2007年肺癌研究回顾

大壮 · 发表于 2008-3-8 23:46:22

<div class="title1">
<div class="f_b14_lan" id="cont_title">2007年肺癌研究回顾 </div>
<div class="link_12_ju" id="cont_riqi">《中国处方药》网络版 [第58期]   发行日期：2008-1-30</div></div>
<div class="f_b12_hei" id="zhaiyao" style="DISPLAY: none"> </div>
<div id="ozoom" style="

ADDING-RIGHT: 20px; PADDING-LEFT: 20px; ZOOM: 120%"> 
上海市胸科医院  上海市肺部肿瘤临床医学中心   陆  舜教授   艾星皓
[中图分类号] R734.2  [文献标识码]A  [文章编号]1671-945X（2008）01-0064-05 
肺癌分期新观点和新见解     准确的临床和病理分期是肺癌患者治疗的基础，且可预测患者预后。已经应用了30余年的TNM分期系统至今已修订至第六版，但在临床应用中仍存在一些问题，因此重新修订TNM分期至关重要。1996年，IASLC提出世界TNM分期计划，拟对肺癌TNM分期系统进行修订，并将延续成为第七版，于2009年正式发表。新TNM分期的主要内容包括:T1分为T1a(≤2 cm)和T1b(>2 cm且≤3 cm)；T2分为T2a(>3 cm且≤5 cm，或合并其他因素且≤5 cm)和T2b(>5 cm且≤7 cm)；原T2肿瘤最大直径>7 cm者归为T3；原T4原发肿瘤所在肺叶内出现转移结节者归为T3；原M1原发肿瘤所在肺叶以外的同侧肺叶出现转移结节者归为T4;原T4恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移结节者归为M1;M分期分为M1a和M1b，即恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移结节、对侧肺出现转移结节者为M1a，胸腔以外远处转移为M1b。新分期的修订工作不仅有全球肺癌相关学科的研究人员参与，还有验证和方法学研究人员参与，从研究设计、病例资料收集到相关因素分析均有非常严格的要求和操作流程，入组临床病例数远远超过前六版总的病例数，且不只是局限于欧美国家，并在得出结论后，利用已有数据库资料对结果进行严格地验证，因此，该分期系统将更加完善、准确而适于临床工作的需要。     近年研究发现肺癌分子分期的重要性，强调可利用基因或蛋白表达预测肺癌患者复发、转移危险，以精确指导治疗方案的确定。人类基因组计划已发现大量肿瘤相关基因，而基于mRNA水平的肺癌相关基因研究非常多，结果差异较大，尚无可应用于临床者。DNA较mRNA更加稳定，并利用相关技术可对福尔马林固定和石蜡包埋的组织标本进行检测，因此，近年许多单位开始以DNA为基础对肺癌开展研究工作。Potti等利用Metagene模型将ⅠA期非小细胞肺癌(NSCLC)分为高、低复发危险组，其预测准确性明显高于临床预后因素，并提出高复发危险者最好进行辅助化疗，以此为基础的CALGB30506前瞻性研究正在进行中。其他学者报告的研究结果均证实，利用DNA为基础的微阵列技术或多基因联合检测方法可较临床预后因素更加准确地预测NSCLC患者的预后，以进一步确定治疗方案。对肺癌术后辅助化疗方案的确定尚无类似抗生素的敏感性试验，临床上基本凭经验用药，而DNA合成和修复基因如ERCC1和RRM1与特定化疗药物敏感性密切相关。ERCC1阴性表达的肺癌患者对含铂化疗方案敏感，其中位生存期较阳性表达的化疗患者延长14个月，ERCC1和RRM1表达水平对肺癌患者预后有明显的影响，如RRM1高、低表达患者总生存期分别为120个月和60个月，RRM1高表达与吉西他滨耐药相关，当前相关前瞻性研究正在进行中。     