预防性全脑照射筑就肺癌脑转移防线

我心永恒

预防性全脑照射筑就肺癌脑转移防线 解放军307医院     柏长青 鲍云华

肺癌脑转移发生率较高,对患者长期生存及生存质量有重要影响。近年来,预防性全脑照射(PCI)在预防肺癌脑转移中的作用越来越受到重视,其应用范围在不断扩大,但仍需更多的循证医学证据支持。          1 治疗肺癌为何要加PCI?      临床上肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两大类,两者无论在病理学细胞形态、肿瘤生物学特点、治疗反应及预后方面都有明显差异。但是,预防脑转移对于两者均有重要意义。      SCLC约占全部肺癌的15%~20%,其临床特点是肿瘤恶性程度高,生长快,患者就诊时肿瘤往往已有远处转移。近年来SCLC临床诊治有很大进展,随着患者生存期的延长,脑转移防治显得尤为重要。实际上,患者初诊时25%左右已有脑转移,确诊2年时脑转移发生率高达80%。脑转移一旦确诊,即使积极治疗,患者的中位生存期也仅为6~7个月。      NSCLC的脑转移同样也是非常突出的临床难题,文献报告其发生率高达40%~50%。NSCLC治疗失败原因往往是远处器官转移,其中脑转移十分常见,有时仅仅脑转移就能使治疗失败。最近多项国际多中心临床试验显示,早期NSCLC手术后应用辅助化疗,颅外转移发生率有所下降,但颅内转移并不减少。      可见,无论是NSCLC还是SCLC,要进一步提高患者长期生存率,改善其生存质量,必须突破脑转移这个瓶颈。近年来,PCI在预防肺癌脑转移中的价值日益受到重视,相关研究也在逐步深入,例如在SCLC的应用已从局限期病变扩展到广泛期病变,甚至有欧洲学者认为PCI应成为SCLC标准综合治疗的一部分。PCI预防肺癌脑转移的适应证正在不断放宽。          2 PCI预防肺癌脑转移的初兴      PCI用于肺癌脑转移的预防,最早可以追溯到二十世纪中期在SCLC患者中的应用。限于当时的科技水平,PCI应用既不区分早晚期肺癌,也不考虑先期治疗的反应如何,而且放疗剂量及其分割也不统一,因此临床结果差异较大,致使学术界对PCI的临床价值产生争议。不过,随着时间的推移,有证据显示,局限期SCLC患者经临床治疗获得完全缓解(CR)后,接受PCI能降低脑转移发生率,提高无病生存率和总生存率。      法国Arriagada等将300例已达CR的SCLC患者随机分成PCI组和对照组,观察给予或不给予PCI对预后的影响。结果显示,PCI组和对照组的2年脑转移发生率分别为40%和67%(P<10-13),3年生存率分别为23%和16%。      法国Aupérin等对1977-1995年间发表的7项临床随机试验进行了荟萃分析。这些临床试验纳入病例总数为987例,均为治疗后达CR的局限期SCLC患者。分析显示,PCI组3年脑转移累积发生率为33.3%,对照组则为58.6%,PCI使3年脑转移危险降低54%(P<0.001)。PCI也使3年生存率从15.3%提高到20.7%,增加了5.4%。这篇论文的发表,为局限期SCLC获得CR后行PCI奠定了循证医学基础,具有划时代的重要意义。          3 肺癌PCI应用范围拓宽      PCI对局限期SCLC的临床价值已获肯定。对广泛期SCLC患者,PCI是否也能预防脑转移,提高生存率?2007年Slotman等在N Engl J Med[2007, 357(7): 664]上发表的论文证实了这一点,该研究也被美国临床肿瘤学会(ASCO)评为2007年度重要进展之一。      2001年2月至2006年3月,Slotman等进行了多中心随机对照Ⅲ期临床试验,入组患者均为最初4~6周期化疗有效的广泛期SCLC患者,在距最后化疗周期<5周时被随机分为PCI组(143例)和对照组(143例)。