——大会主席吴一龙教授谈中国肺癌研究和诊疗现状

石头会说话

对晚期非鳞癌NSCLC治疗策略的再思考

    前述汇总分析在进一步证实病理类型对培美曲塞疗效的预测价值之余，也引发了我们对晚期非鳞癌NSCLC治疗策略的思索。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在晚期NSCLC一线和二线治疗领域已进行了较多的探索。从BR.21研究看来，病理类型是晚期NSCLC的预后因素而非EGFR-TKI二线疗效的预测因素，因为无论是鳞癌还是腺癌，二线应用EGFR-TKI的OS均优于安慰剂，且死亡风险下降的幅度相似（腺癌和鳞癌患者的HR值分别为0.71和0.67）。

    在不吸烟或少吸烟的亚裔腺癌患者中进行的IPASS研究给予我们更多的启示：EGFR的突变状态对EGFR-TKI的一线疗效具有决定性影响，其中有EGFR突变者接受靶向治疗的PFS显著优于化疗，而占样本总量40%的EGFR野生型患者一线应用EGFR-TKI后，疾病进展风险较标准化疗大幅增加，PFS仅为1.5个月（图2）。因此真正决定是否能从EGFR-TKI一线治疗中获益的因素是EGFR基因突变状态，而不是病理类型本身。因此在现实临床工作中如仅以临床特征（吸烟史、病理类型、性别、种族等）选择患者进行一线EGFR-TKI治疗，将有40%左右的患者（EGFR野生型者）无法获益，反而会使疾病在短期内迅速进展，症状和体力状态的快速恶化可能使患者丧失接受后续治疗的机会。

    EGFR-TKI目前尚未在非鳞癌患者中相对化疗取得全面的、决定性的优势，其原因很可能在于非鳞癌患者中EGFR突变状态（或许还有其他分子标志物特征）具有复杂的异质性，这些因素对EGFR-TKI疗效具有重大影响，而对化疗的疗效影响甚微。

    培美曲塞可干扰肿瘤细胞叶酸代谢途径中的胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT）三种关键酶，其中TS在腺癌细胞中的表达水平较低，其叶酸代谢可更大程度地被培美曲塞抑制，这可能是培美曲塞用于非鳞癌患者疗效较好的内在机制。该药用于非鳞癌晚期NSCLC时，相对于一、二线的标准治疗（GC方案或多西他赛）均在OS方面显著占优，其较低的血液学毒性也是一项较为突出的治疗优势，JMEN研究显示即使在维持治疗模式中，培美曲塞组所有3～4级不良反应发生率均小于5%，且3～4级血液学毒性发生率均低于3%。

    应当指出，病理类型并非是所有化疗方案的疗效预测因子，本届WCLC公布的另外两项研究对此进行了深入的探讨。其一对ECOG1594研究中4种化疗方案（GC、紫杉醇+顺铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+顺铂）的OS和PFS数据按病理类型进行了回顾性亚组分析。结果显示，上述每种化疗方案在不同病理类型患者中的疗效均无显著差异，在每一种病理类型中，也并未观察到上述某种化疗方案的疗效与其他方案有显著差异。其二对美国西南肿瘤协作组（SWOG）三项对照研究中应用长春花碱和紫杉类联合铂类的疗效数据进行了分析，在校正了性别因素的影响后，同样未发现病理类型对上述两类化疗的疗效具有预测价值。目前看来，在各类化疗方案中，病理类型仅是含培美曲塞方案的疗效预测因子。

    小 结

    病理类型的预测价值是本届WCLC个体化治疗领域探讨的热点之一，通过这些深入的分析，我们可以看出EGFR突变是决定EGFR-TKI疗效（尤其是一线疗效）的真正预测因素，而病理类型本身对含培美曲塞化疗的预测价值为我们改善非鳞癌患者的疗效带来了深刻的启示。

day31

看了有受益，谢

石头会说话

索拉非尼治疗KRAS突变患者值得进一步研究

30%NSCLC患者有KRAS突变，该突变与EGFR-TKI的耐药相关，可上调Raf/MEK/ERK通路。索拉非尼可抑制c-Raf、b-Raf、VEGFR-1/2/3和PDFGR-β，因此推测索拉非尼可能可用于治疗KRAS突变的患者。
　　
Dingemans等提取石蜡切片中的DNA，检测KRAS突变，8例KRAS突变的患者接受了索拉非尼治疗，3例获得PR，1例获得微小缓解（MR），治疗4~6周后3例患者出现了癌性空洞。虽然该研究入组的病例数较少，但其提出了一个新的治疗思路，探讨且取得了较好的疗效。接下来的Ⅱ期研究将会对此进行深入的探讨。