为母添寿，坚持到底！母肺腺癌，骨转，脑转，靶向轮换，拼搏第一个5年！

真心为妈祈福

猫有九条命 发表于 2016-6-4 00:15
老天爷他把门关上了，但是我找到了一扇窗，就是靶向药，不吃肯定死。吃了可以博一博，
我叫同事从仿版带来 ...

我妈也是这种情况，前两天出院，医院开了易瑞沙，回家后第二天晚上就头痛的厉害，有什么办法可以缓解啊？

猫有九条命

真心为妈祈福 发表于 2019-7-4 16:59
我妈也是这种情况，前两天出院，医院开了易瑞沙，回家后第二天晚上就头痛的厉害，有什么办法可以缓解啊？ ...

做一个脑部核磁增强，先看看情况

猫有九条命

化疗对恶性肿瘤患者血糖水平的影响

　目前，肿瘤的治疗日渐趋向于综合治疗，化学药物治疗在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤正常的器官组织，引起功能障碍。

  老年人的恶性肿瘤发病率比较高，而 40 岁以上人群也是糖尿病的高发人群，因此年龄是恶性肿瘤和糖尿病的高危因素。
老年人的糖耐量比较低，有些恶性肿瘤患者在化疗前可能已经存在糖耐量降低，易促使具有潜在糖耐量异常的患者转变为显性糖尿病。
≥ 60 岁肿瘤患者的空腹血糖水平升高（≥6.1 mmol·L-1）比例（38.3％）明显高于 <60 岁的患者（8.11％），若因发现不及时而未能早期预防并采取措施，则容易引起血糖异常升高、糖耐量降低甚至诱发糖尿病。
恶性肿瘤与糖尿病共同存在时，两者可以相互影响，长期的高血糖状态可作为营养基而促进肿瘤细胞的生长，恶性肿瘤化疗时也会导致血糖水平异常升高甚至诱发糖尿病，从而使病情恶化。
本组研究观察的 182 例恶性肿瘤患者中，空腹血糖升高者36（19.78％），其中诊断为糖尿病者 6 例（3.29％），一过性的血糖增高者 19 （10.44％），糖耐量降低者 11 （6.04％）。临床研究表明，化疗引起肿瘤患者的血糖代谢异常可能与以下因素有关：

（1）恶性肿瘤和化疗本身对机体造成的毒性损害反应使机体处于应激的状态，引起糖耐量降低，特别是中老年人是恶性肿瘤的好发人群，本身容易有潜在的糖代谢异常，化学药物治疗很有可能加重或诱发血糖异常。

（2）某些化疗药物（如铂类药物）对胰腺有直接毒性作用，可抑制胰岛β 细胞合成和分泌胰岛素，使血糖出现异常；植物类的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春新碱作用于微管和微丝系统，在抗肿瘤的同时也会抑制胰岛素的分泌和释放，引起糖耐量异常。

（3）肝脏是调节糖代谢和清除体内的药物及毒物的重要器官，化疗药物的应用加重了肝脏的负担，对肝脏造成损伤，造成功能障碍，影响肝脏正常地进行糖代谢，使葡萄糖的摄取和肝糖原的生成发生障碍，导致血糖升高。

（4）除了肝脏，化疗药物还易损害肾脏组织，使得胰岛素在肾脏中的灭活作用减弱，导致血糖水平发生异常变化。

（5）化疗中使用的甾体类药物（如地塞米松、强的松等）可以促进糖原异生，并抑制葡萄糖的氧化磷酸化，减少器官组织利用葡萄糖，引起血糖升高。

（6）某些化疗药物在应用时会抑制糖酵解中三个关键酶（己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮激酶）的活性，从而影响血糖水平。

（7）化疗会引起恶心、呕吐，造成电解质紊乱，考虑到化疗还可损害肝脏，采取大量的静脉高糖保肝输液或者补液，同时为了纠正电解质紊乱而进行大量的静脉补液，患者输入大量的葡萄糖，可以使本身具有糖耐量异常的患者病情加重转为糖尿病。

在肿瘤的化疗过程中，临床医师应密切注意患者的血糖水平变化，准确地分析判断病情变化，及时调整降糖药物剂量，保障患者后续治疗的顺利进行。特别是对中老年肿瘤患者，化疗前应常规地进行空腹、餐后 2 h 的血糖测定，必要时可测定患者的糖耐量和胰岛功能，采取有效措施控制和稳定血糖水平，减少高血糖及其并发症的发生，使患者顺利完成全程化学药物治疗，降低病死率和肿瘤复发率，改善其临床预后。