PET、PET/CT、经支气管腔内超声(EBUS)等影像学技术的发展，使肺癌的术前分期更加准确，尤其PET将有望用于对肺癌术前、术后放、化疗疗效的判断，且利用肿瘤最大标准摄取值(SUVmax)可进行半定量分析。已有回顾性分析研究显示，治疗前后PET反应变化与预后密切相关。总之，利用新的TNM分期系统和基因表达谱微阵列等技术以及PET等影像学方法，可使肺癌分期更加准确，更加适于临床需要，以精确指导肺癌的综合治疗和预测肺癌患者的预后。
 肺癌放疗研究热点     1.不能耐受手术的Ⅰ期NSCLC:立体定向放疗优势渐显     手术是早期NSCLC的标准治疗，Ⅰ期的5年生存率约为67%(IA期)和57%(IB期)。对于因个人健康原因而无法耐受手术的患者，放疗是唯一的选择，但传统放疗的5年生存率不过40%和25%，明显不如手术。立体定向放疗在早期NSCLC患者中的应用改变了治疗的既有格局。立体定向放疗以现代图像引导放疗技术为基础，在计划制定、执行的各个阶段进行严格的监控，使得远高于传统放疗的根治性剂量得以精确给予。多项研究都证实，立体定向放疗对不能耐受手术的Ⅰ期NSCLC患者的局部控制率达到了85%～95%，不仅远远优于传统分割放疗，而且接近手术平均93%的局部控制水平。欧美的手术和围手术期死亡率在4.5%～8.5%左右(最低1.7%，最高9.4%)，而立体定向放疗则十分安全，故该治疗方式具有极大的应用前景。事实上，日本的回顾性分析已经发现，立体定向放疗患者的3年生存率与手术患者没有差别。Senan教授认为，对可以手术的患者进行随机对照研究，比较手术与放疗疗效的时机已经成熟。     2.淋巴结受累的NSCLC:术后放疗是否真的没有价值?     1998年的PORT荟萃分析数据显示，术后放疗会使NSCLC患者的死亡风险增加21%，并使其2年生存率降低7%，从而基本上否定了术后放疗的价值。PORT分析存在不少缺点，如所纳入的部分研究年代久远，所使用的是“古董级”技术等等。放疗界虽深感其结论武断、轻率，但苦于没有新的研究数据证明现代放疗技术会使情况改观而在反诘时语塞。不过，这种状况正在改善。美国SEER数据库显示，N2的术后NSCLC患者(n =1 897)如果不接受术后放疗，5年生存率为20%，而如果接受了术后放疗，则提高到27%。ANITA研究亦有相同发现。以法国Pechoux教授为主要研究者的大型Ⅲ期随机对照研究——LUNG ART研究已经开始。该研究在欧洲进行，预计入组700例N1或N2的术后NSCLC患者，将比较常规术后辅助化疗与三维适形放疗54 Gy 术前和(或)术后辅助化疗对无疾病生存的影响。这是PORT研究发表以来的第一项多中心、大样本研究，非常令人期待。     3.无法切除的Ⅲ期NSCLC:如何优化综合治疗?     大约20%的NSCLC患者的病灶属于没有手术指征的局部晚期病灶，对这一类患者的最佳治疗方法是放化疗综合治疗。法国Gustave Roussy研究所报告了3项荟萃分析的结果，前2项分别比较了序贯化放疗和同步化放疗相对于单纯放疗在局部晚期NSCLC中的疗效，无论是序贯化放疗还是同步化放疗，相对于单纯放疗都有明显的生存优势。第3项荟萃分析则比较了同步化放疗与序贯化放疗在局部晚期NSCLC中的疗效，结果为同步化放疗相对于序贯化放疗有明显的生存获益。这种获益主要来自于同步化放疗对于肿瘤局部控制率的提高，而同步化放疗在控制远处转移方面并没有优势。同步化放疗患者的食管毒性明显增加而急性肺损伤并没有增加。 早期肺癌外科治疗:局限性肺切除术和微创外科是趋势     1.局限性肺切除术     局限性肺切除术主要包括肺局部切除术和肺段切除术，其围术期并发症发生率低于肺叶切除术，死亡率低于1%，而肺叶切除术为2%～5%。