PCI方法为两侧对穿野照射,中线平面剂量为20 Gy/5~8 f、24 Gy/12 f、25 Gy/10 f以及30 Gy/10~12 f等,其生物有效剂量为25~39 Gy。随访期间出现颅内压增高、头痛、恶心呕吐、认知和情感障碍、癫痫发作或颅内占位症状体征时,进行头颅CT和MRI检查,以证实脑转移的发生。      结果显示,PCI组发生有症状脑转移危险低于对照组(风险比0.27,P<0.01),1年累积发生率分别为14.6%和40.4%。PCI使中位总生存时间从5.4个月增至6.7个月,PCI组和对照组1年生存率分别为27.1%和13.3%(P=0.003)。两组不良反应无差异。研究者建议,广泛期SCLC只要化疗有效,PCI就应纳入其标准治疗。当然,这还需要更多的临床研究进一步验证。      对于NSCLC,PCI应用可谓曙光初现。2007年,德国P?觟ttgen等报告了一项多中心随机临床试验。该研究共纳入106例可手术ⅢA期NSCLC患者。患者随机分成A组(51例)和B组(55例),A组进行手术及术后胸部辅助放疗,B组则在新辅助化疗+胸部同步放化疗后行PCI(总剂量30 Gy,2 Gy/f),然后行根治性手术[J Clin Oncol 2007, 25(31): 4987]。      5年随访显示,PCI显著降低脑转移作为首个失败部位的可能性(5年时A组34.7%,B组7.8%,P=0.02)。B组5年脑转移发生率也显著降低(9.1%对27.2%,P=0.04)。两组神经功能无显著差异。          4 值得探讨的问题      目前,对PCI预防肺癌脑转移时的剂量及其分割仍无统一认识,对PCI的神经系统不良反应也未达成共识。      要回答什么是最优PCI方案,现在证据还不足。Aupérin等报告的PCI剂量范围很宽,总剂量为8~40 Gy,2~3 Gy/f,加拿大学者推荐的总剂量为30~36 Gy,2~3 Gy/f。目前研究正在比较25 Gy/10 f和36 Gy/18 f模式的优劣。笔者的意见是,全脑照射剂量以不引起急性脑水肿、颅内压显著升高为原则,总剂量36~40 Gy、每次不超过3 Gy较适宜。      在分析神经系统损伤的原因时,应考虑到年龄和化疗药物等因素。当然,PCI对神经系统的损伤(主要是脑损伤)也是不可忽略的重要因素。多数研究者认为PCI对神经生理、心理、颅脑解剖形态学影响很小,对生活质量影响也不大。Arriagada等报告的300例患者中,PCI组神经心理功能和头颅CT检查结果均与对照组无差异。笔者曾对31例PCI后患者随访2年以上,发现远期神经系统不良反应包括记忆力下降(23%)、头晕乏力(29%)、动作缓慢或反应迟钝(13%),还有4例患者脑电波不正常,3例患者头颅CT示脑轻度萎缩。虽然有上述表现,但这些患者均能生活自理,部分仍能操持家务,生活质量尚可。要获得这方面的循证医学可靠证据,还需要放射物理学、放射生物学和放射肿瘤学研究人员进一步合作。          患者接受脑部放疗     ● 肺癌脑转移影响患者长期生存及生存质量,预防脑转移对改善预后有重要意义。     ● PCI应用于肺癌患者,范围已从局限期SCLC扩大到广泛期SCLC甚至NSCLC。     ● PCI预防肺癌脑转移的剂量及其分割、神经系统损伤等问题仍有待进一步探讨。

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在理论上行PCI是必要的，尤其是小细胞。但是从很多医院实际临床的情况看，实行得并不多。有专业一些的论坛上的人士建议我父亲要实行，但实际问诊时大夫都不支持（原以为西北的医院较落后，后来发现上海的医院态度相似，而且我们论坛上好像也没有这样的实例），关键是对生存质量的改善不明显。实际上，临床好像倾向于对脑转移采取对症治疗的方法。