猫有九条命

STAT3在非小细胞肺癌耐药中的研究进展

   STAT3位于17q21染色体上，含24个外显子，DNA全长4,815 bp，是一类由750个-800个氨基酸组成的DNA结合蛋白，分为α、β、γ 3种亚型。STAT3由GP130受体家族激活，且IL-6家族通过STAT3的激活介导对细胞的调控。STAT3的激活主要包括赖氨酸乙酰化、丝氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸化其中酪氨酸磷酸化的STAT3可快速将细胞外信号传导至细胞内。磷酸化的STAT3首先在细胞质中形成同源二聚体，随后转位到细胞核中，结合DNA序列，调控整合基因的表达STAT3可通过激活细胞周期
进程相关的基因，如cyclin D1、MYC和CDC25A，参与细胞转化，此外还可诱导BCL-2、BCL-XL等生存基因及MMP9等侵袭转移相关基因的表达，进一步调控肿瘤细胞的增殖、分化、迁移STAT3是连接炎症和肿瘤的关键信号通路分子。肿瘤微环境中，炎症因子I L - 6通过I L - 6/JA K1/STAT3信号通路调控肿瘤细胞的发生发展。研究发现IL-6与GP130/IL-6受体复合物相应位点结合，从而诱导JAK1的激活，使STAT3磷酸化，磷酸化的STAT3与靶基因结合并修饰基因的表达，调控肿瘤的增殖、分化和凋亡同时，JAK1/STAT3通路为EGFR主要下游通路之一，EGFR通过激活STAT3，将信息传导至肿瘤细胞内，作用于靶基因，从而调控细胞增殖、分化与转移

STAT3对靶向药物耐药的影响

研究发现，肿瘤细胞所处的肿瘤微环境中，炎症细胞通过分泌炎症因子IL-6，使STAT3的表达持续上调，可能为靶向药耐药的主要原因之一在携带EGFR L858R和T790M突变的细胞中，STAT3抑制剂NSC74859可通过抑制EGFR下游传导通路JA K1/STAT3信号通路的激活来逆转吉非替尼及厄洛替尼耐药。同时STAT3也参与了另一条EGFR下游通路AKT的激活，增强吉非替尼或厄洛替尼耐药性。其机制为持续EGFR-TKI的暴露抑制了AKT的上游调控因子PI3K的功能。通过STAT3的过表达取代了PI3K的作用，重新激活AKT/mTOR通路，从而诱导吉非替尼及厄洛替尼耐药除STAT3抑制剂外，一些具有抗肿瘤作用的天然化合物，如高三尖杉酯碱、多叶林I等，也可通过STAT3通路逆转吉非替尼耐药。在NCI-H1975细胞（EGFR T790M突变型吉非替尼耐药细胞株）中，高三尖杉酯碱通过抑制IL-6介导的IL-6R/JAK1/STAT3的STAT3 Y705磷酸化，进一步抑制STAT3向细胞核内转移然后，通过抑制细胞核易位和转
录活性，调控MCL-1和Survivin等凋亡蛋白的表达，诱导细胞凋亡，提高吉非替尼的敏感性。多叶林I则是通过调节IL-6/STAT3信号通路，下调STAT3的表达，逆转上皮-间质转化（EMT）来克服厄洛替尼耐药应激和缺氧等状态也可上调STAT3的表达，诱导获得性耐药的产生。高通量蛋白质组分析发现应激可激活NSCLC细胞上的β2-肾上腺素能受体，与EGFR形成协同信号，诱导肿瘤抑制因子肝激酶B1失活，进而诱导IL-6过表达，并通过I L - 6/JA K1/STAT3信号通路，进一步上调STAT3的表达，抑制细胞对厄洛替尼的药物反应结果显示，β受体阻滞剂联合IL-6抑制剂可逆转厄洛替尼耐药。
通过RNA测序技术，研究者们发现与吉非替尼单药组和单独低氧处理组相比，吉非替尼和缺氧联合处理组PC-9细胞的适应能力明显增强。 其机制为，缺氧可刺激IL-6的产生，通过炎症相关肿瘤坏死因子，NF-κB及JAK信号转导因子的激活，刺激下游包括STAT3在内的转录信号通路富集，降低吉非替尼对PC-9细胞的作用，上述研究结果提示通过STAT3抑制剂联合吉非替尼逆转吉非替尼获得性耐药，在临床应用中有着广阔的前景二代不可逆EGFR-TKIs（如阿法替尼、达克替尼等）获得性耐药的研究中发现STAT3可被I L - 6自分泌和旁分泌机制进一步激活，诱导并增强获得性耐药。H19 75和PC-9/GR（EGFR T790M突变型细胞）细胞可自分泌产生IL-6，激活IL-6/JAK1/STAT3信号通路，增强STAT3活化，诱导阿法替尼耐药。而H1975和PC-9/GR细胞与MRC5肺
成纤细胞共培养后，通过旁分泌产生IL-6，耐药细胞表现出更强的STAT3的活化，导致其对阿法替尼产生的耐药性增强。而阻断IL-6/JAK1/STAT3信号通路后，STAT3表达下调，显著提高了共培养细胞对阿法替尼的敏感性上述结果表明，自分泌与旁分泌I L - 6R /JA K1/STAT3环在阿法替尼获得性耐药中起到了关键作用[29]。同样，NF-κB的激活，也可刺激细胞产生IL-6，并通过上述自分泌机制，使STAT3的表达上调，增强耐药性。同时，正因为STAT3不仅是IL -6的下游效应分子，也是IL -6活化的转录因子，形成了一个正反馈环，该正反馈过程进一步增强了阿法替尼的耐药性研究发现，一种从植物中
提取的生物碱——苦参碱，可通过降低H1579细胞中IL-6的表达，抑制JA K1/STAT3信号通路的激活，使STAT3表达下调，进而降低生存基因Bcl2的表达水平，增加阿法替尼药物敏感性，拮抗其获得性耐药。同样，小干扰R NA介导IL-6的表达下调，通过相同的机制，下调STAT3的表达，发挥抑制耐药性的作用同时，在阿法替尼耐药细胞中，
IL-6受体抑制剂与β受体阻滞剂联用，可抑制STAT3的激活，逆转阿法替尼耐药。应激反应也可通过协同作用，使STAT3过表达，增加阿法替尼的耐药性

