中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识

奇迹资料室

本文来源：中华病理学杂志

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心发布的数据显示，我国的肺癌发病率和病死率均居所有恶性肿瘤之首。近十余年来，靶向药物治疗极大地延长了晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的生存期，提高了患者生存质量。除常见基因变异（如EGFR、ALK等），越来越多的罕见基因变异（如ROS1、RET、MET、NTRKs、FGFRs、NRGs等）被发现。针对这些罕见基因变异的靶向药物也逐渐上市应用于临床，并表现出显著的疗效。

近期，RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）首先被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受过铂类化疗的有RET基因融合的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。其他RET抑制剂还包括塞尔帕替尼（selpercatinib）等。目前我国已制定了针对NSCLC中EGFR、ALK、ROS1基因变异检测的专家共识及指南。相对于EGFR、ALK常见基因变异的检测，我国RET检测起步较晚，随着检测技术的不断涌现及RET抑制剂靶向药物的获批，规范地检测出携带有RET基因融合的NSCLC患者便成了分子病理检测的当务之急。大规模回顾性研究数据表明，中国肺癌患者中RET融合的发生率为1.4%~2.5%。然而，目前我国临床RET基因融合检测尚缺乏指导性专家共识或指南。

本文针对不同检测人群、检测标本、恰当的检测方法的选择进行了阐述，并制定、优化了检测流程，以期指导临床检测获得准确的结果，使患者得到最大限度的获益。

一、RET基因变异形式及致病机制

RET原癌基因位于第10号染色体长臂（10q11.21），编码一种具有酪氨酸激酶活性的单次跨膜糖蛋白受体，作用于神经胶质细胞胞外信号分子，该类分子隶属神经营养因子家族。RET激酶受体可通过细胞内酪氨酸残基的自磷酸化激活，触发包括RAS-MARK、PI3K-AKT、JAK-STAT、PLCγ等与细胞增殖及存活相关的信号通路。大量研究认为多种肿瘤的发生发展与RET基因异常激活密切相关，主要包括两种改变形式：RET基因点突变及RET基因融合。RET基因点突变常发生于甲状腺髓样癌（MTC），最常见的突变位点是M918T。RET基因融合变异常见于甲状腺乳头状癌（PTC）、NSCLC，亦可见于结直肠癌、唾液腺癌、卵巢癌等其他多种癌种中。RET基因融合具有驱动肿瘤发生、发展的作用。本共识专注于肺癌RET基因融合检测。

RET原癌基因发生融合的分子机制类似于ALK融合，主要通过本身断裂与其他基因接合的方式发生重组，形成一个含有RET基因C端与另一基因N端的新的融合基因。RET基因断裂位点常常发生在第11号内含子，其3′端残基含有酪氨酸活化结构域。而RET基因的融合伴侣基因断点较多，其5′端残基含有螺旋折叠二聚体结合域。基因融合发生时5′端残基反转并移位，在胞质内形成融合基因序列。由于伴侣基因失去泛素化降解，使RET基因酪氨酸活化结构域变构，暴露磷酸化位点引起RET活化，从而增强信号转导功能，导致肿瘤发生。除此之外，RET激酶持续活化能使肿瘤细胞分泌趋化因子、细胞因子，对肿瘤转移、炎性微环境及内分泌抵抗具有一定作用。RET融合基因及其产生的融合蛋白为体外检测提供了靶标，同时为靶向药物的研发提供了靶点。

二、RET基因融合检测意义

尽管RET基因融合在NSCLC中发生率仅为1.4%~2.5%，但以我国每年的NSCLC患者基数估算，中国每年新发RET阳性肺癌患者约上万人。RET基因最常见的断裂位点位于第11号内含子，部分融合断点位于第11号外显子和第10号内含子，至今已发现至少50余种RET融合变体。基于国内多中心研究成果，非小细胞肺癌中KIF5B-RET为最常见的RET融合亚型，约占所有RET融合的68.3%，其最常见断裂位点为K15∶R12及K16∶R12；其次为CCDC6-RET（16.8%，常见断点C1∶R12）及NCOA4-RET（1.2%）。对于未接受过靶向治疗的人群，RET融合通常与EGFR、ALK、ROS1、BRAF和METex14跳跃等驱动基因变异相排斥；但是有研究表明，靶向治疗（如EGFR抑制剂治疗、ALK抑制剂治疗）耐药后RET基因融合可作为耐药机制存在。

