可能由于个体相关的遗传基因的不同。根据这些结果，氨柔比星的前景看起来并不好，Gandara总结说。但是其他治疗小细胞肺癌看似有希望的药物却没有通过三期临床试验。
Kotani解释到，第三代合成蒽环类类似物氨柔比星二期临床结果良好，血液毒性及腹泻风险低，已在日本获批并很快成为美国的孤儿药。他的团队致力于寻找一种好的途径来降低日本人由于伊立替康顺铂联用而导致的严重腹泻的风险。在三期临床试验中，氨柔比星解决了腹泻问题。然而严重的血液毒性远远的超过了预期。
氨柔比星治疗组中79%患者发生中性粒细胞减少，与标准治疗组的23%比发生率高了4个等级。发热引起的中性粒细胞减少的概率由11%增至32%，高出3到4个等级。试验包括282个广泛期小细胞肺癌的患者，年龄从20到70.随机接受4个周期的治疗，第一天给60mg/m2的顺铂加上：1）每4周的第一天和第八天给予60mg/m2的伊立替康。2）每三周的一到三天给予40mg/m2的氨柔比星。
当第二计划中期分析结果无意义时停止试验，此时氨柔比星组死亡风险率高达41%，平均生存期为15个月（单因素比较P=0.681）。接下来6个月里，生存期的差异仍在持续。死亡风险率降稍微降低至1.33但是死亡率仍急剧升高。（95%置信区间为1.01到1.74）试验期间，由于发热引起的中性粒细胞减少过多，对方案中氨柔比星的剂量进行了调整，降低至35mg/m2。低剂量与高剂量氨柔比星比，不影响总体生存期（实际上有一定程度的改善，从15个月增至21个月）。降低了发热引起的中性粒细胞减少，从37%降至23%。随着剂量的减少，血小板减少数及贫血也至少降低了一半。
Bronx, N.Y 的Steven E. Vogl博士在会议的问答过程中提到：这个试验表明，剂量是一个关键因素。针对由于减少氨柔比星剂量，生存期的反弹指标，他说：“这个结果强调了，过量用药对患者的危害是如此之大。我认为过量用药的结果只是表面现象，我们应该担心在所有肺癌患者中那些身体状况不好的患者。”这项试验其中一项限制是年龄最高为70岁，这在美国只是小细胞肺癌患者的平均年龄。

sequen

目前SCLC的一线治疗可以采取EP或者IEP方案，二线可以考虑使用拓普替康和铂类联合。目前依立替康和铂类在SCLC中的治疗地位可以作为三线使用。下一步应该说没有太好的治疗方法，可以使用Me-CCNU，顺铂，VM-26和栏香烯乳等药物。

心随境转

sequen 发表于 2013-9-2 09:46
目前SCLC的一线治疗可以采取EP或者IEP方案，二线可以考虑使用拓普替康和铂类联合。目前依立替康和铂类在SCL ...

还得有个根本前提，就是肝肾、心脏等重要脏器功能正常，身体可以承受进一步治疗。哎。。。

sequen

心随境转 发表于 2013-9-2 20:24
还得有个根本前提，就是肝肾、心脏等重要脏器功能正常，身体可以承受进一步治疗。哎。。。

嗯是呀。先找些资料备着

sequen

中秋节也没有好消息，该来的总归来要。
父亲腹部肿瘤复发了。距离一线EP化疗结束才两个半月。
过了中秋节准备再入院。现征求大家的意见：二线用什么方案？
拓扑替康？
伊立替康？
要不要加顺铂？

再恳请用过氨柔比星的兄弟姐妹，能不能分享下氨柔比星的购买渠道？