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发表于 2009-10-23 11:19:01
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来自： 中国湖北武汉
第二稿及第一稿
《肺癌骨转移临床诊疗专家共识》(第二稿),是中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)制定的肿瘤骨转移临床诊疗专家共识的一部分,由23位肿瘤科专家和10位血液科专家组成的小组,就肺癌骨转移临床诊疗问题,于2007年初分别在丽江和北京进行了两次集中讨论,通过充分沟通最终达成的共识。
此共识是在2006年的肺癌骨转移临床诊疗专家共识(第一稿)基础上,主要补充了国际、国内最新的临床数据,在诊断方面提供了对正电子发射计算机体层摄影 (PET-CT)在临床应用的意见,在药物治疗方面补充了伊班膦酸的临床数据,推荐伊班膦酸在严重骨痛患者中使用,提供了对生化指标监测双膦酸盐使用的意见。这些内容的更新,为临床医生掌握肺癌骨转移的诊断、治疗和安全性监测提供了最新的指导意见。(该共识第一稿见本报2006年3月30日第13~14 版)
前言
实体瘤骨转移引起的骨骼并发症(SRE)已经越来越受到临床医生的关注,目前国际上已有针对乳腺癌、多发性骨髓瘤和前列腺癌骨转移的治疗指南,但没有针对肺癌骨转移临床治疗指南。虽然在原则上肺癌可以参照相关实体瘤骨转移的指南,但是由于肺癌本身的特殊性,仍存在一些应用上的差异。本共识运用循证医学的方法,根据目前研究的进展和相关研究数据,为临床医生的诊疗提供切实的帮助。
参照相关指南(共识)的制定,本共识的产生将遵循以下原则:
●多学科的专家参与,包括肿瘤内科、肿瘤放射、肿瘤外科、生物统计、医药界代表等;
●通过复习公开发表的文献(到2006年12月为止)和药厂提供的处方资料起草;
●根据文献或资料的可信等级确定本共识(依据惯例,本文从略);
●对现有资料不足但临床意义较大的问题采用“专家共识”的方法解决。
肺癌骨转移概述
肺癌骨转移的发病率为30%~40%,1年生存率为40%~50%,中位生存时间为6~10月,可分为:溶骨性,成骨性,混合性。发病病因为肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质,激活破骨细胞和成骨细胞,破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质,从而形成了恶性循环。
肺癌骨转移的诊断
对怀疑有骨转移的肺癌患者,推荐进行以下检查,以帮助明确诊断:
1. 放射性核素骨扫描(ECT)检查;
2. 对有条件的患者可以考虑推荐正电子发射计算机体层摄影CT(PET-CT),对有症状但PET-CT阴性的患者再行ECT检查;
3. X线/CT/MRI检查;
4. 患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查。
证据级别:Ⅱ 推荐级别:B
Ichinose等对早期(Ⅰ期和Ⅱ期)非小细胞肺癌(NSCLC)的研究提示,当临床出现高钙血症、血清碱性磷酸酶升高、血清乳酸脱氢酶升高、 病理性骨折或骨痛时,均应进行ECT检查。
ECT敏感性高(62%~89%)但特异性较差,假阳性率为40%左右,临床上主要用于骨转移癌的筛查,还可有助于确认转移的范围和转移灶数量,但单纯 ECT检查阳性不能确诊,还需对ECT阳性的部位进行X线、CT或MRI检查确认,如上述任何一种影像学检查阳性即能诊断。大约1/3的患者出现骨转移但不伴有骨痛,对于这类患者应该定期进行X线/CT/MRI筛查。
Schirrmeister等的研究显示,在对具有转移性骨病风险的肺癌患者采用至少一种显影技术检查时,18F PET可使全身显影变成单一的检测,但价格较昂贵且不易进行,那么,可联合使用平面骨扫描显像(BS)和单光子发射断层扫描(SPECT),不明确的病灶可采用MRI补充,这是一种可操作的、效价比较高的策略。