在晚期肺癌患者中检测RET基因融合状态可以指导靶向用药。两款高选择性RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）和塞尔帕替尼（selpercatinib）因在晚期RET基因融合阳性NSCLC中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，已获得美国FDA批准用于转移性RET基因融合阳性NSCLC，2021年3月普拉替尼胶囊已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗经含铂类化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。在我国批准用于临床的普拉替尼是一种强效、高选择性的RET激酶抑制剂，通过抑制RET/SHC/ERK1/ERK2蛋白磷酸化，抑制MAPK信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖，达到抗肿瘤的作用。在ARROWⅠ/Ⅱ研究中，普拉替尼在RET融合阳性的NSCLC患者中客观缓解率（ORR）达63%，完全缓解达6%；中国亚组数据显示，普拉替尼在经铂类治疗失败后的患者中ORR达56%，疾病控制率（DCR）达97%，其中半数的患者经历了≥3线的系统治疗。另外，其他几种选择性RET抑制剂正在研发中，包括TPX-0046，它是一种RET和SRC的大环抑制剂，在临床前研究中证实对RET溶剂前沿突变引起的耐药有效。有研究结果发现，NSCLC术后患者中，与EGFR阳性患者相比，RET融合患者无复发生存期更短（20.9个月比28.4个月），约50%的患者分期更晚（ⅢA期），因此RET基因检测可以指导手术患者预后。对于晚期不可手术的RET融合NSCLC患者，目前在国内的标准一线治疗方案为含铂化疗，无进展生存期（PFS）为5~9个月，RET融合的患者对免疫治疗获益有限。此外，有研究表明，不同的RET融合类型对RET抑制剂的疗效亦有差异，在接受RET抑制剂治疗后CCDC6-RET患者总生存期显著优于KIF5B-RET患者。

目前，RET基因融合检测标准和推荐方法还无定论，NCCN指南推荐NSCLC患者进行包括RET融合基因在内的更广泛的基因变异谱检测，以鉴别有可及药物的罕见驱动基因变异，或就临床试验的可能性向患者提供适当的建议。中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南（2020）推荐通过二代测序确定包括RET基因融合在内的具有临床意义的目标靶点（2B类证据）。由于RET基因融合也是EGFR激酶抑制剂及ALK激酶抑制剂（TKI）获得性耐药机制之一，RET基因融合的检测对于EGFR-TKI及ALK-TKI耐药患者的预后及耐药后治疗也有指导意义。

三、RET基因融合检测适用人群

1.强烈推荐所有经病理诊断为肺腺癌（包括含腺癌成分的NSCLC）的晚期患者进行RET基因检测。对于晚期NSCLC患者，RET基因融合检测能够有效筛选RET抑制剂获益人群。

2.推荐经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者进行RET基因检测。部分活检为鳞状细胞癌的患者，经术后病理证实存在肺腺癌成分；其他非腺非鳞NSCLC也可存在RET基因融合。因此，本共识推荐经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者进行RET基因检测，以期使这部分患者获得更多治疗方案的选择。

3.推荐EGFR-TKI及ALK-TKI耐药患者进行RET基因融合检测。已有文献报道，对于EGFR-TKI及ALK-TKI用药人群，RET基因融合可作为耐药机制存在。因此，本共识推荐对于曾接受过EGFR-TKI及ALK-TKI治疗的患者，耐药后无论之前是否进行过RET基因融合检测，除进行常见耐药机制（如T790M等）检测外，应考虑通过二代测序技术检测包括RET融合在内的耐药靶点，以期使这部分患者明确耐药机制，为后续治疗方案的选择提供依据。

4.推荐术后明确为浸润性腺癌的患者，除检测常见驱动基因变异（EGFR、ALK）外，应考虑检测包括RET基因融合在内其他罕见基因变异。有研究表明，RET基因融合与手术患者预后相关。实验室平台可及时推荐RET与EGFR、ALK、ROS1等同时行多基因检测。

四、常见送检标本类型

1.肿瘤组织样本。病理医师需要对组织病理切片进行评估，包括有无出血、坏死和不利于核酸检测的前处理（例如强酸脱钙处理），肿瘤细胞的总量和比例。组织标本中肿瘤细胞含量建议达到20%以上，低于此标准可富集后检测。肿瘤组织样本若保存时间过长或者未经规范化前处理，可能会影响检测结果。若肿瘤组织需要进行脱钙处理，推荐使用EDTA为基础的脱钙液以保证核酸的保存及质量。

