关于二氯乙酸盐

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2、剂型、剂量及给药途径

目前已经作为药物进行研究的二氯乙酸盐包括其钠盐[4,81-10,12-17,19,20]、二异丙胺盐[1,22]、二氯乙酸酯和离子复合物[3]，而用于临床的只有二氯乙酸二异丙胺。二氯乙酸二异丙胺既可静脉注射，亦可口服。剂型包括注射液[4,8,9,13-17,19,20]、口服液[13]和胶囊[10]。注射液为10%的水溶液，或为含0.45%或0.9%氯化钠的水溶液。由于二氯乙酸盐味道很苦，故其口服液多为糖浆或在其水溶液中加人人工调味剂。此外，亦可将固体二氯乙酸盐直接装入胶囊。考虑到使用二氯乙酸二异丙胺可能影响维生素B1的代谢，有必要补充维生素B1以减少二氯乙酸二异丙胺的副作用[23,24]，如在5%或10%二氯乙酸二异丙胺口服液中相应加入0.2%或0.4%的维生素B1，以0.1%苯甲酸钠作防腐剂，并以0.05%的磷酸盐缓冲液将该制剂调至pH 3.5[13]。对二氯乙酸二异丙胺制剂的稳定性研究显示，其水溶液在摄氏100度以下、pH 2.5—5.5之间都较稳定[13,25]。由于二氯乙酸二异丙胺和碳酸氢钠都可用于缓解乳酸酸中毒，前者能够主动抑制乳酸生成，促进乳酸代谢；后者则可以被动而迅速地调节体液pH值，因此可将两者配伍使用，从而增加疗效，弥补各自的不足，如伍用二氯乙酸二异丙胺可减少碳酸氢钠的用量、降低高钠血症的发生率[14]。此外，动物实验显示，二氯乙酸酯或离子复合物，可以延迟二氯乙酸的释放，并能口服用于降低血糖和乳酸水平，抑制肝脏甘油三酯和胆固醇的合成。二氯乙酸的同系物，如一氯乙酸、三氯乙酸和其它短链脂肪酸，也有类似的药理活性。但由于它们的毒性大于二氯乙酸，故排除了作为药物应用的可能性[3]。

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针对不同治疗目的，二氯乙酸盐的给药剂量范围相当广泛。例如在治疗1例危重先天性丙酮酸脱羧缺失症时，使用二氯乙酸二异丙胺的剂量分别为：50 mg/kg(口服，一日2次，或静注，一日3～4次)、100 mg/kg(静注，一日4次)、150 mg/kg(静注，一日4次)或125mg/kg(静注，一日12次)，即日剂量在100～1500 mg/kg之间[17]。而普遍用于治疗代谢性酸中毒、糖尿病和心肌缺血或脑系统代谢异常等疾病的剂量则为12.5～25[10,17]、35[18]、40[14]或50 mg/kg[4,8,9,15,16,20,21]之间。一般每日给药1～2次，即日剂量在50～100 mg/kg。静注时，每次需10～60分钟。

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针对不同治疗目的，二氯乙酸盐的给药剂量范围相当广泛。例如在治疗1例危重先天性丙酮酸脱羧缺失症时，使用二氯乙酸二异丙胺的剂量分别为：50 mg/kg(口服，一日2次，或静注，一日3～4次)、100 mg/kg(静注，一日4次)、150 mg/kg(静注，一日4次)或125mg/kg(静注，一日12次)，即日剂量在100～1500 mg/kg之间[17]。而普遍用于治疗代谢性酸中毒、糖尿病和心肌缺血或脑系统代谢异常等疾病的剂量则为12.5～25[10,17]、35[18]、40[14]或50 mg/kg[4,8,9,15,16,20,21]之间。一般每日给药1～2次，即日剂量在50～100 mg/kg。静注时，每次需10～60分钟。