肺癌骨转移的治疗
基本治疗目标
1. 缓解疼痛,恢复功能;
2. 预防或延缓SRE的发生。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
有效的治疗手段包括以下几项(这几种治疗均可治疗骨转移、治疗和预防骨转移引起的SRE,同时提高生存质量):① 全身性抗肿瘤治疗(化疗、生物靶向治疗等);② 手术治疗;③ 放射治疗(包括放射性同位素的内照射治疗);④ 镇痛治疗;⑤ 双膦酸盐治疗。
肺癌骨转移中双膦酸盐临床应用专家共识
1.双膦酸盐治疗骨转移引起的SRE
1. 唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移(包括溶骨和成骨)引起的SRE的发生;
2. 治疗肺癌骨转移引起的SRE,推荐静脉注射唑来膦酸钠4 mg(15分钟),每3~4周重复1次。
证据级别:Ⅱ 推荐级别:B
证据:唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的Ⅲ期临床研究(011研究)。(同第一稿,本文从略)
2.治疗肺癌骨转移所致恶性肿瘤高钙血症(HCM)
对由肺癌骨转移所致的高血钙,推荐使用双膦酸盐。
证据级别:Ⅱ 推荐级别:B
证据1:回顾性分析95篇文献显示,治疗骨转移引起的高钙血症,双膦酸盐优于对照组。(同第一稿,本文从略) 证据2:JCO 2001研究显示,治疗肺癌骨转移所致的高钙血症,唑来膦酸盐优于帕米膦酸盐。(同第一稿,本文从略)
证据3:Heidenreich等对伊班膦酸治疗HCM进行的研究显示,伊班膦酸单次注射,0.2~2 mg组20例,2~6 mg组125例,0.6~2 mg组151例,2天后降低肿瘤导致HCM患者的血钙水平,注射后5天达到最大降低程度。
证据4 echerstorfer等比较了伊班膦酸盐与帕米膦酸盐在治疗HCM上的差别,发现两者具有相当的疗效,但对血清蛋白结合钙(CSC)高的患者,伊班膦酸盐疗效优于帕米膦酸盐。
3. 治疗肺癌骨转移所致的疼痛
1. 对由肺癌骨转移所致的骨痛,建议使用双膦酸盐,也可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用。(证据级别:Ⅱ 推荐级别:A)
2. 对严重骨痛病例可考虑试用伊班膦酸负荷剂量治疗。(证据级别:Ⅲ 推荐级别:B)
3. 同时也应强调:双膦酸盐不能取代现有标准的骨转移疼痛治疗。(证据级别:Ⅱ 推荐级别:A)
证据1:JCO 1998总结了氯屈膦酸盐用于疼痛治疗的2项研究,结果显示双膦酸盐可以减少疼痛的发生或减轻症状。(同第一稿,本文从略)
证据2:国内发表文章主要涉及氯屈膦酸和帕米膦酸治疗癌痛,结果同样显示双膦酸盐具有较好的止痛效果。(同第一稿,本文从略)
证据3 imitroulis等的开放性非随机对照的前瞻性研究,纳入患者为已确诊骨转移的肺癌患者(n=28),接受伊班膦酸6 mg,静脉注射30分钟(n=24)或4 mg,每天口服(n=4)。结果显示,所有患者6周内骨痛缓解,生活质量改善;11周内骨痛降至基线水平以下,研究期间持续低于基线水平;4周后22例患者接受骨闪烁描记法检查,发现骨转移病灶减少。
证据4endharkar等的试验纳入9例患者,均有癌症转移导致的不可忍受的骨痛,给予他们负荷剂量伊班膦酸的治疗。反应评估为显效疼痛消失>90%,有效50%~90% ,满意25%~50%,无反应<25%。治疗第2天所有患者均获满意,随着治疗天数增加,疗效更加明显,在治疗第28天,6例患者达显效,2例有效,1例满意。
4. 生化指标
尽管现有的资料显示骨生化指标对双膦酸盐治疗的患者选择监测有一定帮助,但目前不推荐使用骨溶解的生化指标来监测使用双膦酸盐