2.细胞学样本。包括胸腹积液、支气管刷检、支气管内超声引导细针穿刺活检（EBUS FNA）样本、痰、肺泡灌洗液等。此种样本进行基因检测结果同样有效，是晚期肺癌患者较为常用的检测样本类型。但此种样本往往量少，需要评估样本中的肿瘤细胞含量及比例，评估满足检测要求后方可进行基因检测。

3.液体活检。对于不能获得组织或细胞学样本的晚期肺癌患者，可采用血液、胸腹积液上清、脑脊液上清等进行基因检测，但存在一定的假阴性率。晚期NSCLC患者的血液中存在循环肿瘤DNA（ctDNA），其血浆中ctDNA有相对更高的检出率。推荐使用含有游离DNA保护剂及防细胞裂解保护剂的专用采血管收集血浆。若使用常规EDTA抗凝管，应在血液离体后2 h内及时进行血浆分离冻存或提取。严禁使用肝素抗凝管采集的血液进行ctDNA检测。对于部分晚期发生脑膜转移的NSCLC患者，脑脊液上清对颅内肿瘤的ctDNA具有富集作用，可通过腰椎穿刺获取脑脊液上清提取ctDNA并进行相关基因检测。与肿瘤组织和细胞学样本相比，血液和脑脊液中的ctDNA含量较低，应选择高灵敏度的二代测序方法，其基因结果具有较高的特异度，但灵敏度较差。因此液体活检为无法获得组织/细胞学样本时的补充检测，具有一定假阴性，若液体活检未检测到相关变异，可考虑再取组织或细胞学样本进行检测。

五、常用RET基因融合检测方法（表1）及判读标准





目前常见的分子病理检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光聚合酶链式反应（RT-PCR）、二代测序技术等。其他技术平台，如数字PCR、Nanostring等也逐渐成熟，有待进入临床应用积累更多的临床实践经验。所有分子病理检测方法均具有优缺点，也受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。必要时需行多平台检测互补和验证。

以上五种方法基本可分为三类：基于蛋白表达的检测，基于组织/细胞学样本核酸（DNA或RNA）的检测，及基于体液游离肿瘤DNA的检测。以下详细阐述各方法的优势及局限性。

1.基于蛋白的RET基因融合检测：免疫组织化学主要是利用抗原-抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂显色来确定组织细胞内抗原（多肽和蛋白质），对其进行定位、定性及相对定量的检测技术。在临床病理诊断中广泛应用。最新研究表明IHC检测RET融合其灵敏度50%~100%，特异度30%~90%，综合评价灵敏度和特异度，IHC不是作为RET诊断的最佳手段。另外，RET融合蛋白的表达均位于胞质中，少见胞膜表达，因此IHC判读较为困难。并且，在实际操作过程中，存在抗体克隆选择多样、参照标准选择不明确、阳性阈值不确定等问题，且病理报告解读也是制约IHC检测在临床应用的因素。此外，通过IHC检测确定RET表达量指导临床靶向治疗疗效也存在偏差，有报道证实存在RET无表达的患者使用RET抑制剂有效的现象。因此，参考其他指南，目前暂不推荐直接用IHC检测RET基因融合表达。特异性抗体选择和IHC标准化流程制定是推动免疫组织化学技术在RET融合基因检测应用的关键。

2.基于肿瘤组织或细胞DNA/RNA的RET基因融合检测：

（1）FISH检测：FISH技术利用荧光标记的特异核酸探针与细胞内相应的靶DNA分子杂交，通过观察荧光信号，来确定目的基因分离或融合状态，是检测基因易位/融合的“金标准”。FISH检测技术对肿瘤细胞的含量要求较低（样本中存在50个以上的肿瘤细胞即可进行判读），但是在检测RET融合时也存在以下几点限制：首先FISH检测不能提供关于融合伴侣基因的充分信息，需进一步明确定义阳性结果的临界值（cut-off值）；其次，FISH检测对于操作和判读要求相对较高，需有经验丰富的医师判定结果；再者，有文献报道FISH是一种敏感但是非特异的RET融合检测方法，对于发生了RET基因重排但未产生实质性基因融合的病例，FISH可能会出现假阳性的情况，因此对于非典型的FISH结果（如单色、伴有信号扩增等），建议使用RT-PCR或RNA NGS进行进一步验证。除上述因素外，FISH检测经典RET融合（KIF5B-RET，CCDC6-RET）的灵敏度最高，分别为100%和95%，其他非经典融合如NCOA4-RET灵敏度仅为66.7%［28］。这些因素检测时均应引起关注。综上所述，推荐在NGS或RT-PCR不可及的情况下使用FISH进行检测，或样本量较少或质量不佳时，首选FISH检测。若遇非经典分离/融合信号或位于判断阳性阈值交界时，应用其他检测方法进行验证。