该术式可更多保留正常肺组织，有利于术后肺功能的保留和恢复。对于高龄(>75岁)而无法耐受肺叶切除术的患者，局限性肺切除术可获得与常规肺叶切除术相近的5年生存率，且术后并发症发生率较低。该术式同样适用于肿瘤直径<2 cm，胸部CT显示至少50%毛玻璃样密度的cT1N0M0肺癌患者。Sawabata等报告，22例肺段切除病例的3年总生存率为90%，无局部复发。Yoshida等的一项前瞻性研究入组35例患者，随访3年余，无死亡和复发病例。由于局限性肺切除术保留更多肺组织，有可能残留微转移病灶而增加复发可能，因此建议术中行切缘冰冻病理切片，如切缘有癌残留或淋巴结有转移须行标准肺叶切除+淋巴结清扫。总之，严格把握手术适应证[周围型肿瘤<2 cm，和(或)术前CT示肿瘤呈毛玻璃样密度，无肺门、纵隔淋巴结转移，手术切缘病理学证实无癌残留]，有选择地进行局限性肺切除术，可降低肺癌手术并发症发生率和死亡率，获得预期的5年生存率，使高龄、肺功能差的患者获得手术根治的机会。     2.微创外科治疗     微创外科技术的发展使肺癌外科治疗获得重大突破。目前，电视胸腔镜(VATS)已广泛应用于肺癌的临床诊断和治疗。有经验的外科医师可以熟练地将其应用于ⅠA期NSCLC的肺叶切除术，也有人认为VATS行系统性淋巴结切除术较困难。日本Shigematsu等通过配对分析的方法比较了传统肺叶切除术和VATS肺叶切除术，研究对象为46对ⅠA期NSCLC患者，两组患者无术后死亡，并发症发生率、复发率和5年生存率均无显著性差异。该研究进一步证实了VATS肺叶切除术可安全治疗ⅠA期NSCLC，且不会影响患者的预后。澳大利亚Alam等回顾性比较分析70例VATS肺叶切除术和70例开胸肺叶切除术，VATS切除纵隔淋巴结的总数与开胸手术相当，对某些站的淋巴结切除甚至优于开胸手术，说明VATS可行系统性淋巴结切除术，适合NSCLC的根治性外科治疗。当然，确切的结论尚待前瞻性随机对照试验结果的证实。     VATS显示的是二维图像，摄像系统稳定性欠佳和所用器械操作不够灵活等缺点限制了其临床应用，而da Vinci外科治疗系统是FDA批准的机器人系统，可对手术野提供双目视窗和三维图像，其机械手可灵活地进行多轴向操作，极其类似于人手，克服了VATS的缺点，具有广泛的临床应用前景。美国Park等于2002年开始尝试使用da Vinci外科治疗系统进行肺叶切除术，63例肺癌患者中58例(92%)成功接受机器人肺叶切除术，5例因分离血管过程出现小的出血而转行开胸术。此组病例实施了各种类型的肺叶切除术，平均手术时间为210 min，术中常规行纵隔淋巴结切除，平均切除5站淋巴结，术后平均带胸腔引流管时间为4天，并发症发生率为24%，主要为室上性心动过速，无围手术期死亡病例。机器人肺叶切除术是安全、可行的。随着手术经验的积累，手术时间会逐步缩短，手术将更加安全。这也是微创胸外科领域未来发展的重要方向。
 晚期非小细胞肺癌化疗     1.一线化疗     意大利Scagliotti公布了培美曲塞/顺铂(PC方案)对比吉西他滨/顺铂(GC方案)治疗初治局部晚期或转移性NSCLC的全球多中心Ⅲ期临床研究结果。该非劣性研究的主要研究终点为总生存期。1 725例初治ⅢB/Ⅳ期、ECOG评分0～1分的NSCLC患者被随机分配到PC方案组(n =862)或GC方案组(n =863)。结果显示，两组的中位总生存期均为10.3个月，无进展生存期(PFS)和有效率也相似(中位PFS为4.8个月vs.5.1个月，有效率为31% vs.28%)，12个月和24个月生存率为43.5% vs.41.9%和18.9% vs.4.0%。PC方案组的3/4度药物相关性血液学毒性显著低于GC方案组，PC方案组粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、3/4度发热性粒细胞减少症和脱发发生率较低，而GC方案组3/4度恶心和纳差发生率较低。