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3、药动学及代谢途径

由于二氯乙酸盐是小分子强电解质，故可在体液中完全电离。其吸收与分布为被动扩散，并能通过血脑屏障[11]口服给药时(口服液[13]或胶囊[10])，未发现吸收延迟或首过效应。在各种不同剂量和给药途径下，亦未观察到吸收饱和现象或极限血药浓度。然而，二氯乙酸盐却对其自身的代谢有抑制作用。表现在重复给药时，其最大血药浓度增加，半减期明显延长，并有较大比例的未经代谢的母体药物从尿中排出[13,14]。例如，对患有先天性乳酸酸中毒的儿童重复给药时(25mg/kg，口服)，二氯乙酸的血浆半减期平均为7．9小时[13]。而对患有疟疾的儿童一次性给药时(50 mg/kg，静注)，其血浆半减期平均仅有1.8小时[15]。这种重复给药与单一给药造成的血浆半减期的差异，在成人中也相当显著[14]。二氯乙酸盐按一级动力学转换。采用药代动力学模型对其血象进行模拟时，对一室或二室模型不同情况皆取得比较满意的相关性，但所获得的药动学参数与药效学结果并不完全一致[14,15]。虽然目前可以从药动学和药物代谢角度对以上现象进行分析、推测，但对其药理意义尚未取得明确解释。

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已报道的二氯乙酸盐代谢产物包括：一氯乙酸、乙醛酸、乙醇酸、乙二酸、二氧化碳和甘氨酸[26-28]。如图2所示，其可能的代谢途径为：1．二氯乙酸(a)氧化产生乙醛酸(b)；2．b氧化为乙二酸(c)；3．b氧化为二氧化碳(d)；4．a脱氯产生一氯乙酸(e)；5．b还原为乙醇酸(f)；6．b参与甘氨酸(g)的合成。其中b为关键的代谢中间体，它与f的氧化．还原反应是可逆的。除了被还原为f或氧化为c和d之外，c还是进入氨基酸代谢的重要中间体[28]。a氧化为b是否经过d或其它中间体目前还不清楚。在上述二氯乙酸的代谢产物中，除一氯乙酸外，乙醛酸、乙醇酸、乙二酸、二氧化碳和甘氨酸均为人体内的正常代谢产物。

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从代谢毒理角度考虑，二氯乙酸的主要代谢产物乙醛酸和乙二酸不是二氯乙酸盐毒副作用的直接原因。而且，在一般给药剂量下，除了二氧化碳之外，每一种代谢产物的血浓度均不超过二氯乙酸浓度的5％。同时，作为二氯乙酸代谢产物并未明显改变其体内的正常代谢产物的基本水平。因此，上述代谢产物不应当是二氯乙酸盐毒副作用的主要原因。目前尚未搞清参与二氯乙酸盐体内生物转化的酶系，很可能还涉及其它未知的代谢产物及中间体。

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4、毒副作用

二氯乙酸盐毒副作用的发生率不高，但对其毒副作用的报道很有一致。在一般治疗剂量(12.5～50mg/kg)下，无论是健康志愿者还是不同病因的乳酸酸中毒和心肌或脑缺血患者，均只有个别出现毒副作用，主要表现为疲倦、镇静等。即便有较为严重的外周神经系统症状，停药后即自行消失，并未发现不可逆的器质性损伤。对大鼠进行的慢性毒性试验显示，大剂量二氯乙酸盐(一日1100 mg/kg)，从第4周开始发生神经毒性症状，表现为运动行为和神经反射异常，以及体重和红细胞中酮醇转移活性降低。而这些毒性症状可通过口服维生素B1,一日0.6 mg/kg所改善，不影响体重变化。在相同试验中给予一般治疗剂量的二氯乙酸盐(一日50 mg/kg)，无上述毒性症状发生。中枢神经毒副作用发生的原因可能在于缺乏维生素B1，因为二氯乙酸是丙酮酸脱氢酶复合物和支链a酮酸脱氢酶的激动剂，而这两种酶都依赖于维生素B1，使用二氯乙酸可能增加机体对维生素B1需求，进而造成维生素B1缺乏。所以在二氯乙酸盐制剂中加入维生素Bl，有助于减少毒副作用的发生，并对毒性症状有治疗作用，由于二氯乙酸盐抑制其自身的代谢，给药剂量和时间间隔对其毒副作用的发生可能有重要影响。

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所报道的二氯乙酸盐的致癌、致突变试验结果有矛盾。一项针对沙门氏菌TA100的试验结果显示，二氯乙酸盐有较弱的致突变作用。面在另一项针对沙门氏菌、大肠杆菌、L5178小鼠淋巴细胞、中国豚鼠卵巢细胞以及大鼠体内骨髓红细胞核的多指标致突变试验中，二氯乙酸盐均呈阴性结果。在已经进行的各项临床试验中，不管使用二氯乙酸盐的剂量大小或时间长短，均未见有关致癌、致突变的报道。