（2）NGS高通量测序：NGS根据检测基因分子的类型不同分为基于DNA水平和RNA水平进行检测RET基因融合。

① DNA-NGS：通过捕获平台在DNA水平能够检测到包括已知和未知位点在内的所有RET基因易位，但是其准确性会受捕获探针的覆盖度、标本DNA质量，以及生物信息学分析等关键因素影响。且DNA水平检测到部分罕见融合断裂位点可能并不能代表RNA水平的融合位点，在极少数情况下，DNA水平上检测到的基因易位并不会引起融合基因的表达。目前文献报道灵敏度为87.2%~100%，特异度为98.1%~100%。因此，基于DNA的靶向测序分析通常辅以RNA测序方法验证，在临床应用前明确其灵敏度和特异度。

② RNA-NGS：通过扩增子平台在RNA水平上进行检测，仅需要极少量的RNA就能检测到RET融合基因表达，但是检测范围一般仅局限于特定的常见融合类型，罕见融合可能会漏检。此外，RNA水平检测对样本质量要求较高，保存时间较长导致RNA降解、FFPE组织在制作过程中导致RNA交联无法完整提取等情况都对结果产生较大影响，高度降解或者交联的RNA因片段太短而不能提供完整的基因信息，并且会妨碍文库构建和测序。基于捕获的文库构建能检测所有基因融合变异，但同样受到临床样本质量的限制。NGS能有效鉴定出FISH不能明确诊断的RET阳性肺癌患者。除了检测灵敏度比较高外，NGS还可以同时检测多个其他靶点。这样既节约了标本，也节省了患者等待检测结果的时间，对于突变频率不高的靶点，重要性显著提高。基于这些优势，NCCN肺癌指南从2014年第3版开始，推荐使用NGS同时检测ALK、ROS、RET融合。在检测多基因的时候也需要注意考虑组织标本的量。小活检标本应优化检测流程，合理设计检测项目和方法，避免二次活检。

（3）RT-PCR：RT-PCR法检测RET融合基因的特点在于快速、简便易行、能同时明确RET已知的融合变体的类型，但因为RT-PCR只能检测已知RET融合基因类型，所以存在假阴性可能，在临床应用中可能会低估RET融合发生率。因涉及基于mRNA的PCR扩增，其对于检测环境和标本质量都有比较高的要求，因此开展基于PCR技术检测RET融合变异的实验室环境要求较高，应强化内、外部质控，避免污染。对于Ct值在阈值范围附近的患者，在进行结果判读时需要谨慎对待，需结合标本质量、肿瘤细胞含量、质控情况等综合分析。必要时使用其他技术平台进行进一步复检。该方法适用于中性甲醛溶液固定石蜡包埋的肿瘤组织标本和各类新鲜组织或细胞学标本。

（4）NanoString技术：数字化基因分析系统是最新的多重基因定量检测技术。该技术可直接检测条形码探针标记的单个mRNA转录子，并通过数字计数进行定量。它仅需100 ng的RNA即可对逾800个特异的mRNA转录子进行准确的定量。有文章报道NanoString和FISH检测在检测肺癌ALK、ROS、RET基因融合方面一致性可高达100%。技术准确性层面NanoString应用于临床检测具有可行性。NanoString技术平台自动化程度非常高，通过机器就可以直接读数，并且单次反应能够同时检测800多条序列，高通量检测可以大大节约临床标本，针对单个基因的检测成本也大大降低。但是目前国内由于设备未能普及，另外还有融合探针的合成、试剂性能验证、NMPA批准等因素，短期内应用于临床尚不现实。