在预定的按组织学类型不同进行的生存期分析中，PC方案组腺癌患者的生存期显著长于GC方案组(12.6个月 vs.10.9个月)，大细胞癌患者的生存期亦显著好于GC方案组(10.4个月 vs.6.7个月)，而GC方案组鳞癌患者的生存期似乎较好，尽管这种趋势不太显著(9.4个月 vs.10.8个月)。这是第一项报告不同含铂双药方案治疗相同组织学类型NSCLC，并导致生存期差异的临床研究，其结果可能会影响未来的治疗策略。     来自挪威肺癌协作组的专家报告了培美曲塞/卡铂对比吉西他滨/卡铂一线治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC的多中心Ⅲ期临床研究结果。该研究以生活质量为主要研究终点，以总生存期和毒性为次要研究终点。437例ⅢB/Ⅳ期的NSCLC患者被随机分配，分别接受培美曲塞/卡铂或吉西他滨/卡铂治疗。结果显示，两组平均生活质量和中位总生存期均无显著性差异，3/4度贫血发生率也无差异，但吉西他滨/卡铂组患者3/4度血液学毒性显著增加，血小板输注率更高。     2.二线治疗   2.1长春氟宁单药     波兰Ramlau等的多中心Ⅲ期临床研究旨在比较长春氟宁(320 mg/m2，q3w)与多西他赛(75 mg/m2，q3w)单药二线治疗NSCLC的疗效和安全性。551例铂类治疗失败后的晚期或转移性NSCLC患者被随机分组，其中547例接受了治疗。结果显示，两组3/4度血液学毒性较少，所有疗效终点相似，包括中位PFS(2.3个月 vs.2.3个月)、有效率(4.4% vs.5.5%)、稳定率(36.0% vs.39.6%)和中位总生存期(6.7个月 vs.7.2个月)，临床获益率也无显著性差异(13.1% vs.15.5%)。该研究提示，除了多西他赛和培美曲塞这两个标准细胞毒性药物，长春氟宁也是晚期NSCLC二线治疗的一种可选择的新单药化疗方案。但由于该研究未作亚组分析(如病理类型等)，也没有提及生物标志物的问题，因此长春氟宁对哪部分患者更有效，目前尚不清楚。   2.2不同剂量培美曲塞二线化疗     英国Cullen报告了不同剂量培美曲塞二线化疗的Ⅲ期临床研究结果。含铂方案化疗复治的局部晚期或转移性NSCLC患者随机接受每3周1次的培美曲塞500 mg/m2或900 mg/m2治疗，588例患者进行了疗效评价。结果显示，两组的中位总生存期、PFS和肿瘤最佳缓解均没有显著性差异，且培美曲塞900 mg/m2组的毒性反应发生率略高。该研究表明，在含铂方案治疗过的晚期NSCLC治疗中，培美曲塞500 mg/m2(q3w)应该是其二线治疗的标准剂量。     含铂双药方案仍然是晚期NSCLC一线化疗的标准方案之一，培美曲塞与第三代药物(如吉西他滨)相比，疗效相似，但在毒性、使用方便性等方面可能更有优势，因此培美曲塞/铂类方案显示了较好的前景。除了多西他赛(75 mg/m2，q3w)和培美曲塞(500 mg/m2，q3w)两个标准的晚期NSCLC二线化疗方案，长春氟宁也可能是另一种可选择的化疗方案。如何选择合适的一、二线药物，也就是如何进行量体裁衣式的个体化治疗，是我们的当务之急。为此，需要进行相关的生物标志物(如耐药基因ERCC1、RRM1和β-微管蛋白等)方面的探索性研究，需要更多的转化性研究，更需要高级别的循证医学证据</div>

大壮 · 发表于 2008-3-8 23:47:03

