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发表于 2011-2-15 13:14:52
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来自: 中国河北唐山
晚期非小細胞肺癌表皮生長因子受體酪氨酸抑制劑的最佳治療—易瑞沙與特羅凱的比較
蔡俊明教授
台北榮民總醫院胸腔部胸腔腫瘤科暨陽明大學醫學院內科學系
上皮生長因子受體嗜酪酸塩抑制劑(EGFR-TKIs)研發上市以後,由臨床試驗中發現EGFR-TKIs 對女性、未曾抽菸者和腺癌病人的治療效果比較好,藥物治療的效果與 EGFR 之突變類型具有相當關聯性。二種 EGFR-TKIs - gefitinib 和 erlotinib 的結構類似,在第二線藥物的臨床試驗中,顯示其間的差異,在 ISEL 臨床試驗結果顯示 gefitinib 與安慰劑相比未達預期效果;但在 BR.21 臨床試驗接受 erlotinib 治療,其效果與安慰劑比較有統計學上的差異。
Gefitinib 和 erlotinib 結構上的差異使得兩者在血漿、腫瘤和正常組織中分佈濃度不同,其代謝作用、活體外活性均不同,使得藥物所產生的臨床效果和毒性不同。Gefitinib 之親脂性約比 erlotinib 高三倍,因此較易被代謝、由膽汁排出、易與蛋白質結合、血漿中藥物濃度較低。Erlotinib 會被代謝成 OSI-420,其活性與erlotinib 原型類似;gefitinib 會被代謝成 desmethylgefitinib,其活性約只有 gefitinib 原型的 10%。若比較兩者之藥物動力學,服用 erlotinib (150 mg/day) 和gefitinib (225 mg/day),erlotinib 的 Cmax 和 AUC0-24 約是 gefitinib 的三倍。每天服用 1 顆 gefitinib 的血中濃度是 0.4~0.9 μM,服用 1 顆 erlotinib 血中濃度則是 1.14~1.2 μM,到達穩定狀態 (steady-state) 時,rlotinib 的血中濃度是 gefitinib 的二至三倍,有時可達九倍之多。由實驗室的數據顯示 gefitinib 與 erlotinib 對有EGFR 突變的細胞株都有效,對野生型具抗藥性細胞兩者都無效,但對具中度敏感性的野生型細胞則是erlotinib 比較有效。
在許多的臨床試驗當中,由於病人的條件或治療的方式不同,所以難以間接比較 gefitinib 和 erlotinib 這二種藥物的效果。韓國的一項回溯性研究,分別有 174位病人接受 gefitinib(250mg/day) 和 erlotinib(150mg/day) 治療,二組病人的條件非常相似,較偏向於沒有特別選擇的組群;治療後之整體治療反應率 (overall response)、疾病控制率 (disease control rate) 與整體存活率 (overall survival),erlotinib 組數字上均略優於 gefitinib 組,但在統計上沒有顯著差異。另一項前瞻性研究直接比較以gefitinib和 erlotinib,試驗中所收錄的病人多以腺癌 (90.5%)、ba 抽菸者 (93.7%) 居多,試驗中也包括腫瘤具有 EGFR 突變的患者,試驗結果顯示 gefitinib 之治療反應率與無疾病惡化存活期 (progression-free survival) 略優於erlotinib,但在統計上也沒有顯著差異,兩者出現的藥物毒性以 erlotinib 較高。
最近一篇研究報告,總共分析54 個臨床試驗數據,包含 1,809 名病人,結果平均無疾病惡化存活期以 erlotinib 組最長 (13.2 個月)、gefitinib 組其次 (9.8 個月),化學治療組最差 (5.9 個月),EGFRTKIs治療與化學治療之間有顯著的差異;但這項研究 gefitinib 與 erlotinib 二組之間,病人的差異度很大,無法對研究成果下出明確的結論。間接比較SATURN和 WJTOG 0203 二個臨床試驗,分別以erlotinib 和 gefitinib 做為 NSCLC 病人化療後的維持治療,二個試驗中整體存活率和腺癌病人存活率之風險比率 (hazard ratio, HR) 都相當接近;明顯的差別出現在非腺癌患者,在 WJTOG 0203 中之非腺癌 (nonadenocarcinoma)病人接受 gefitinib 維持治療並沒有獲益 (HR=1.24),而 SATURN 研究中不管是腺癌 (HR=0.77) 或鱗狀細胞癌 (HR=0.86) 病人都可由erlotinib 之維持治療獲得良好的效益,顯示 erlotinib 對這類患者確有較強療效。EGFR-TKIs 對腦轉移病人之治療成效由於erlotinib的Cmax比較高,可到達腦部的濃度較高,所以對腦轉移的治療效果相對較佳。 |
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