3.基于液体活检标本ctDNA的RET基因融合检测：液体活检标本（包括血液、胸腹积液、脑脊液等）中存在游离DNA（cell-free DNA，cfDNA），其中携带肿瘤特有变异信息的为ctDNA。目前ctDNA被NMPA推荐用于晚期NSCLC中血EGFR等多项基因检测。由于ctDNA在肿瘤患者体内的含量很低，约占整体cfDNA的1%，半衰期短，约为2 h。因此需要灵敏度高的检测技术，并且可能存在假阴性。多项研究证实使用ctDNA检测RET融合可行，但存在局限性。有报道认为转移性NSCLC在初始发病或疾病进展时检出率较高，RET融合在ctDNA中的含量随肿瘤负荷和治疗过程变化而变化；经典KIF5B-RET、CCDC6-RET融合均可用NGS-DNA检出，但在大多数情况下，RET融合探针的覆盖度有限，因此在用外周血检测RET融合时，必须考虑到这些检测的局限性，当出现阴性结果时，应在报告中注明假阴性的可能性。

六、RET基因融合检测流程及注意事项

1.RET基因融合临床检测流程推荐：在临床实践中，多种检测方式已应用于检测RET基因融合，但灵敏度和特异度不同，各具有优缺点。检测医师应根据送检标本的类型、数量及质量、所检基因变异类型和数量，以及实验室条件等合理选择检测方式，必要时行多平台检测互补和验证。依据文献及真实实践，专家组推荐下列流程，以有效筛选出RET基因融合的患者（图1）。

对于组织、细胞学标本可获取的非小细胞肺癌患者，依据实验室条件，推荐包含RET在内的多基因DNA-NGS检测，对于检出的复杂融合形式或罕见配体，建议通过RNA-NGS/RT-PCR进行验证。对于包括RET基因融合在内的驱动基因均阴性时，建议进行RNA-NGS检测。如果NGS平台不可及，或者已接受过EGFR、ALK、ROS1检测为阴性的NSCLC患者，需要进行RET基因单独检测时，依据实验室平台的适用性、成本和（或）肿瘤细胞的数量，选择FISH或RT-PCR检测；如果检测结果为阴性或判读模糊，建议使用NGS验证。对于少数晚期非小细胞肺癌患者无法获得组织学或细胞学样本的，专家共识建议尝试使用液体活检标本（血液、胸腔积液、脑脊液等）进行NGS检测。如果液体活检未检测到RET基因融合及其他驱动基因变异，仍然需要进行肿瘤组织检测，以排除RET融合假阴性的可能性。



2.RET基因融合临床检测注意事项：

（1）组织样本或者细胞学样本在RET基因融合检测前均需要由专业的病理医师进行肿瘤细胞含量评估，并根据样本类型、肿瘤细胞含量、样本质量合理选择检测方式。血液ctDNA可用于组织或者细胞学样本不可及时的补充检材，但临床使用时需向患者阐明其假阴性可能。

（2）为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期非小细胞肺癌活检样本，建议一次性切出需要病理诊断和分子诊断的样本量，以保证基因检测的可行性。对于晚期初诊或者靶向治疗耐药后再次活检的患者，需要联合检测其他驱动基因变异或者检测可能的多种耐药机制时，建议患者使用高通量多基因检测方法，以保证使用有限的标本获得更多基因变异状态，选取最佳治疗策略，避免由于标本缺乏导致患者二次活检。

（3）RET融合在NSCLC中突变率1.4%~2.5%，临床应用时应考虑效率和成本。RET基因融合检测需做好室内外质控，并建立有效的临床病理沟通机制。

中国非小细胞肺癌RET基因融合检测专家共识要点见表2。



免责声明 本文中公布的临床实践专家共识内容由专家组成员依据现有医学证据及实践经验共同讨论形成，以帮助相关人员进行非小细胞肺癌RET基因融合检测或临床决策。其中的内容可能不够全面或不够充分。医学知识发展迅速，在本共识产生到发表期间均可能出现新的证据，而这些可能并没有体现在本共识中。另外，因检测流程复杂、实验室条件差异以及患者之间存在个体差异等影响检测决策或结果，因此，本共识中内容的采用应结合检测条件、政策许可以及专业人员的独立专业判断。对本共识内容的使用是自愿的。专家组成员明确否认对文中所提及的任何产品具有商业性目的。专家组对因使用本共识内容而造成的或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任。

《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》编写专家组成员：国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院病理科（应建明、李研）；郑州大学附属肿瘤医院临床病理中心分子病理科（马杰、冯君楠）；复旦大学附属肿瘤医院病理科（周晓燕、柏乾明）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科（梁智勇）