肺癌靶向治疗研究进展     1.EGFR-TKI疗效获进一步肯定     关于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的报告很多。Douillard等报告了比较吉非替尼与多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床研究结果。吉非替尼组与多西他赛组的客观缓解率（ORR）分别为9.1%和7.6%，无进展生存期（PFS）分别为2.2个月和2.7个月，中位生存期（MST）分别为7.6个月和8.0个月，1年生存率分别为32%和34%。吉非替尼的安全性明显好于多西他赛。     TRUST是一项有关厄洛替尼的全球性试验。Aridizzoni等报告了TRUST研究最新安全性数据：5015例患者中皮疹发生率为70%（其中84%属于轻中度），厄洛替尼相关严重不良事件发生率为5%左右，肺相关严重不良事件发生率<1%。多数患者能很好耐受，只有13%的患者因皮疹和腹泻而需要减量。厄洛替尼为NSCLC患者带来更长的生存期和更好的生活质量，无论是男性还是女性，吸烟还是不吸烟，以及组织学类型如何。     吸烟患者使用EGFR-TKI疗效差可能与其血清药物浓度较低相关。Woll等观察了吸烟患者厄洛替尼最大耐受剂量（MTD），发现不吸烟患者MTD为150 mg/d，而吸烟患者高达300 mg/d，提示吸烟患者应增加EGFR-TKI的每日用量。     一些研究探讨了EGFR-TKI在特殊人群（如高龄、体能状态PS评分差和肺泡细胞癌患者）一线治疗中的应用。Gracia等分析了386例PS评分为2分的患者接受厄洛替尼单药一线治疗的结果，ORR为16.2%，疾病控制率（DCR）为54.7%，中位进展时间为3.33个月。女性和不吸烟患者的ORR分别显著高于男性和吸烟者。若选择EGFR突变患者接受EGFR-TKI一线治疗，疗效更好。例如，EGFR 19外显子缺失者的ORR高达94.7%，PFS达到11.8个月，L858R突变者的ORR为84.2%，PFS为11.5个月，而野生型患者的ORR只有28.1%。     Crin虻缺冉狭思?翘婺嵊氤ご喝鸨醯ヒ┲瘟评夏晖砥贜SCLC患者的疗效。吉非替尼组和长春瑞滨组的ORR分别为3.1%和5.1%，DCR分别为43.3%和53.5%，吉非替尼组生活质量改善率显著高于长春瑞滨组（24.3% vs.10.9%），而3～5度相关不良反应发生率显著低于后者（12.8% vs.41.7%），长春瑞滨组有3例发生治疗相关性死亡。该研究提示，EGFR-TKI治疗老年NSCLC患者有效，但进一步结果有待Ⅲ期临床试验证实。     西妥昔单抗（cetuximab）是EGFR人源化的单克隆抗体，对头颈部肿瘤和大肠癌显示出较好疗效。早期Ⅱ期临床试验结果显示，西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC，ORR有所改善。Lynch等比较了西妥昔单抗联合紫杉类/卡铂与紫杉类/卡铂一线治疗晚期NSCLC的疗效与安全性，发现联合组的ORR显著提高，但PFS与紫杉类/卡铂对照组相比无显著性差异。进一步亚组分析提示，西妥昔单抗联合紫杉类在PS评分好的患者，或者西妥昔单抗联合多西他赛时，PFS显著延长。     2.抗血管生成制剂成为肺癌治疗新希望     ECOG4599试验比较了贝伐单抗（bevacizumab）联合紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂一线治疗晚期无脑转移非鳞癌患者的疗效，患者的总生存期超过1年，联合组的ORR、PFS和MST均显著优于对照组，因而贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂方案已被美国FDA批准用于晚期非鳞癌NSCLC的一线治疗。但关于贝伐单抗能否与其他标准一线方案联合治疗脑转移或肺鳞癌患者、低剂量是否有效等问题，还有待解决。     