证据级别:Ⅱ 推荐级别:B
目前主要用于骨溶解的无机生化指标为尿钙;有机成分有很多种,包括甲状旁腺激素、交叉连接胶原蛋白、多肽结合的Ⅰ型胶原蛋白等,应用较多的为N端胶原蛋白。
证据:唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的Ⅲ期临床研究(011研究)。(同第一稿,本文从略)
骨重吸收的生化指标可帮助发现那些可能继续受益的患者,骨的高吸收率似乎是对双膦酸盐耐药的因素。骨指标,如Ⅰ型胶原端肽交联产物N-端肽(NTx)和 C-端肽(CTx),也显示是检测骨转移严重程度和范围、对双膦酸盐的反应(SRE或骨痛)的有效指标。目前,美国临床肿瘤学会(ASCO)没有决定采用骨标志物指导临床个体患者。但是,随着评估这些指标对疾病预后和双膦酸盐预测价值研究数量的增加,临床医师将很快获得足够的证据,采用骨指标为个体患者提供合适的治疗方案。
5. 治疗中的不良反应及监测
1. 对于血清肌酐<3 mg/dl的患者不需调整剂量;
2. 应避免滴注速度过快;
3. 建议所有患者均应定期(3~6个月)监测尿蛋白,如24小时尿蛋白>500 mg应考虑停药直到患者肾功能恢复正常。
证据级别:Ⅱ 推荐级别:A
证据:Berenson在双磷酸盐应用的肾脏监测指南中的观点。(同第一稿,本文从略)
在双磷酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物。如果不可避免,应在使用双膦酸盐24小时后使用,以避免出现肾功能衰竭的问题。
6. 治疗间期
用药过程的监测
目前尚无足够的临床研究,建议对于开始使用双膦酸盐的患者,应持续用药直到患者的一般情况显著下降或患者不能耐受,在一般情况下不少于6个月。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
第一稿
前言
多发性骨髓瘤骨病概述
多发性骨髓瘤骨病诊断
多发性骨髓瘤骨病治疗
双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病毒副作用及安全性
前言
多发性骨髓瘤（MM）骨病是指由于骨骼破坏导致的病理性骨折、压缩性骨折、高钙血症以及骨痛，是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一。但长期以来，多发性骨髓瘤骨病的诊断和治疗没有得到临床医师的足够重视，国内也缺乏相应的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治不规范。本共识制定的目的是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病诊断标准和治疗原则，从而提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。
参照相关指南（共识）的制定，本共识的产生遵循以下原则：
●多学科专家参与，包括血液科、放射科及同位素室、生物统计学等学科专家和医药界代表等；
●通过回顾公开发表的文献（截至2006年12月）和医药公司提供的处方资料起草；
●根据文献或资料的可信等级制定；
●对现有资料不足但临床意义较大的问题采用“专家共识”的方法解决。
多发性骨髓瘤骨病概述
多发性骨髓瘤是骨病发生率最高的疾病之一，骨生发病率可达70%～95%。多发性骨髓瘤骨病病因主要是RANK/RANKL系统的平衡被打破，导致破骨细胞激活因子释放增加，如白介素IL1β、肿瘤坏死因子α和β、甲状旁腺相关蛋白、肝细胞生长因子和IL-6等。约2/3的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊，20%～30%出现高钙血症的症状。患者中位生存时间为6～54个月。
多发性骨髓瘤骨病诊断