经免疫接种产生的抗表皮生长因子抗体可通过抑制细胞外调节蛋白激酶1/2磷酸化和阻断STAT3的激活，下调受体酪氨酸激酶的表达，显著推迟了体外奥希替尼耐药的出现，提示STAT3的激活可能与奥西替尼耐药密切相关
STAT3也参与诱导了克唑替尼获得性耐药。
STAT3可通过及EMT通路的上调诱导克唑替尼耐药。而STAT3抑制剂——Silibinin，可抑制STAT3与克唑替尼的相互作用，逆转耐药。Silibinin亦可通过抑制EMT增强对克唑替尼的敏感性。研究表明，在H3122/TR（ALK抑制剂耐药的细胞）细胞中，EML4-A LK的表达降低，而EGFR、HER 2、HER 3的磷酸化水平升高，并伴有表皮生长因子分泌的增加，进而诱导STAT3磷酸化。结果表明，STAT3参与的ErbB受体家族的激活与肺ALK-EML4融合患者ALK-TKIs耐药有关
S T A T 3也参与了其他 靶向药物的耐药。司美替尼（A ZD6244）是一类针对K R AS、A LK、MET及HER-2的多靶点的M EK抑制剂。在司美替尼耐药的结肠癌细胞中发现，JA K 2-STAT3信号表达上调。司美替尼联合JA K 2/STAT3抑制剂AG490使用可显著抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，完全抑制ER K和JA K 2/STAT3信号的激活，下调STAT3的表达。那么，在NSCLC中，司美替尼获得性耐药是否与JAK2/STAT3通路的激活有关，还需更多的实验来进一步探究。研究发现STAT3在化疗耐药中也发挥了重要的作用。在顺铂耐药的NSCLC中，整合素-金属蛋白酶8过表达，且STAT3的表达量显著增加。而RNA干扰沉默STAT3后，其下游Bcl‐2和Mcl‐1细胞生存基因的表达明显下调，部分逆转了顺铂获得性耐药
因此，整合素-金属蛋白酶8通过激活STAT3信号通路参与了NSCLC细胞对顺铂的耐药。除了整合素-金属蛋白酶8的过表达可上调STAT3水平，诱导耐药外，另有研究证明，多种致癌基因的过表达，如Bcl-2、c-Myc、cyclin D1，经miR-197/CKS1B/ STAT3信号通路调控肿瘤发生发展，抑制顺铂耐药。同时，有研究发现，STAT3 mRNA在顺铂耐药NSCLC细胞中过表达。结果表明，STAT3在转录水平表达的上调可能抑制细胞凋亡途径，诱导顺铂耐药。而毛细血管扩张突变也在NSCLC顺铂耐药细胞中高表达。其高表达可通过I L - 6R /JA K1/STAT3信号通路激活NSCLC细胞的EMT中twist、snail、slug、foxc2、zeb1和zeb2等进程，诱导EMT产生，进一步增强顺铂耐药性在肿瘤微环境中，肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞等通过炎症因子相互作用。而癌相关成纤细胞与肿瘤细胞通过IL-6的自分泌环相互作用，诱导并经一步增强IL-6R/JAK1/STAT3信号通路的激活，使STAT3表达上调，导致化疗耐药。同时，肿瘤细胞产生的TGF-β与癌相关成纤细胞可能够增强肿瘤细胞的EMT，而炎症因子IL-6可通过IL-6R/JAK1/STAT3信号通路，进一步增强STAT3的激活，诱导化疗耐药STAT3不仅参与了NSCLC顺铂获得性耐药，研究者们
还发现小干扰RNA沉默STAT3使NSCLC耐药细胞对紫杉醇及阿霉素更加敏感。同时，他们发现STAT3主要是通过调控促生存通路来调节对细胞毒药物的敏感性，而其不是通过对肺癌细胞的增殖和凋亡的控制来发挥作用