RET基因融合多中心研究主要研究者（按单位名称汉语拼音字母排列）：复旦大学附属中山医院病理科（纪元）；复旦大学附属肿瘤医院病理科（周晓燕）；国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院病理科（应建明）；哈尔滨医科大学附属肿瘤医院病理科（孟宏学）；南京医科大学第一附属医院病理科（张智弘）；山西省肿瘤医院病理科（郗彦凤）；首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所病理科（车南颖）；郑州大学第一附属医院病理科（姜国忠）；郑州大学附属肿瘤医院临床病理中心分子病理科（马杰）

共识讨论及投票临床和病理专家（按单位名称汉语拼音字母排列）：北京大学医学部病理学系（张波）；北京医院病理科（王征）；滨州医学院附属医院病理科（李红）；福建医科大学附属协和医院病理科（姚梅宏）；复旦大学附属中山医院病理科（侯英勇、纪元）；复旦大学附属肿瘤医院病理科（柏乾明）、肿瘤内科（王佳蕾）、胸外科（陈海泉）；吉林大学第二医院病理科（孙平丽）；吉林大学第一医院病理科（段秀梅）；吉林省肿瘤医院肿瘤内科（程颖）；解放军东部战区总医院病理科（饶秋）；解放军陆军特色医学中心病理科（王秋实）；解放军总医院第一医学中心病理科（王琼）；广东省人民医院病理科（崔倩）；哈尔滨医科大学附属第一医院病理科（吴鹤）；海南医学院第一附属医院病理科（郑晶）；河北医科大学第二医院病理科（李月红）；河北医科大学第四医院病理科（刘月平）；河南省人民医院病理科（徐紫光）；湖北省肿瘤医院病理科（郭芳）；湖南省肿瘤医院内科（邬麟）；华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科（褚倩）；空军军医大学西京医院病理科（胡沛臻）；联勤保障部队第九〇〇医院病理科（曲利娟）；辽宁省肿瘤医院病理科（何莲）；陆军军医大学西南医院病理科（罗韬）；南京大学医学院附属鼓楼医院病理科（杨军）；南通市肿瘤医院病理科（朱兴华）；青岛大学附属医院分子病理诊断科（邢晓明）；山东大学齐鲁医院病理科（韩博、邢爱艳）；山东省千佛山医院病理科（房磊）；陕西省肿瘤医院病理科（袁勇）；上海交通大学医学院附属仁济医院病理科（刘泽兵）；上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科（董磊）；上海市第十人民医院病理科（郑佳谊）；上海市肺科医院病理科（吴伟、武春燕）、肿瘤科（周彩存）；上海胸科医院病理科（韩昱晨）、肿瘤科（陆舜）；首都医科大学附属北京朝阳医院病理科（路军）；首都医科大学宣武医院病理科（滕梁红）；四川大学华西医院病理科（唐源）；四川省肿瘤医院病理科（廖琼、刘洋）；苏州大学附属第一医院病理科（朱卫东）；天津医科大学总医院病理科（张丹芳）；西安交通大学第一附属医院病理科（刘希、张冠军）、肿瘤内科（郭卉）；新疆医科大学第一附属医院病理科（崔文丽）；徐州医科大学附属医院病理科（刘慧）；右江民族医学院附属医院病理科（朱晓莹）；浙江大学医学院附属邵逸夫医院病理科（胡晓彤）；浙江省肿瘤医院病理科（苏丹）、内科（范云）；郑州大学第一附属医院病理科（姜国忠）；郑州大学附属肿瘤医院临床病理中心分子病理科（魏冰），呼吸内科（马智勇、王慧娟）；中国科学技术大学附属第一医院临床病理中心（叶庆）；中国医科大学附属第一医院病理科（刘楠、王亮）；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科（吴焕文）；中国医学科学院肿瘤医院病理科（李卫华、郭蕾）、内科（李峻岭、王燕、王志杰）；中南大学湘雅医院病理科（肖德胜）；中日友好医院病理科（陈皇）；中山大学附属第一医院分子诊断与基因检测中心（柯尊富）；中山大学附属中山医院（中山市人民医院）分子诊断中心（孙世珺）；中山大学孙逸仙纪念医院细胞分子诊断中心（欧阳能太）；中山大学肿瘤医院分子诊断科（何彩云）