多发性骨髓瘤骨病的临床表现包括病理性骨折、压缩性骨折、高钙血症以及骨痛。影像学检查显示弥漫性骨量减少，局灶溶骨性改变和骨折。生化检查显示骨形成或重吸收的标记异常。骨密度测定和骨组织计量学显示骨质减少。
多发性骨髓瘤骨病有以下影像学评估方法，这些方法各有优缺点：
X线片：确切的诊断依据是多发溶骨改变和（或）伴有骨折的严重骨质疏松。普通X线检查难以发现早期病变。
CT扫描：不仅可发现早期骨质破坏，还能发现病程中出现的溶骨病变3。但不能区分陈旧骨质破坏病变部位是否存在骨髓瘤的活动。
ECT检查：能一次性显示全身骨骼，较普通X线检查敏感。但特异性不高，任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓聚征象，需注意鉴别。
MRI检查：能发现骨髓瘤的骨髓浸润，尤其是脊椎骨。在判断可疑溶骨或骨质疏松部位骨髓浸润方面有重要诊断意义4，但不能直接发现骨质破坏。
PET检查：不仅能有效检查出骨髓瘤的活动，还能进行全身扫描10，13。PET-CT是检测多发性骨髓瘤伴骨骼破坏的良好手段，由于PET、CT及PET-CT价格昂贵，必要时才使用。
有条件的单位可以开展骨吸收和骨形成的标记以及骨密度检测，并用于多发性骨髓瘤骨病诊断的研究和应用。
推荐对怀疑多发性骨髓瘤骨病病人进行以下检查，帮助明确诊断：
1、普通X线片：颅骨、肋骨、脊柱、骨盆及四肢长骨的普通X线片是诊断骨病的常规标准检查。
2、放射性核素骨扫描（ECT）：在多数病例，骨扫描不必要作为多发性骨髓瘤骨病的常规检查，但其对肋骨、椎体及胸骨的骨损害较敏感。
3、18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18FDG PET）：比普通X线检查更敏感。
4、（核）磁共振（MRI）：比普通X线检查更敏感，有助于定位病变，确诊脊髓压迫。
证据级别：Ⅱ，推荐级别：A
多发性骨髓瘤骨病治疗
多发性骨髓瘤骨病的治疗包括化疗、双膦酸盐类药物治疗、局部放疗、手术治疗以及止痛。除非在脊柱骨折急性期，一般不建议患者绝对卧床，否则更易发生脱钙，应鼓励患者适当活动，但要避免剧烈运动或对抗性运动。有脊柱病变的患者应使用加有软垫的硬板床，预防脊柱骨折导致的脊髓压迫。
1、对于多发性骨髓瘤骨病，建议使用双膦酸盐，也可以和止痛药、化疗或放疗合并使用。（证据级别：Ⅱ，推荐级别：A）
2.对严重病例可使用伊班膦酸（邦罗力）负荷剂量治疗。（证据级别：Ⅲ，推荐级别：B）
一、化疗
标准规范化的化疗是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和最重要的部分，可延缓多发性骨髓瘤的病理进程，许多病人在化疗后骨痛明显减轻。
二、双膦酸盐治疗
多项研究证实，双膦酸盐虽然在降低死亡、非椎体骨折及高钙血症发生率方面无统计学意义，但可有效减少多发性骨髓瘤的骨骼并发症和椎骨骨折并缓解骨痛。
1、适应证
X线平片显示溶骨性改变：对于经X线平片证实有溶骨性破坏的多发性骨髓瘤患者，推荐给予每月1次双膦酸盐。
骨X线平片或骨无机质密度测量提示骨量减少：目前尚无关于这方面应用的临床研究，但考虑到骨质疏松往往是骨髓瘤骨病的最初表现，对这部分病人，仍然推荐使用双膦酸盐。若骨X线平片没有提示骨量改变，则不推荐使用。
高钙血症：中重度高钙血症（校正后血钙≥2.9mmol/L）患者需立刻使用双膦酸盐，并同时静脉水化，必要时加用速尿。
孤立性浆细胞瘤：不推荐使用。
未定性单克隆丙种球蛋白血症：不推荐使用。
2、疗程
建议从多发性骨髓瘤骨病确诊后就开始使用，一般前6个月每月1次，以后可根据病情适当延长应用的间歇期。总疗程建议持续2年以上，直至出现明显副作用或病人体力明显下降。
3、双膦酸盐的选择
目前在多发性骨髓瘤治疗中研究较多的双膦酸盐主要有伊班膦酸、氯膦酸盐、帕米膦酸和唑来膦酸等。这些药物各自的优缺点与使用方便程度、不良反应及成本有关。使用时应综合考虑，尤其应注意肾毒性和颌骨坏死（ONJ）的可能性。