S TAT 3作 为 细 胞 因 子I L - 6下 游 关 键 转 导 因 子 ，其异常表达可能与免疫治疗耐药有关
不仅如此STAT3还参与调控了PD-L1的表达。CheckMate 057KEYNOTE-010临床研究分析了二、三线NSCLC患者接受PD-L1/PD-1抑制剂治疗的疗效，结果表明PD-L1的表达越高，疗效越好。既往研究显示，STAT3可直接与PD-L1启动子结合，在转录水平上调控PD-L1的表达。在抗原提呈细胞中，阻断p38和p44/42 MAPKs可降低IL-6的表达水平，进而抑制STAT3的活化，下调PD-L1的表达AKT/STAT3信号通路的抑制，可降低NSCLC细胞中PD-L1的表达。而PD-L1表达的沉默可抑制NSCLC细胞的增殖，诱导NSCLC细胞的凋亡。胸腺肽1通过下调STAT3-MMP2信号通路，显著抑制PD-L1高表达的NSCLC细胞的迁移和侵袭。而JAK/STAT信号传导通路在免疫应答过程中也发挥重要的作用PD-L1的表达是一个动态变化过程，其表达随着治疗及耐药的产生而发生改变。研究发现，STAT3表达的上调，可诱导PD-L1的表达，且JAK/STAT3通路与肿瘤的免疫逃逸高度相关，提示PD-L1表达的升高引起的肿瘤免疫逃逸可导致耐药的出现活化的EGFR可通过激活I L - 6/JA K/STAT3信号通路，使STAT3表达上调，诱导PD-L1的表达。在吉非替尼治疗后，STAT3的表达下调，抑制了PD-L1的表达，进一步验证了这一结果。另外，在吉非替尼耐药细胞中，抑制AKT/STAT3信号通路同样可通过下调STAT3的表达，使PD-L1的表达下调
在克唑替尼耐药的NSCLC细胞
中，STAT3的激活亦可上调PD-L1的表达。同样，在化疗耐药中，PD-L1的表达也通过STAT3的激活上调。研究发现，在NSCLC顺铂耐药细胞中可检测出毛细血管扩张突变，JAK及STAT3高表达。毛细血管扩张突变可通过激活JAK/STAT3信号通路诱导STAT3过表达，进而上调肿瘤细胞中的PD-L1的表达，诱导耐药。而毛细血管扩张突变被特异性抑制剂作用后，表达下调，进而抑制STAT3的激活，下调耐药细胞的PD-L1的表达
microRNA-3127-5p可通
过抑制自噬，促进STAT3磷酸化，上调PD-L1的表达。而敲除miRNA-3127-5p后，自噬可将pSTAT3保留在细胞核内，无法进一步诱导PD-L1的表达，降低了化疗耐药性。提示PD-L1的过表达与靶向药物及化疗获得性耐药有关。而STAT3可作为调控PD-L1异常表达的潜在治疗靶点，逆转化疗及靶向治疗耐药。
STAT3信号转导通路是包括NSCLC在内的多种恶性
肿瘤产生获得性耐药的重要途径。大量体内外实验中得出
IL-6R/JAK1/STAT3信号通路抑制剂单药或联合其他抗肿瘤治疗可逆转化疗，靶向治疗获得性耐药及放疗抵抗。缺氧及应激反应，可通过活化STAT3，调控下游BCL-2等基因的表达，增强细胞对药物的耐药性。目前，多种STAT3抑制剂及抗IL-6靶向药的临床研究已在进行中，但这些研究均不包括NSCLC治疗耐药患者，所以我们期待更多的临床研究来进一步验证STAT3信号通路是否可作为NSCLC获得性耐药的治疗新靶点。
STAT3的激活可上调顺铂、吉非替尼及克唑替尼耐药细胞中PD-L1的表达。提示STAT3的激活并上调PD-L1的表达可能是NSCLC获得性耐药的重要机制之一，且STAT3可能作为临床中治疗获得性耐药的潜在靶点。那么STAT3抑制剂联合免疫治疗是否可逆转化疗，靶向治疗获得性耐药，是否可在临床中发挥作用，还有待相关研究进一步验证。