Reck等报告了贝伐单抗联合吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC、入组近1 000例患者的Ⅲ期临床研究结果，联合治疗组的ORR显著提高，PFS延长，出血等不良反应在可接受范围之内，且低剂量贝伐单抗组的疗效与高剂量组相当，提示贝伐单抗可与任何标准一线化疗方案联合应用，低剂量贝伐单抗同样有效。Smit等报告了厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究结果，ORR为30%，疾病进展时间为5.5个月，3～4度不良反应发生率低，提示两者联合耐受性好，一线治疗有效。     继索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）等抗血管生成小分子抑制剂在晚期NSCLC二线治疗中显示出初步疗效后，更多小分子抑制剂进入了早期临床试验，单药应用时均有一定的ORR。Johnson等报告了vandetanib联合紫杉醇/卡铂方案一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期试验结果。联合组与对照组的PFS分别为24周和23周，ORR分别为32%和25%。亚3.其他靶点抑制剂层出不穷。     针对mTOR、胰岛素生长因子受体-1、Bcl-2、蛋白激酶C-β（PKC-β）、clusterin等的抑制剂均已进入肺癌早期临床试验阶段。Krap等报告了抗胰岛素生长因子受体-1单抗（CP-751871）联合一线化疗紫杉醇/卡铂治疗晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期试验结果。联合方案耐受性好，常见3～4度不良反应为高血糖、疲乏、中性粒细胞减少和神经病变。在22例接受单抗联合化疗的患者中，ORR为46%，而单纯化疗组为32%;在27例非腺癌患者中，单抗联合组的ORR为52%。单纯化疗组疾病进展后，4例接受单抗治疗，其中1例获得部分缓解。该研究提示，联合用药安全、有效。Molina等报告了mTOR抑制剂CCI-779单药治疗晚期NSCLC的结果。在50例可评价疗效的患者中，DCR为38%，15例疾病稳定维持56天，PFS和MST分别为2.3个月和6.6个月，提示CCI-779单药一线治疗晚期NSCLC有效且耐受性好。
 
<img title="" src="http://www.chinapid.com.cn/upload/corp/2008/02/2811261077458.jpg"/>
  陆舜教授跟他的同事们共同为廖美琳教授从医五十周年庆祝。 
专家简介     陆舜，上海交通大学附属上海胸科医院主任医师、教授、硕士研究生导师。任上海市肺部肿瘤临床医学中心主任。1988年毕业于上海医科大学，临床医学硕士。1996年获以色列特拉维夫大学肿瘤学结业证书。2000年获“上海市医苑新星”，2004年获“上海市优秀医苑新星”。2004～2005年美国德州大学M.D.Anderson癌症中心高级访问教授。着重掌握了国内外肺癌化疗最新进展，对肺癌的早期诊断、肺癌靶向治疗及综合治疗均有较高造诣。   参与承担国家863重大课题“肺癌的分子分型和个体化诊疗”的分课题和国家科技支撑计划课题“非小细胞肺癌规范化多学科综合治疗的”，以及上海市“登山计划”，2007年市级医院适宜技术联合开发推广应用项目（肺癌规范化诊治技术的推广）。发表论文及论著40余篇。参加《肺癌丛书》等七本书有关章节的撰写。   担任中华医学会肿瘤学会委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤协作中心（CSCO）执行委员、中国抗癌协会姑息治疗委员会委员、中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员、上海市医学会肿瘤学会副主任委员。同时担任10本杂志的编委或特邀审稿人。

账号		自动登录	找回密码
密码			中文注册