三、局部放疗
对化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生的病理性骨折和脊髓压迫，局部放疗可迅速有效地缓解骨病和软组织病变的疼痛。单次放疗（通常是8Gy）与分次放疗作用相仿。对于长骨骨折病人，局部放疗可有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合。
建议：可用于治疗顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8～10Gy/次。
四、手术治疗
出现长骨骨折、脊髓压迫或椎体不稳等情况时，可能需要矫形外科协助治疗。
1、椎体成形术：可缓解骨痛和增加骨强度，但不能恢复椎骨高度。
2、椎体后凸成形术：是一种新的缓解骨痛的有效方法，可重塑椎体高度，不仅有效缓解急性疼痛，还能改善被压缩椎体的结构，但难度大，风险较高，需要慎重选择。
建议：
A、长骨骨折需要行固定术；
B、若出现持续性腰背疼痛，可考虑行椎骨成形术或椎体后凸成形术，但手术者必须经过培训且熟练掌握该技术。
五、止痛剂的使用
患者出现严重疼痛时需选择止痛药物，用药剂量应为临床治疗正式记录的一部分，这些记录可作为疼痛治疗评估的一个半定量指标。止痛需求减少往往意味着治疗有效。处方类止痛药的应用要遵循WHO的“止痛阶梯”原则，但要尽量避免或小心使用非类固醇类抗炎药，因为它们有肾功能损害及胃肠道刺激等副作用。
对于严重疼痛病例可考虑试用邦罗力负荷剂量以减轻骨痛并减少止痛药物的应用（注：目前国产伊班膦酸没有负荷剂量的临床数据） 未定性单克隆丙种球蛋白血症：不推荐使用。
2、疗程
建议从多发性骨髓瘤骨病确诊后就开始使用，一般前6个月每月1次，以后可根据病情适当延长应用的间歇期。总疗程建议持续2年以上，直至出现明显副作用或病人体力明显下降。
3、双膦酸盐的选择
目前在多发性骨髓瘤治疗中研究较多的双膦酸盐主要有伊班膦酸、氯膦酸盐、帕米膦酸和唑来膦酸等。这些药物各自的优缺点与使用方便程度、不良反应及成本有关。使用时应综合考虑，尤其应注意肾毒性和颌骨坏死（ONJ）的可能性。
三、局部放疗
对化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生的病理性骨折和脊髓压迫，局部放疗可迅速有效地缓解骨病和软组织病变的疼痛。单次放疗（通常是8Gy）与分次放疗作用相仿。对于长骨骨折病人，局部放疗可有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合。
建议：可用于治疗顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8～10Gy/次。
四、手术治疗
出现长骨骨折、脊髓压迫或椎体不稳等情况时，可能需要矫形外科协助治疗。
1、椎体成形术：可缓解骨痛和增加骨强度，但不能恢复椎骨高度。
2、椎体后凸成形术：是一种新的缓解骨痛的有效方法，可重塑椎体高度，不仅有效缓解急性疼痛，还能改善被压缩椎体的结构，但难度大，风险较高，需要慎重选择。
建议：
A、长骨骨折需要行固定术；
B、若出现持续性腰背疼痛，可考虑行椎骨成形术或椎体后凸成形术，但手术者必须经过培训且熟练掌握该技术。
五、止痛剂的使用
患者出现严重疼痛时需选择止痛药物，用药剂量应为临床治疗正式记录的一部分，这些记录可作为疼痛治疗评估的一个半定量指标。止痛需求减少往往意味着治疗有效。处方类止痛药的应用要遵循WHO的“止痛阶梯”原则，但要尽量避免或小心使用非类固醇类抗炎药，因为它们有肾功能损害及胃肠道刺激等副作用。
对于严重疼痛病例可考虑试用邦罗力负荷剂量以减轻骨痛并减少止痛药物的应用（注：目前国产伊班膦酸没有负荷剂量的临床数据） |
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