猫有九条命

这个基因很差

猫有九条命

MET14 外显子突变，耐药之路

   MET14 外显子突变是肺癌少见驱动因子之一 ，MET 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂TKI在伴有此突变的患者中具有活性，客观缓解率ORR只有30%~40%。这可能和一部分患者具有内在耐药性有关。此外，初始获益的患者也在治疗过程中出现获得性耐药。Guo 等的研究为进一步明确潜在的耐药机制而进行探索。
    该研究选择接受MET TKI的Ⅳ期MET14外显子突变的肺癌患者。研究共纳入 74 名患者，均接受了 METTKI 治疗（接受过 1 种 TKI 的患者 55 人，接受过≥2 种TKI 的患者 19人）。91%的患者接受克唑替尼作为一线 TKI。肿瘤组织中 TKI 治疗前的 MET 水平（0~2 120 amol/μg）与结果相关：可检测 MET 组的ORR 为63%（7/11），中位 PFS 6.9 个月检测不到MET 组的 ORR 为 0%（0/5），中位 PFS 4.6 个月。两组患者 PFS 的风险比为 0.3。TKI 治疗前 RAS 途径激活与治疗反应相关：KRAS / NF1 / RASA1突变患者的 ORR 为 0%（0/6），而其他患者的 ORR 为 29%（25/87）。使用TKI前KRAS表达水平观察到相似的结果（n=16，均具有可检测的 KRAS 水平）：KRAS≥700 amol/μg 患者的 ORR 为 0%（0/2），<700 amol/μg患者的ORR 为50%（7/14）。在29名观察到获得性耐药患者中（Jackman标准），9名患者使用成对的治疗前/治疗后标本在22%（2/9）的患者中发现了靶向获得性耐药机制：MET D1228N（n=1），HGF 扩增（n=1）。潜在的脱靶获得性耐药机制在44%（5/9）的患者中发现:KRASG13V（n=1），RASA1 S742*（n=1），MDM2扩增（n=2），EGFR扩增（n=1）研究结果表明，缺乏 MET 表达或 RAS 途径激活与 MET14 外显子突变的肺癌中METTKI 治疗效果差有关。<25%的患者发现靶向获得性耐药，HGF扩增是一种新机制。脱靶内在/获得性耐药可以通过RAS/MDM2/EGFR途径激活介导此次ASCO大会上报道的这项研究为我们揭开了 MET14 外显子突变患者耐药机制的神秘面纱。
该研究采用了靶向质谱分析（nantomics）和DNA（包括MSKIMPACT）/基于RNA（MSKFusion）的NGS分
析。首先，可以在肿瘤组织中检测MET水平，发现能检测到MET 水平患者的疗效明显优于无法检测到MET水平的患者，这可能提示我们对于初治患者可以通过检测MET水平来预测疗效，与原发性耐药有 一 定 相 关 性此 外 ，TKI 治 疗 前 KRAS/NF1/RASA1突变的患者有效率偏低为 0，提示这也与原发性耐药有关。同样地，初始患者的KRAS表达水平亦是如此，KRAS≥700 amol/μg 患者的 ORR 为0%。所以这就提示我们，对于 MET14 外显子突变患者与METTKI疗效受这三个水平的影响另外，对于获得性耐药的进一步分析，治疗前后标本进行对比分析发现，与靶向通路相关的获得性耐药机制是MET D1228N和HGF扩增，而HGF扩增此前未被报道过，可能是一种新的耐药机制。潜在的非靶通路的获得性耐药机制包括KRAS G13V、RASA1 S742*、MDM2 扩增和 EGFR 扩增，也就是与RAS/MDM2/EGFR途径激活介导相关。

镇江渔夫

猫有九条命 发表于 2016-6-9 06:52
妈妈昨天出院，阿西替尼每天早晚各一粒还在服用中，精神状态非常好，回家后，就开始艾灸，靶向药的轮换，易 ...

艾灸怎么灸

镇江渔夫

我想问一下艾炙你自己在家灸吗？